Empagliflozin, kanagliflozin (SGLT2-hämmare) och liraglutid (GLP-1-agonist) och effekter på njurarna

De senaste åren har det kommit flera nya blodsockersänkande läkemedel inom grupperna inkretiner (GLP-1-agonister och DPP4-hämmare) och SGLT2-hämmare. Det fanns fram till nyligen data från varsin stor randomiserad studie för liraglutid [1] och empagliflozin [2], där det i bägge studierna sågs en viss effekt på kardiovaskulär sjukdom. I bägge studierna har man som sekundära utfallsmått effekt på incidensen av njurhändelser. Nyligen har tillkommit en studie på kanagliflozin [3] där data redovisades, både avseende kardiovaskulära händelser och njurhändelser.

Empagliflozin (SGLT2-hämmare)

För ett år sedan kom den första studien med SGLT2-hämmare som visade positiva effekter på kardiovaskulära händelser för empagliflozin [2], den så kallade EMPA-REG trial. I studien sågs en minskad risk för kardiovaskulär död, men inte för icke fatala hjärtinfarkter eller stroke, hos diabetespatienter med känd hjärt-kärlsjukdom. Effekten kom mycket tidigt i studien och tolkningen av studien har varit att effekten sannolikt var en följd av hemodynamisk påverkan (i första hand ökad osmotisk diures) snarare än en effekt av påverkan på aterosklerosprocessen tack vare blodsockersänkning.

På samma material som i EMPA-REG-studien har nu även analyserats progress av njursjukdom [3]. Sammanlagt randomiserades i studien 7 020 patienter med typ 2-diabetes med känd kardiovaskulär sjukdom till placebo eller två olika doser av empagliflozin, 10 mg respektive 25 mg. Eftersom det inte var några signifikanta skillnader mellan de två doserna har de två behandlingsgrupperna redovisats tillsammans. Behandlingstiden var i genomsnitt 2,6 år. I utgångsläget hade 17,8 procent av patienterna eGFR 45–59 ml/min/1,73 m2 och 7,7 procent eGFR 30–44 ml/min/1,73 m2. Övriga hade eGFR >60 ml/min/1,73 m2. Prespecifierade mått på njurpåverkan var tillkomst av makroalbuminuri, fördubbling av serum-kreatinin, start av dialysbehandling eller död på grund av njursjukdom.

Nytillkommen eller försämrad nefropati inträffade hos 525 av 4 124 patienter (12,7 %) i empagliflozingruppen jämfört med 388 av 2 061 patienter (18,8 %) i placebogruppen (hasardkvot 0,61 med 95 % konfidensintervall 0,52–0,70; p<0,001). Riskreduktionerna för såväl dubblering av serumkreatinin och behov av dialysbehandling låg båda på samma nivå som riskreduktionen totalt och var signifikanta medan incidensen av makroalbuminuri inte skilde sig signifikant mellan grupperna. Förekomsten av biverkningar skilde sig inte mellan de med nedsatt njurfunktion vid randomisering och hela studiepopulationen.

Kanagliflozin (SGLT2-hämmare)

I augusti i år har publicerats en studie på kanagliflozin med redovisade effekter på både kardiovaskulära händelser och njurhändelser [4].

Sammanlagt randomiserades i studien 10 142 patienter med typ 2-diabetes, varav 71,2 procent hade en känd kardiovaskulär sjukdom, till behandling med kanagliflozin 300 mg dagligen (5 795 patienter) eller placebo (4 347 patienter). Behandlingstiden var i genomsnitt 3,6 år och endpoints var desamma som i empagliflozinstudien. Resultaten vad gäller njurpåverkan var likartade de man såg i empagliflozinstudien med en hasardkvot på 0,60 för den totala endpointen. I denna studie var dock inte effekten statistiskt signifikant på grund av att delar av den statistiska styrkan försvann vid analys av den kardiovaskulära endpointen som var primär endpoint i studien.

Vad gäller den kardiovaskulära endpointen (primär endpoint inkluderande död på grund av kardiovaskulär sjukdom, icke-fatala hjärtinfarkter och icke-fatal stroke) var hasardkvoten 0,86 (95 % konfidensintervall 0,75–0,97; p<0,001). Signifikant fler tå- och mellanfotsamputationer registrerades i kanagliflozingruppen (6,3 versus 3,4 deltagare per 1 000 patientår).

Liraglutid (GLP-1-agonist)

I den så kallade LEADER-studien [1] visades positiva effekter på kardiovaskulära händelser. På liknande sätt som för empagliflozin har samma material analyserats avseende njurhändelser [5].

I studien randomiserades sammanlagt 9 340 patienter till antingen 1,8 mg liraglutid en gång dagligen eller till placebo som tillägg till tidigare blodsockersänkande behandling. Behandlingstiden var i genomsnitt 3,8 år.

I utgångsläget hade 20,7 procent av patienterna eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2 och 2,4 procent eGFR <30ml/min/1,73 m2. Övriga hade eGFR >60 ml/min/1,73 m2. Prespecifierade mått på njurpåverkan var tillkomst av persisterande makroalbuminuri, fördubbling av serum-kreatinin med eGFR <45 ml/min/1,73 m2, behov av kontinuerlig dialysbehandling eller död på grund av njursjukdom.

Nytillkommen eller försämrad nefropati inträffade hos 268 av 4 668 patienter (5,7 %) i liraglutidgruppen jämfört med 337 av 4 672 patienter (7,1 %) i placebogruppen (hasardkvot 0,78 med 95 % konfidensintervall 0,67–0,92; p<0,003). Skillnaden mellan grupperna betingades huvudsakligen av att färre individer utvecklade manifest makroalbuminuri i liraglutidgruppen. Förekomsten av biverkningar skilde sig inte mellan de med nedsatt njurfunktion vid randomisering och hela studiepopulationen.

Sammanfattning

I alla tre studierna sågs en minskning avseende uppkomst och progress av diabetesnefropati. I en ledarkommentar till LEADER-studien av liraglutid tog man upp effekten både av GLP-1-agonister (liraglutid och lixisenatid, men även semaglutid som inte är registrerat i Sverige) och SGLT2-hämmare (empagliflozin och kanagliflozin), och att resultaten antyder att den njurskyddande effekten kan vara klass-effekter, det vill säga att de kan gälla för samtliga GLP-1-agonister respektive SGLT2-hämmare [6]. Det påpekas dock att fler studier krävs för att bekräfta de hittills visade resultaten, men också att det är osäkert att tala om klass-effekter ännu.

Därtill har studierna utförts på grupper med hög hjärt-kärl-risk, och då säkerligen också hög njurrisk, varför det inte utan vidare går att extrapolera resultaten till andra patientgrupper. Den höga kostnaden är också en begränsande faktor i nuläget. I Sverige rekommenderar man enligt Fass att SGLT2-hämmare inte bör sättas in till patienter med eGFR <60 ml/min/1,73 m2 eller CrCl <60 ml/min. SGLT2-hämmare bör sättas ut om eGFR stadigvarande ligger under 45 ml/min/1,73 m2. Motsvarande begränsningar vad gäller behandling vid njurfunktionsnedsättning finns inte för liraglutid men det avråds från behandling med liraglutid vid terminal njursvikt. Dehydreringsrisken ska beaktas vid behandling med SGLT2-hämmare, framförallt hos äldre. Man måste vara medveten om risken för ketoacidos även i avsaknad av påtaglig hyperglykemi, vid behandling med SGLT2-hämmare.

För dapagliflozin (SGLT2-hämmare) och övriga GLP-1-agonister och DPP4-hämmare saknas till skillnad från ovan beskrivna preparat motsvarande data avseende kardiovaskulära händelser och njurhändelser.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar


  1. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, Kristensen P, Mann JF, Nauck MA et al; LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4):311-22. PubMed

  2. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, et al; EMPA-REG OUTCOME Investigators. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med 2015;373:2117-28.
    PubMed

  3. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M et al; Empagliflozin and progression of kidney disease in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:323-34. PubMed
     
  4. Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, de Zeeuw D, Fulcher G, Erondu N et al; Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:644-57. PubMed

  5. Mann JFE, Ørsted DD, Brown-Frandsen K, Marso SP, Poulter NR, Rasmussen S et al; LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):839-848. PubMed

  6. de Boer IH. A new chapter for diabetic kidney disease. N Engl J Med. 2017;377:885-7. PubMed

Uppdaterad: 2017-09-27

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen.hsf@sll.se

Publicerat
2017-09-27

GLP-1-agonister
exenatid (Byetta, Bydureon)
liraglutid (Victoza)
lixisenatid (Lyxumia)
dulaglutid (Trulicity)
semaglutid (ej salufört i Sverige) 

 

SGLT2-hämmare
dapagliflozin (Forxiga)
kanagliflozin (Invokana)
empagliflozin (Jardiance)
luseogliflozin (ej salufört i Sverige)  
ipragliflozin (ej salufört i Sverige)  
tofogliflozin (ej salufört i Sverige)  

 

Fasta kombinationer metformin
och SGLT2-hämmare

empagliflozin (Synjardy)
kanagliflozin (Vokanamet)
dapagliflozin (Xigduo)