Behandling av obstipation i dag och i morgon

Dokumentet baserar sig på symposier och temamöten som expertrådet för gastroenterologiska sjukdomar i Stockholms läns läkemedelskommitté och terapigruppen för mage- tarm- och ämnesomsättning vid Karolinska Universitetssjukhuset anordnat. Föreläsare har varit Greger Lindberg, Henry Nyhlin, Per Hellström, Hans Törnblom och Sigurd Vitols.

Hitta i sidan

    Sammanfattning

    Vid kronisk förstoppning rekommenderar expertrådet för gastroenterologiska sjukdomar i första hand det osmotisk laxativa medlet laktulos eller bulkmedlet isphagula (Vi-Siblin). I andra hand rekommenderas macrogol + elektrolyter (Movicol) och i tredje hand natriumpikosulfat (Cilaxoral) eller laurylsulfat (Microlax). Vid förstoppningsdominerad IBS rekommenderas sterkuliagummi (Inolaxol).

    Det finns flera intressanta nya medel med olika verkningsmekanismer som kan få en plats i terapin vid obstipation och vid förstoppningsdominerad Irritable Bowel Syndrome (C-IBS). Studierna har haft lite skilda effektmått; antal spontana tarmtömningar eller antal fullständiga spontana tarmtömningar och medlen är inte jämförda med varandra eller mot äldre etablerade medel ännu. Fler studier behövs, inte minst avseende säkerhetsprofilerna, innan deras plats i terapiarsenalen kan fastställas.

    Prevalens och diagnos

    Kronisk förstoppning är en vanlig gastrointestinal åkomma. Det är vanligare hos äldre och förekommer oftare bland kvinnor än bland män. Prevalensen varierar, men är i i-länder i storleksordningen 10-15 procent.

    Förstoppning kan indelas i primär och sekundär. Den primära förstoppningen kan indelas i funktionell, förstoppningsdominerad irritabel tarm (constipation IBS, C-IBS), slow-transit förstoppning och förstoppning associerad till defekt bäckenbottenfunktion. Till sekundär förstoppning kan räknas orsaker såsom metabol/systemisk sjukdom, mekaniskt hinder och läkemedelsbiverkningar (till exempel av morfin) med mera.

    Kriterier för diagnosen kronisk förstoppning

    Två eller flera av nedanstående kriterier ska vara uppfyllda vid minst 25 procent av tarmtömningarna (Rom III-kriterier):

      a) Behov av att krysta hårt
      b) Hård eller klumpformad avföring
      c) Känsla av inkomplett tarmtömning
      d) Känsla av anorektal blockering/obstruktion
      e) Behov av manuell tömningshjälp
      f) Färre än tre tarmtömningar per vecka

    Det ska ha gått mer än sex månader och sammanlagd duration ska vara minst tre månader. För att sätta diagnosen funktionell förstoppning ska inte heller IBS-kriterierna uppfyllas. För att sätta diagnosen C-IBS krävs också återkommande smärtor/obehag i buken. Prevalensen för C-IBS är ungefär 5-10 procent och C-IBS beräknas utgöra cirka en tredjedel av alla IBS-fall.

    Behandling

    Nuvarande rekommendationer

    Existerande behandlingsalternativ och medel för behandling av kronisk förstoppning är i dag relativt ineffektiva, speciellt vid svårare former. Det saknas i stort väldesignade kontrollerade kliniska prövningar för de traditionella medlen. Livsstilsförändringar såsom ökat intag av fibrer, ökat vätskeintag och motion brukar rekommenderas.

    I dag används huvudsakligen bulkmedel (fibrer) såsom isphagula (Lunelax, Vi-Siblin) och sterkulia (Inolaxol) samt osmotiska laxativa såsom laktulos (Duphalac, Laktipex, Laktulos), laktitol (Importal) och makrogol (Movicol, Forlax, Moxalole).

    För tillfälligt bruk kan också tarmirriterande medel användas, såsom natriumpikosulfat (Cilaxoral), bisakodyl (Dulcolax, Toilax) och sennaglykosider (Pursennid, Ex-Lax). I klysma finns bisakodyl (Toilax), larylsulfat + kombinationer (Microlax), natriumdokusat + kombinationer (Klyx) och sorbitol (Resulax).

    Bulkmedel ökar volymen av koloninnehållet och stimulerar peristaltiken. En nackdel är dels att patienten tycker att det kan vara jobbigt att ta och dels biverkningar såsom gasbildning och distension/uppblåsthet. De osmotiska laxativa drar vätska till tarmlumen och problematiska biverkningar kan vara dehydrering och elektrolyt – vätskebalansproblem hos patienter med njur- och/eller hjärtinsufficiens. Någon egentlig evidens för att tarmirriterande medel skulle vara vanebildande finns inte och inte heller för att patienterna skulle utveckla tolerans mot medlen vid längre användning.

    Expertrådet för gastroenterologiska sjukdomar rekommenderar i Kloka listan 2011 i första hand laktulos (Laktulos Meda, Duphalac) och isphagula (Vi-Siblin).
    I andra hand rekommenderas macrogol + elektrolyter (Movicol, Laxido, Moxalole) och i tredje hand natriumpikosulfat (Cilaxoral) och laurylsulfat (Microlax). Vid C-IBS rekommenderas sterkuliagummi (Inolaxol).

    Kliniska prövningar

    Vid klinisk prövning av medel mot obstipation bör de starka placeboeffekterna (upp till 40 procent) alltid finnas i åtanke. I en sex veckors enkelblind trearmad studie på 262 vuxna med IBS randomiserades patienterna till observation (väntelista), placebo-akupunktur (validerad sham procedur) eller placebo-akupunktur + positiv och empatisk hållning av behandlande läkare [1]. Stora förbättringar sågs för alla tre grupperna i skalor avseende global förbättring, adekvat lindring, symtomens svårighetsgrad och livskvalitet. De flesta parvisa jämförelser var signifikanta med störst effekt i gruppen akupunktur + empatisk läkare. Proportionen patienter som rapporterade medel eller stark förbättring jämfört med baseline (global förbättringsskala) var efter tre veckor 3 procent för väntelista, 20 procent för bara akupunktur och 37 procent för akupunktur + etablerad kontakt med läkare.

    Nya läkemedel

    • Metylnaltrexonbromid (Relistor), inj.
    • Oxikodon/naloxon (Targiniq)
    • Prukaloprid (Resolor)
    • Lubiproston
    • Linaklotid

    Metylnaltrexonbromid

    Metylnaltrexonbromid (Relistor) är en perifer opioidantagonist som nyligen godkänts på indikationen behandling av opioidframkallad förstoppning hos patienter med avancerad sjukdom som får palliativ behandling då effekten av vanliga laxermedel varit otillräcklig. Det är en kvartär amin med begränsad förmåga att passera blod-hjärnbarriären. Medlet fungerar därför som en perifert verkande µ-receptorantagonist och interagerar inte med opioidmedierade effekter i CNS. Medlet ges som subkutan injektion.

    Klinisk effekt har visats i två placebokontrollerade studier på huvudsakligen patienter med cancer. Signifikant högre frekvens laxering inom fyra timmar från dos sågs med Relistor (62 % för 0,15 mg/kg och 58 % för 0,3 mg/kg) än med placebo (14 %). Liknande resultat sågs i den andra studien efter första dosen. Effektens varaktighet påvisades också i denna studie vid upprepade injektioner. Bland biverkningarna dominerar buksmärta, illamående, diarré och flatulens. Metylnaltrexonbromid är mycket dyrt och bör endast ges undantagsvis vid svår opioidinducerad obstipation hos cancerpatienter. Det bör då ges i enstaka injektioner.

    Oxikodon/naloxon

    Targiniq innehåller oxikodon och naloxon. Oxikodon är en opioid med liknande effekter som morfin och naloxon är en ren opioidreceptorantagonist. Godkänd indikation är: Svår smärta där endast opioider erbjuder tillräcklig analgetisk effekt. Med opioidantagonisten naloxon motverkas opioid-inducerad förstoppning genom att oxikodons lokala effekt i tarmen blockeras.

    Syftet med kombinationen är att oxikodon ska ge smärtlindring och naloxon ska motverka oxikodonets förstoppande effekt. Naloxon har en stor första passageeffekt vilket medför att biotillgängligheten är mindre än tre procent och därmed skulle medlet inte hämma de systemiska opioideffekterna. Den lokala opioideffekten i tarmen skulle däremot antagoniseras och därmed skulle störningar i tarmfunktionen av opioider minskas. Effekten har dokumenterats i kliniska studier och skillnaden i BFI (Bowel function index) är signifikant. Vid långtidsuppföljningar har under 10% av patienterna behov av samtidig laxativ behandling. Medlet ska inte användas mot kronisk förstoppning orsakad av annat än opioidbehandling.

    Prukaloprid

    Prukaloprid (Resolor) är en 5-HT4-receptoragonist som nyligen godkänts av EMA. Det tidigare i USA för IBS godkända och på grund av allvarliga kardiovaskulära biverkningar (hjärtinfarkt, stroke) indragna medlet tegaserod hör också till denna klass av 5-HT4-receptoragonister. Prukaloprid är ett prokinetiskt medel och minskar oro-cekal och heltarm transittid. I en 12 veckors studie randomiserades 628 patienter med svår obstipation (< 2 spontana fullständiga tarmtömningar i veckan) till 2 eller 4 mg prukaloprid eller placebo [2]. Primär endpoint var proportionen patienter med tre eller fler spontana fullständiga tarmtömningar per vecka. Sekundära endpoints var olika skattningsskalor. Andelen patienter med tre eller fler tarmtömningar var 31 % för 2 mg, 28 % för 4 mg och 12 % för placebo (p<0,001 båda jämförelserna). Patient-tillfredsställelse med tarmfunktion och symtomens svårighetsgrad förbättrades signifikant med prukaloprid. Bland biverkningarna dominerade huvudvärk (prukaloprid cirka 27 %, placebo 17 %), illamående (prukaloprid 22 %, placebo 8 %) och diarré (13 respektive 18 % för 2 och 4 mg och placebo 5 %). Ekg-undersökningar var utan anmärkning, men den kardiovaskulära säkerheten måste säkerställas i större studier/uppföljningar. Noterbart är att något klart dos-effekt samband inte sågs i studien avseende primär endpoint.

    I en liknande 12 veckors studie av Quigley et al. randomiserades 642 patienter med kronisk obstipation (≤2 spontana kompletta tarmtömningar (SCBMs)/vecka) till 2 eller 4 mg prukaloprid eller placebo [3]. Andelen patienter med ≥3 SCBMs/vecka var för 2 eller 4 mg prukaloprid 24 % och för placebo 12 %. Huvudvärk och buksmärtor dominerade. Påfallande lika resultat uppnåddes i en liknande studie av Tack et al. på 713 patienter [4].

    Lubiproston

    Lubiproston (Amitza) är ett fettsyraderivat av en metabolit till prostaglandin E1 och en lokalt verkande CIC-2 klorid kanal-aktivator som inducerar sekretion av kloridhaltig intestinal vätska och ökad gastrointestinal motilitet. Det är godkänt i USA på indikationen kronisk idiopatisk obstipation. I en fyra veckors studie randomiserades 242 patienter med obstipation till lubiproston 24 ug eller placebo 2 gånger dagligen [5]. Primär endpoint var antalet fullständiga tarmtömningar efter en vecka. Sekundära endpoints innefattade olika skattningsskalor. Efter en vecka var antalet fullständiga tarmtömningar 5,69 och 3,46 för lubiproston och placebo respektive (p<0, 0001, cirka 1,4 tömningar vid baseline för båda). För påföljande veckor två, tre och fyra var siffrorna påtagligt lika första veckan. Intressant är en relativt snabb effekt eftersom 57 procent i behandlingsgruppen (37 procent i placebogruppen) redan inom 24 timmar efter första dosen rapporterade en tömning. Bland biverkningarna dominerade illamående (lubiproston 32%, placebo 3 %), huvudvärk (12 och 6 %), flatulens (6 och 1 %), buksmärta (5 och 1 %) och diarré (5 och 2 %).  I en märklig publikation rapporteras resultaten från två fas III studier sammanslagna där dosen var 8 ug 2 gånger dagligen eller placebo på 1171 patienter med C-IBS under 12 veckor [6]. Primär endpoint var symtomförbättring med Likert skala med responder analys. Kombinerad "overall responder rate" var signifikant högre i lupiproston-gruppen (17 %) jämfört med placebogruppen. I ytterligare en studie under fyra veckor randomiserades 237 patienter med kronisk förstoppning till 24 ug lubiproston eller placebo [7]. Resultaten var mycket lika ovan refererad studie.

    Linaklotid

    Linaklotid är en 14 aminosyror lång peptid som binder till och aktiverar guanylat cyklas c-receptorn som förenklat kan sägas inducerar ett tillstånd som liknar gastroenterit med klorid- bikarbonat- och vätskesekretion till tarmlumen. Passagetiden i tarmen förkortas. Linaklotid är ännu inte ett godkänt läkemedel.

    I en fyraveckorsstudie randomiserades 310 patienter med kronisk obstipation (baseline 2,3 tömningar/vecka) till 75, 150, 300, 600 ug linaklotid eller placebo [8]. Primärt effektmått var frekvens spontana tarmtömningar och bland sekundära effektmått fanns bland annat symtomförbättring. Ökningen i veckovisa tarmtömningar jämfört med baseline var 2,6, 3,3, 3,6 och 4,3 för de olika doserna linaklotid och för placebo 1,5 (p<0, 05 alla parvisa jämförelser med placebo). Signifikanta symtomförbättringar sågs också med linaklotid. Totalt 34 procent av de linaklotidbehandlade rapporterade biverkningar jämfört med 32 procent för placebo. Högsta dosen hade något högre biverkningsfrekvens, 38 procent. Diarré rapporterades av 5-14 procent i behandlingsgrupperna (utan klart dossamband) och av 3 procent i placebogruppen. Effektstorleken förefaller lovande för detta medel och det verkar fördras relativt väl enligt denna studie.

    Slutsats

    Sammanfattningsvis finns alltså flera intressanta nya medel som kan få en plats i terapiarsenalen vid obstipation och C-IBS. Studierna har haft lite skilda effektmått, såsom antal spontana tarmtömningar eller antal fullständiga spontana tarmtömningar och medlen är inte jämförda med varandra eller med nuvarande terapi ännu.

    Biverkningsprofilerna förefaller något olika för prukaloprid och lubiproston med mer huvudvärk och diarré för prukaloprid och mer illamående med lubiproston medan linaklotid förefaller ha en god tolerabilitet i den mer preliminära dosstudien. Det är dock viktigt att betona att säkra jämförelser av biverkningsfrekvens/intensitet, liksom av effekt, bara kan göras i samma studie med samma metodik. Fler studier/uppföljningar krävs inte minst vad gäller säkerhetsprofilerna. Avslutningsvis kan nämnas att fler nya medel finns i på ingång, både prokinetiska 5-HT4-agonister och prosekretoriska guanylat cyklas-receptoragonister (ganilib).

    Sigurd Vitols, Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för gastroenterologiska sjukdomar

    Referenser

    1. Kaptchuk TJ, Kelley JM, Conboy LA, Davis RB, Kerr CE, Jacobson EE et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ. 2008 May 3;336(7651):999-1003. Pubmed, Fulltext

    2. Camilleri M, Kerstens R, Rykx A, Vandeplassche L. A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation. N Engl J Med. 2008 May 29;358(22):2344-54. Pubmed, Fulltext

    3. Quigley EM, Vandeplassche L, Kerstens R, Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation – a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2009, 29: 315–28. Pubmed, Fulltext

    4. Tack J, Outryve M, Beyens G, Kerstens R, Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives. Gut 2009;58:357-65 Pubmed, Fulltext (endast inom SLL)

    5. Johanson JF, Morton D, Geenen J, Ueno R. Multicenter, 4-week, double-blind, randomized, placebo-controlled trial of lubiprostone, a locally-acting type-2
      chloride channel activator, in patients with chronic constipation. Am J Gastroenterol. 2008 Jan;103(1):170-7. Pubmed, Fulltext (endast inom SLL)

    6.  Drossman DA, Chey WD, Johanson JF, Fass R, Scott C, Panas R. Clinical trial: lubiprostone in patients with constipation-associated irritable bowel syndrome--results of two randomized, placebo-controlled studies. Aliment Pharmacol Ther. 2009 Feb 1;29(3):329-41. Pubmed, Fulltext

    7. Barish CF, Drossman D, Johanson JF, Ueno R. Efficacy and safety of lubiprostone in patients with chronic constipation. Dig Dis Sci. 2010 Apr;55(4):1090-7. Pubmed, Fulltext (endast inom SLL)

    8. Lembo AJ, Kurtz CB, Macdougall JE, Lavins BJ, Currie MG, Fitch DA. Efficacy of linaclotide for patients with chronic constipation. Gastroenterology. 2010 Mar;138(3):886-95. Pubmed

    Uppdaterad: 2011-04-28