Behandling med PPI kan ge sällsynta men allvarliga biverkningar

Hitta i sidan

    Sammanfattning

    Medicinering med protonpumpshämmare (PPI), både under kort och lång tid, förefaller öka risken för de allvarliga komplikationerna pneumoni, tarminfektion (speciellt Clostridium difficile) och fraktur. Komplikationerna orsakar onödigt lidande för patienter och stora utgifter för samhället.

    Närmare information om dessa biverkningar saknas i stort sett i de vanliga informationskanalerna för förskrivare i Sverige.

    Överförbrukning vanlig

    Överförbrukning av PPI är enligt litteraturen mycket vanlig. Statistik visar att PPI-förbrukningen i Stockholms läns landsting, SLL, ökar, speciellt hos de äldsta patientgrupperna, de som löper den största risken för komplikationer till behandlingen. Det framgår också av statistiken att indikationerna för behandlingen inte tycks vara enhetliga. Det är därför mycket viktigt att minska överförbrukningen av PPI. Det kan sannolikt åstadkommas genom ökad information om korrekta indikationer för PPI-medicinering och om förekomsten av de allvarliga biverkningar som kan vara en följd av medicineringen.

    Behandlingstid påverkar

    Risken för pneumoni tycks vara störst hos patienter som nyligen påbörjat sin medicinering med PPI, medan risken vid långtidsbehandling är lägre. Dessutom förefaller sambandet vara starkare när det gäller nosokomiell än samhällsförvärvad pneumoni.

    För tarminfektion, framför allt Clostridium difficile (CD), är risken störst efter kort tids medicinering, medan de mycket vanliga recidiven av CD kan komma efter något längre kontinuerlig behandling. En kraftig ökning av tarminfektioner orsakade av CD har också skett under de senaste två decennierna, samtidigt med att användningen av PPI kraftigt har ökat.

    Man har under samma tid sett en ny typ av riskgrupp: mycket unga, som inte fått antibiotika eller vårdats på sjukhus. Tidigare var det mest äldre som fick CD, tidigare antibiotikabehandlade och sjukhusvårdade. Risken för återinfektion med CD fyrdubblas hos patienter som behandlas med PPI.

    Risken för fraktur är signifikant tidigast efter 2–4 års långtidsmedicinering med PPI.

    Generellt förefaller det som om graden av syrahämning är relaterad till risken för biverkningar.

    Inledning

    Redan på 1930–talet noterades förekomst av diarrésjukdomar och andra infektioner i samband med tillstånd med hypo- eller achyli [1]. Under 1970– och 1980–talen observerades ökad frekvens av postoperativa infektioner, framför allt pneumonier, hos patienter som behandlats med de nyare, mer effektiva syrahämmarna av typen H2-receptorblockare (H2R) och protonpumpshämmare (PPI) [2, 5].

    En klinisk studie rapporterade en direkt relation mellan graden av syrahämning och graden av bakteriell överväxt i ventrikel-duodenum [6], sannolikt en orsak till dessa postoperativa infektioner. Ett flertal observationella studier har under senare år visat på en association mellan medicinering med PPI och följande allvarliga tillstånd: pneumoni, diarré (framför allt Clostridium difficile, CD) och fraktur. Denna litteraturgenomgång granskar dokumentationen om eventuellt samband mellan PPI-behandling och dessa komplikationer. Vi har också analyserat användningen av PPI.

    Patofysiologi

    Protonpumpar ingår i gruppen transport-ATP-aser som finns i de flesta av kroppens celler och i mikroorganismer [7]. En omfattande översikt över PPI har nyligen publicerats [8]. Exempel på några kända och teoretiskt tänkbara effekter/biverkningar som kan inträffa under behandling med PPI visas i figur 1.

    Generisk/farmakologisk risk
    Interaktion med andra läkemedel
    Effekt på protonpumpar (och andra transport-ATP-ase) i andra celler än parietalceller: exempelvis leukocyter, osteoklaster, tarmepitelceller, lungepitelceller, bakterier
    Stimulation av apoptos
    Interstitiell nefrit – toxisk effekt?
    Anafylaxi
    Pankreatit

    Effekter på grund av hypochyli-achyli
    Trofiska (sekundärt till hypergastrinemi)
        Utveckling av funduspolyper
        Utveckling av carcinoider
    Absorptiva (sekundärt till achyli)
        B12-malabsorption
        Nedsatt järnabsorption
        Nedsatt kalciumabsorption
        Förändrad absorption av andra läkemedel
        Minskad nedbrytning av födoallergener
    Infektiösa
        Kolonisering av ventrikel-duodenum
        Förändrad flora i gastrointestinalkanalen
    Figur 1
    Potentiella bieffekter vid behandling med PPI, se även[8, 9])

    Det finns flera olika typer av protonpumpar, där selektiviteten kan skilja sig för olika PPI [8]. I ventrikeln blir resultatet en hämning av saltsyrebildningen och i skelettet kan det innebära en påverkan på benombyggnaden och därmed möjligen risk för utveckling av osteoporos och fraktur [10, 12].

    I gastrointestinalkanalen kan mikroskopisk colit induceras [11]. Man har i in vitro-försök visat att PPI ger nedsatt neutrofilfunktion [18, 19] vilket kan innebära ökad risk för bland annat tarminfektioner. Det kan också förklara en ökad risk för bukinfektioner efter endoskopiska operationer [21] och hos patienter med levercirrhos [22].

    Syrahämningen leder till bakteriekolonisering av ventrikeln och tunntarmen, framför allt med bakterier från munhålan, men även från distala delen av tarmen – colon [14]. Aspiration är vanlig, speciellt hos äldre, som därför riskerar pneumonier [15, 16, 17]. Clostridiumbakterien bildar sporer, som normalt förstörs av den sura miljön i ventrikeln. Vid högre pH kan därför sporer passera till aborala delar av tarmkanalen, och växa till där [20]. En bidragande orsak till tarminfektioner kan vara effekter av PPI på tarmens neutrofiler.

    PPI-medicinering ger förhöjd gastrinnivå i serum och trofisk effekt på slemhinnan i hela mag-tarmkanalen. Man har även sett förhöjda nivåer av serumgastrin hos patienter med hyperparathyreoidism [13]. Man har därför spekulerat i en koppling mellan PPI-medicinering och hyperparathyreoidism [52].  En rad ospecifika biverkningar såsom huvudvärk, illamående, yrsel med mera har rapporterats i läkemedelsstudierna, frekvensen av dessa biverkningar är 1-3 procent och finns beskrivna i de olika företagens preparatinformation i Fass [23].

    I detta dokument har vi sammanställt dokumentation som visar på att det sannolikt finns en association mellan PPI-medicinering och tre allvarliga biverkningar: pneumoni, tarminfektioner (framför allt CD) och frakturer.

    Metod

    Tre metoder har använts för att ta fram detta dokument.

    • Litteratursökning via Pubmed med sökorden: proton pump inhibitor and complications, -and diarrhoea,- and pneumonia, -and fracture, gastric microflora
    • Analys av allmänna informationskällor för behandlande läkare, där man kan tänkas få besked om biverkningar: fass.se, SBU: Dyspepsi och Reflux (2007),Internetmedicin.se, Regionalt vårdprogram för dyspepsi och gastroesofageal reflux i SLL 2007, Viss.nu (vårdinformation i Storstockholm), Gastrosource.com, Janusinfo.se, Kloka Listan.
    • Analys av PPI-förbrukningen i SLL

    Resultat – Litteratursökning

    Allmänt om sökresultatet

    Det har skett en kontinuerlig ökning av antalet publicerade artiklar om "PPI and complications" sedan 1990. Under den senaste fyra årsperioden publicerades nära 200 artiklar per år (figur 2). Antalet artiklar, som behandlar pneumoni och fraktur, har ökat snabbare under den senaste fyra-årsperioden (figur 3).

    Antal artiklar/4 år

    Figur 2
    Antalet artiklar i PubMed varje 4-årsperiod under åren 1990-2009.
    Sökord: " Proton pump inhibitor and complications"

    Antal artiklar/4 år

    Figur 3
    Antalet artiklar i PubMed varje fyra-årsperiod under åren 1990-2009.
    Sökord:" Proton pump inhibitor and diarrhoea, -and pneumonia, -and fracture"

    Fall-kontroll- och kohortstudier samt metaanalyser

    Pneumoni:
    Flera fall-kontrollstudier är utförda [30, 31, 32, 33]. De här refererade databaserna utgörs av journaler och andra handlingar med prospektiva patientdata från allmänläkare i Holland eller Storbritannien [30, 32 och 33] eller allmänna populationsregister, journalregister och register över läkemedelskonsumtion och mikrobiologiska analyser från Danmark [31]. Studierna har alla indikerat ökad risk för pneumoni vid PPI-behandling, med ett Odds Ratio (OR) mellan 1,5 och 4,63, se figur 4.


    Figur 4

    Risken för pneumoni vid medicinering med PPI, fyra fall-kontroll-studier (30,31,32,33)

    Flera kohortstudier är också utförda på stora patientgrupper som fått PPI. Uppläggen av studierna varierar, från grupper av sjukhusvårdade patienter [34], patienter som vårdats för pneumoni och där man studerat risken för recidiv under medicinering med PPI [35] och patienter som genomgått thoraxkirurgisk behandling med ulcusprofylax, antingen med H2R eller PPI [36]. Även vid denna typ av studier förefaller risken för pneumoni vara högre vid medicinering med PPI. Se figur 5.


    Figur 5

    Risken för pneumoni vid medicinering med PPI, tre kohortstudier [34, 35, 36]

    Nyligen publicerades några meta-analyser av tidigare genomförda fall-kontroll- och kohortstudier [37, 38]. Även här kunde man se att PPI-medicinering ökar risken för pneumoni. Däremot fanns ingen sådan korrelation vid metaanalys av prospektiva, randomiserade läkemedelsstudier av PPI och andra syrahämmare [38, 40 och 41]. Se figur 6.


    Figur 6

    Risken för pneumoni vid medicinering med PPI enligt två meta-analyser av case-control- och cohortstudier [37,38] och tre meta-analyser av randomiserade läkemedelsstudier [38, 40, 41]

    Tarminfektion:
    Flera fall-kontrollstudier har visat att det kan finnas ett samband mellan PPI-medicinering och CD. [42, 43, 44, 45]. Studierna rör infektion med Clostridium difficile i alla utom referens 45, som visade relationen mellan bakteriell gastroenterit och medicinering med PPI. Kohortstudier [42, 46, 47] gav liknande resultat. Se figur 7.


    Figur 7

    Sambandet mellan PPI-medicinering och förkomsten av tarminfektion (huvudsakligen CD)

    Fraktur:
    Frakturrisken vid medicinering med PPI har också analyserats genom fall-kontrollstudier [48, 49, 50] och en metaanalys [52], se figur 8.

     

    Figur 8

    Sambandet mellan PPI-medicinering och fraktur

    Andra studier och översiktsartiklar:

    Ett antal studier av typen retrospektiva journalgenomgångar, några få prospektiva studier samt översiktsartiklar belyser olika aspekter på risken för biverkningar i samband med PPI-medicinering. Detta kan hittas i följande referenser [53-74], vilka här inte redovisas i detalj.

    Resultat - Analys av allmänna informationskällor

    I fasstexten [23] gällande Losec tabletter 20 mg, avsnittet biverkningar, finns ingen information om biverkningarna pneumoni, clostridiuminfektioner och frakturer. I avsnittet farmakodynamik påpekas att syrahämning med protonpumpshämmare eller andra syrahämmande medel (citat): "ökar antalet bakterier som normalt finns i mag-tarmkanalen, varför sådan behandling kan leda till en något ökad risk för gastrointestinala infektioner såsom Salmonella och Campylobacter". De allvarligare Clostridiuminfektionerna nämns inte här.

    I SBU-rapporten från år 2007 [24] noteras att "vid långtidsbehandling visar dock en metaanalys att normaldos PPI leder till ökad frekvens biverkningar totalt jämfört med placebo och ökad frekvens huvudvärk jämfört med H2RA". Typen av biverkningar som skulle öka definierades inte. Den studie, som i rapporten refererats, har nu utgått ur Cochranes databas.

    En sökning av noteringar om PPI-komplikationer i behandlingsöversikter i www.internetmedicin [25] har också utförts. I en behandlingsöversikt om mikroskopisk colit (uppdaterad 30 mars 2011) anges att medicinering med lansoprazol kan vara en av flera orsaker till sjukdomen. I en behandlingsöversikt om infektion med Clostridium difficile (uppdaterad 7 april 2010) anges PPI som en riskfaktor.

    I övriga studerade behandlingsöversikter; gastroesofageal reflux, gastrointestinal blödning, pneumoni, femurfraktur, primär och sekundär osteoporos, kotkompression och läkemedelstillförsel vid leversjukdom finns inga noteringar om att PPI-medicinering kan medföra allvarliga biverkningar.

    Inte heller i de övriga källor som här studerats [26-29], finns någon information om biverkningarna.

    Resultat - Analys av PPI-förbrukningen i SLL

    Figur 9 visar förskrivningen av PPI i SLL under åren 2006-2009.

    Under denna tid har det skett en ökning av totala PPI-förbrukningen. Det förefaller som om den största ökningen har gällt de äldsta patientgrupperna, äldre än 70 år. Man kan misstänka att en avsevärd andel av ökningen gäller ulcusprofylax och behandling av dyspepsi.

    Klicka för större bild

    Figur 9

    Recept på protonpumpshämmare för alla invånare (n) i SLL år 2006-2009
    Definierade Dygnsdoser per invånare för 5 års åldersgrupper
    Data från SLL [75]


    För att få ett begrepp om stringensen i indikationerna för PPI-medicinering undersöktes förbrukningen av intravenöst PPI vid jämförbara enheter på olika sjukhus i SLL. Man har något olika rutiner för registrering av beställningar av läkemedel, vilket kan göra statistiken osäker. Vid vissa sjukhus i länet ordineras dubbelt så mycket intravenöst PPI, relaterat till antalet vårddagar vid enheten, som vid andra (figur 10). Detta kan spegla en betydande skillnad i attityd till PPI-medicinering i allmänhet.


    Figur 10

    Förbrukningen i SLL av iv PPI 2009 uttryckt som DDD/Vårddag (VD) Patienter inskrivna vid följande kliniker: internmedicin, kirurg, geriatrik eller motsv. (=VD)
    Rekvisition av ppi har skett även från: IVA, postop, akutmottagn och motsv. (=DDD)
    Data från SLL [76]

    Diskussion

    Protonpumpshämmare är potenta läkemedel för syrarelaterade sjukdomar. Biverkningar, både vid kort- och långtidsbehandling, är sällsynta jämfört med dem man ser vid användning av många andra vanliga preparat. Den effektiva medicineringen har gjort att gruppen har blivit ett av de mest använda farmaka som existerar.

    Det finns dock ett ökat medvetande om att allvarliga biverkningar kan förekomma efter behandling med PPI. Litteraturen över detta har expanderat kraftigt, speciellt under senare år (Figur 2 och 3). Man har i USA [9] direkt tagit upp biverkningsproblemet i en allmän rekommendation för behandling av refluxsjukdom, utarbetad av en grupp från American Gastroenterological Association 2008.

    I Archives of Internal Medicine har sedan ett år publicerats flera artiklar i serien Less Is More. Man har där påpekat att det med största sannolikhet finns allvarliga biverkningar till medicinering med PPI. Detta gör att man i många artiklar rekommenderar en restriktivare användning av PPI [84].

    USA införde varningstext
    Intressant i detta sammanhang är att i USA infördes i maj 2010 en säkerhetsdeklaration vid OTC-försäljning av PPI:
    "…to include a new safety information about a possible increased risk of fractures of the hip, wrist, and spine with the use of these medications". Denna varningstext har i mars 2011 slopats beträffande OTC-försäljning, men inte vid förskrivning av PPI. Motiveringen var att risken för fraktur i samband med PPI-behandling fortfarande anses föreligga, dock endast vid längre tids kontinuerlig behandling. I mars 2011 infördes också motsvarande varningstext gällande risken för allvarlig hypomagnesemi vid användning av PPI [80].

    I Sverige är information om biverkningarna mindre framträdande. En läkemedelskommitté har i en artikel i Läkartidningen [81] påpekat att risken för allvarliga komplikationer vid PPI-medicinering ökar. På www.internetmedicin.se har flera värdefulla behandlingsöversikter presenterats. Ett möjligt samband mellan PPI-medicinering och komplikationer har noterats endast i två behandlingsöversikter: "mikroskopisk kolit" och "infektion med Clostridium difficile". I den första anges medicinering med lansoprazol som en av flera orsaker till sjukdomen, i den andra anges PPI som riskfaktor för CD-infektion.

    I de övriga behandlingsöversikterna saknas information om eventuella biverkningar till PPI-behandling. För övrigt saknas information om biverkningar i form av pneumoni, clostridiuminfektion eller fraktur i refererade informationskällor för behandlande läkare.

    Stora databaser har nyttjats
    De biverkningar som diskuteras i detta dokument är relativt sällsynta och därför har man försökt utnyttja stora databaser för analyserna. Som exempel har den engelska databasen GPRD (General Practice Researach Database) använts för att göra fall-kontrollstudier och kohortstudier i många sammanhang. Databasen är ett komplett datasystem för registrering av patientdata från ett antal praktiker i UK, databasen omfattar nu över 9 miljoner patienter.

    I databasen registreras prospektivt demografisk information, läkemedelsanvändning, kliniska diagnoser, utskrivningsdiagnoser, konsultationsanteckningar. GPRD har använts för epidemiologiska studier inom många områden, hittills har mer än 500 arbeten publicerats.

    Andra databaser, som legat till grund för denna översikt, är medicinska databaser på ön Fyn, nationella databaser i Danmark och Nederländerna, samt amerikanska, brittiska och kanadensiska databaser som grundas på att patienterna är anslutna till ett speciellt hälsovårdsprogram, de flesta av dessa databaser har över 100 000 patienter. Innehållet i de olika databaserna (exempelvis diagnostik, uppföljningstider, kontroll av medicinering) varierar betydligt, vilket gör att det är svårt att göra identiska analyser i de olika databaserna på grund av heterogenicitet.

    Man har i de refererade studierna på olika sätt försökt kompensera för kända och okända confounders på olika sätt. Patienternas ålder och övriga sjukdomar är av stor betydelse för risken för pneumoni. Ålder, alkoholism, medicinering med sedativa och allvarliga sjukdomar kan också göra att risken för fraktur vid PPI-medicinering ökar. Sannolikt är patienter, framför allt äldre, som medicinerar med PPI sjukare än dem som inte medicinerar [31]. Det går inte att bevisa ett direkt samband utifrån observationella studier, men liknande resultat i flera studier stöder dock ett samband.

    Med få undantag har de refererade studierna påvisat en association mellan biverkningarna och medicinering med PPI. Undantagen från detta är några metaanalyser av prospektiva, randomiserade läkemedelsstudier. Patientmaterialen är i dessa studier relativt små, selekterade och med korta observationstider. Den låga frekvensen av biverkningar gör det också svårt att göra rimliga analyser av biverkningsfrekvensen i dessa studier.

    Behandlingstiden kan ha betydelse
    Typen av PPI-medicinering i form av akut-, korttids- eller långtidsmedicinering kan ha betydelse för vilken komplikation som kan tillstöta (figur 11).

    Sammanfattningsvis tycks risken för pneumoni vara störst hos patienter som nyligen påbörjat sin medicinering med PPI, medan risken vid långtidsbehandling är lägre. Dessutom förefaller sambandet vara starkare när det gäller nosokomiell än samhällsförvärvad pneumoni.

    För tarminfektion, framför allt CD, är risken störst efter kort tids medicinering, medan de mycket vanliga recidiven av CD kan komma efter något längre kontinuerlig behandling. En kraftig ökning av tarminfektioner orsakad av CD har också skett under de senaste två decennierna, samtidigt med att användningen av PPI kraftigt har ökat [82]. Man har under samma tid sett en ny typ av riskgrupp: mycket unga, som inte fått antibiotika eller vårdats på sjukhus. Tidigare var det mest äldre, tidigare antibiotikabehandlade och sjukhusvårdade. Risken för återinfektion med CD fyrdubblas hos patienter som behandlas med PPI.

    Risken för fraktur är signifikant tidigast efter 2-4 års långtidsmedicinering med PPI.

    Generellt förefaller det som om graden av syrahämning är relaterad till risken för biverkningar.


    Figur 11

    Schematisk bild av relationen mellan typen av komplikation och PPI-behandlingstiden

    Det skulle vara önskvärt med stora prospektiva, randomiserade studier för att säkert kunna klargöra hur pass stora riskerna är för de allvarliga komplikationerna efter PPI-behandling. Det kan dock vara svårt att utföra sådana studier, både av etiska och av praktiska skäl. Den låga frekvensen av de här diskuterade biverkningarna skulle kräva betydande storlek av undersökningspopulationen som, åtminstone när det gäller frakturrisken, skulle behöva studeras under många år. Det skulle också innebära etiska problem med att exempelvis inte i vissa fall ge patienter i studierna med symtomgivande refluxsjukdom den mycket effektiva behandlingen med PPI.

    Kostnaderna för dessa komplikationer är höga. Antalet intagna för vård vid CD ökar i USA årligen med 23 procent sedan början av 2000-talet [69]. Man har beräknat att den årliga kostnaden för denna ökade börda på sjukvården är cirka 1miljard dollar. En del av denna kostnad kan sannolikt hänföras till överförbrukning av PPI. En annan analys har gjorts av incidensen av de pneumonier som ansetts vara orsakade av PPI-medicinering [34]. Analysen gjordes utifrån amerikanska förhållanden, där man årligen har cirka 40 miljoner utskrivningar från medicinska centra.

    Beräkningarna visade att det skulle inträffa 180 000 nosokomiella (PPI) pneumonifall. Med en mortalitet av 18 procent skulle detta motsvara 33 000 dödsfall. Om man skulle ställa detta i relation till att det föreligger en överförbrukning av PPI på minst 30 procent, skulle detta motsvara nästan 10 000 dödsfall som skulle ha kunnat undvikas vid adekvata indikationer för PPI-behandling.

    I en annan nyligen publicerad artikel från Michigan påvisas den stora kostnad som en inadekvat PPI-behandling genererar [83]. I denna kohortstudie av ambulanta patienter som medicinerat med PPI fann man att endast 35,4 procent ansågs få medicineringen på rätt indikation. Kostnaden för den icke relevanta medicineringen av totalt nära 8 000 patienter uppskattades till 1,5 miljoner USD.

    Man ansåg sig också i en subgrupp av drygt 900 patienter ha identifierat 6 patienter med CD och en med pneumoni, där associationen bedömdes vara till PPI-medicineringen.

    Ökar mest bland äldre
    Det finns en kraftig överförbrukning av PPI, i olika länder mellan 30-70 procent [77, 78, 79]. Sannolikt finns en avsevärd överförskrivning av PPI även i Sverige. Andelen av befolkningen som 2009 i Sverige behandlades med PPI var 7,9 procent (SLL 6,7 procent) [76]. Motsvarande siffror för patienter över 85 år var 27,5 procent (SLL 26,5 procent).

    Incidensen av pneumoni hos PPI-användare i en holländsk studie [30] var 2,5 per 100 personår, jämfört med 0,6 per 100 personår hos icke medicinerande.

    Eftersom användningen av PPI ökar mest i de högsta åldersgrupperna (figur 9) kan man anta att en stor del av ökningen kan hänföras till ulcusprofylax vid lågdos ASA-behandling. Denna indikation har ifrågasatts [84]. De stora skillnader som finns i användning av intravenöst PPI i SLL (figur 10) talar också för stora skillnader i attityden till ulcusprofylax, som är en vanlig indikation för PPI-användning.

    Lars Backman och Sigurd Vitols, Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för gastroenterologiska sjukdomar

     

    Referenser

    Inledning

    1. Larner AJ, Hamilton MIR. Review article: infective complications of therapeutic gastric acid inhibition. Ailment Pharmacol Ther 1994; 8: 579-584
    2. Muscroft TJ, Youngs D, Burdon DW. Keighley MRB. Cimetidine and the potential risk of postoperative sepsis. Br J Surg 1981; 68:557-559
    3. DuMoulin GC, Hedley-Whyte J, Paterson DG, Lisbon A. Aspiration of gastric bacteria in antacid-treated patients: a frequent cause of postoperative colonisation of the ariway. Lancet 1982;i:242-245
    4. Williams C. Occurrence and significance of gastric colonization during acid-inhibitory therapy. Best Practice & Research Clin Gastroenterol 2001; 15(3): 511-521
    5. St.Peter SD, Sharp SW, Ostlie DJ. Influence of histamin receptor antagonists on the outcome of perforated appendicitis. Analysis from a prospective trial. Arch Surg 2010;145 (2):143-146
    6. Thorens J, Froehlich F, Schweizer W, Saraga E, Bille J, Gyr J, Duroux P, Nicolet M, Pignatelli B, Blum AL, Gonvers JJ, Fried M. Bacterial overgrowth during treatment with omeprazole compared with cimetidine: a prospective randomized double blind study. Gut 1996;39:54-59.

    Patofysiologi

    1. Pedersen PL. Transport ATPases into year 2008: a brief overview related to types, structures, functions and roles in health and disease. J Bioenerg Biomembr 2007; 39: 349-355
    2. Mullin JM, Gabello M, Murray LJ, Farrell CP, Bellows J, Wolov KR, Kearney KR, Rudolph D, Thornton JJ. Proton pump inhibitors: actions and reactions. Drug Disc Today 2009: 14 (nr 13/14):647-660
    3. Kahrilas PJ, Shaheen NJ, Vaezi MF;( American Gastroenterological Association Institute; Clinical Practice and Quality Management Committee) American Gastroenterological Association Institute technical review on the management of gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2008;135(4):1392-1413
    4. Corley DA, Kubo A, Zhao W, Quesenberry C. Proton pump inhibitors and histamin-2 receptor antagonists are associated with hip fractures among at-risk patients. Gastroenterology 2010;139:93-101. (samma referens som 49)
    5. Keszthelyi D, Jansen SV, Schouten GA, de Kort S, Scholtes B, Engels LGJB, Masclee AAM. Proton pump inhibitor use is associated with an increased risk for microscopic colitis: a case-control study. Alkiment Pharmacol Ther 2010:32:1124-1128
    6. Hyun JJ, Chun HJ, Keum B, Seo YS, Kim YS, Jeen YT, Lee HS, Um SH, Kim CD, Ryu HS, Kim SG, Jung W-W. Effect of omeprazole on the expression of transcription factors in osteoclasts and osteoblasts. Int J Mol Medicine 2010;26:877-883
    7. Corleto VD, Minisola S, Moretti A, Damiani C, Grossi C, Ciardi S, Dámbra G, Bordi C, Strom R, Spagna G, Delle Fave G, Annibale B. Prevalence and causes of hypergastrinemia in primary hyperparathyreoidism: a prospective study. J Clin Endocrin Metabol 1999; 84(12):4554-4558
    8. Lombardo L, Foti M, Ruggia O, Chiecchio A. Increased incidence of small intestinal bacterial overgrowth during proton pump inhibitor therapy. Clin Gastroenterol Hepatol 2010; 8: 504-508
    9. Marik PE, Kaplan D. Aspiration pneumonia and dysphagia in the elderly.(review). Chest 2003;124:328-336
    10. Cabré M, Serra-Prat M, Palomera E, Almirall J, Pallares R, Clavé P. Prevalence and prognostic implications of dysphagia in elderly patients with pneumonia. Age and Ageing 2010;39:39-45
    11. Butler SG, Stuart A, Markley L, Rees C. Penetration and aspiration in healthy older adults as assessed during endoscopic evaluation of swallowing. Ann Otology, Rhinology & Laryngology. 2009;118(3):190-198
    12. Yoshida N, Yoshikawa T, Tanaka Y, Fujita N, Kassai K, Naito Y, Kondo M. A new mechanism for anti-inflammatory actions of proton pump inhibirtors - inhibitory effects on neutrophil-endothelial cell interactions. Aliment Pharmacol Ther 2000; 14 (Suppl 1): 74-81
    13. Zedtwitz-Liebenstein K, Wenisch C, Patruta S, Parschalk B, Daxböck F, Graninger W. Omeprazole treatment diminishes intra- and extracellular neutrophil reactive oxygen production and bactericidal activity. Crit Care Med 2002; 30: 1118-1122
    14. McCarthy DM. Adverse effects of proton pump inhibitor drugs: clues and conclusions. Curr Opin Gastroenterol 2010;26:624-631
    15. Ramamoorthy SL, Lee JK, Mintz Y, Cullen J, Savu MK, Easter DW, Chock A, Mittal R, Horgan S, Talamini MA. The impact of proton-pump inhibitors on intraperitoneal sepsis: a word of caution for transgastric NOTES procedures. Surg Endosc 2010;24(1):16-20ƒ
    16. Bajaj  JS, Zadvornova Y, Heuman DM, Hafeezullah M, Hoffman RG, Sanyal AJ, Saeian K. Association of proton pump inhibitor therapy with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites.Am J Gastroenterol 2009;104: 1130-1134

    Metod

    1. http://www.fass.se/
    2. Dyspepsi och reflux. En systematisk litteraturöversikt. SBU 2007
    3. http://www.internetmedicin.se/
    4. http://www.janusinfo.se/
    5. http://www.viss.nu/(VårdinformationStorStockholm)
    6. http://www.gastrosource.com/
    7.  Regionalt vårdprogram för dyspepsi och gastroesofageal reflux. Stockholm läns landsting 2007

    Litteratursökning. Fall-kontroll- och kohortstudier, metaanalyser

    1. Laheij RJF, Sturkenboom MCJM, Hassing R-J, Dieleman J, Stricker BHC, Jansen JBMJ. Risk of community-acquired pneumonia and use of gastric acid-suppresive drugs. JAMA 2004;292:1955-1960.
    2. Gulmez SE, Holm A, Fredriksen H, Gorm Jensen T, Pedersen C, Hallas J. Use of proton pump inhibitors and the risk of community-acquired pneumonia. Arch Int Med 2007;167:950-955
    3. Sarkar M, Hennesey S, Yang Y-X. Proton-pump inhibitor use and the risk for community-acquired pneumonia. Ann Int Med 2008;149:391-398
    4. Myles, PR, Hubbard RB, McKeever TM, Pogson Z, Smith CJP, Gibson JE. Risk of community-acquired pneumonia and the use of statins, ACE inhibitors and gastric acid suppresants: a population-based case-control study. Pharmacoepidem Drug Safety 2009;18:269-275
    5. Herzig SJ, Howell MD, Ngo LH, Marcantonio ER. Acid-suppressive medication use and the risk for hospital-acquired pneumonia. JAMA 2009;301(20):2120-2128
    6. Eurich DT, Sadowski CA, Simpson SH, Marrie TJ, Majmundar SR. Recurrent community-acquired pneumonia in patients starting acid-suppressing drugs. Am J Medicine 2010; 123: 47-53
    7. Miano TA, Reichert MG, Houle TT, MacGregor DA, Kincaid EH, Bowton DL. Nosocomial pneumonia risk and stress ulcer prophylaxis: a comparison of pantoprazole vs ranitidin in cardiothoracic surgery patients. Chest 2009;136: 440-447
    8. Johnstone J, Nerenberg K, Loeb M. Meta-analysis: proton pump inhibitor use and the risk of community- acquired pneumonia. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:1165-1177
    9. Eom C-S, Jeon C Y, Lim J-W, Cho E-G. Park S M, Lee K-S. Use of acid-suppressive drugs and risk of pneumonia: systematic review and meta-analysis. CMAJ  2011;183(3):310-319
    10. Stroup DF, Berlin JA, Morton SC, Olkin I, Williamson GD, Rennie D, Mioher D, Becker BJ, Sipe TA, Thacker SB. Meta-analysis of observational studies in epidemiology. A proposal for reporting. JAMA 2000;283:2008-2012
    11. Sultan N, Nazareno J, Gregor J. Association between proton pump inhibitors and respiratory iunfections: A systematic review and meta-analysis of clinical trials. Can J Gastroenterol 2008; 22(9):761-766
    12. Estborn L, Joelson S. Occurrence of community-acquuired respiratory tract infeciton in patients reveiving esomeprazole. Retrospective analysis of adverse events in 31 clinical trials. Drug Safety 2008;31(7): 627-636
    13. Dial S, Alrasadi K, Manoukian C, Huang A, Menzies D. Risk of Clostridium difficilediarrhea among hospital inpatients prescribed proton pump inhibitors: cohort and case-control studies. CMAJ 2004;171:33-38
    14. Dial S, Delaney JAC, Barkun AN, Suissa S. Use of gastric acid-suppresive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease. JAMA 2005;294(23):2989-2995
    15. Dial S, Delaney C, Schneider V, Suissa S. Proton pump inhibitor use and risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy.CMAJ 2006;175(7):745-748
    16. Rodriguez LAG, Ruigómez A, Panés J. Use of acid-suppressing drugs and the risk of bacterial gastroenteritis. Clin Gastroenterol Hepatil 2007; 5: 1418-1423
    17. Howell MD, Novack V, Grgurich P, Soulliard D, Novack L, Pencina M, Talmor D. Iatrogenic gastric acid suppression and the risk of nosocomial Clostridium difficile infection. Arch Int Med 2010; 170(9): 784-790
    18. Linsky A, Gupta K, Lawler EV, Fonda J, Hermos JA. Proton pump inhibitors and risk for recurrent Clostridium difficile infection. Arch Int Med 2010; 170(9);772-778
    19. Vestergaard P, Rejnmark L, Mosekilde L. Proton pump inhibitors, Histamine H2 receptor antagonists, and other antacid medications and the risk of fracture. Calcif Tissue Int 2006; 79: 76-83
    20. Corley DA, Kubo A, Zhao W, Quesenberry C. Proton pump inhibitors and Histamine-2 receptor antagonists are associated with hip fractures among at-risk patients. Gastroenterology 2010; 139: 93-101
    21. Yang Y-X, Lewis JD, Epstein S, Metz DC. Long-term proton pump inhibitor therapy and risk of hip fracture. JAMA 2006, 296: 2947-2953
    22. Abrahamsen B, Eiken P, Eastell R. Proton pump inhibitor use and the antifracture efficacy of alendronate. Arch Intern Med Published online February 14,2011.doi:10.1001/archinternmed.2011.20, E1-E7
    23. Kwok CS, Yeoung, K-Y, Loke YK. Meta-analysis: Risk of fractures with acid-suppressing medication. Bone(2011),doi:10.1016/j.bone.2010.12.015

    Litteratursökning. Andra studier och översiktsartiklar

    1. Redelmeier DA, McAlister FA, Kandel CE, Lu H, Daneman N. Postoperative pneumonia in elderly patients receiving acid suppressants: a retrospective cohort analysis. BMJ 2010; 340: c2608d
    2. Rantanen TK, Sihvo EIT, Räsänen JV, Salo JA. Gastroesophageal reflux disease as a cause of death is increasing: Analysis of fatal cases after medical and surgical treatment. Am J Gastroenterol 2007;102:246-253
    3. Canani RB, Cirillo P, Roggero P, Romano C, Malamisura B, Terrin G, Passariello A, Manguso F, Morelli L, Guarino A. Therapy with gastric acidity inhibitors increases the risk of acute gastroenteritis and community-acquired pneumonia in children. Pediatrics 2006; 117:e817-e820
    4. Southern WN, Rahmani R, Aronaidis O, Khorshidi I, Thanjan A, Ibrahim C, Brandt LJ. Postoperative Clostridium difficileassociated diarrhea. Surgery 2010; 148: 24-30
    5. Targownik LE, Lix LM, Metge CJ, Prior HJ, Leung S, Leslie W. Use of proton pump inhibitors and risk of osteoporosis-related fractures. CMAJ 2008; 179(4):319-326
    6. Targownik LE, Lix LM, Leung S, Leslie WD. Proton-pump inhibitor use is not associated with osteoporosis or accelerated bone mineral density loss. Gastroenterology 2010; 138: 896-904
    7. Gray SL, LaCroix AZ, Larson J, Robbins J, Cauley JA, Manson JAE, Chen Z. Proton pump inhibitor use, hip fracture, and change in bone mineral density in postmenopausal women. Arch Int Med 2010;170(9):765-771
    8. Nealis TB, Howden CW. Is there a dark side to long-term proton pump inhibitor therapy? Am J Therapeut 2008; 15:536-542
    9. Ali T, Roberts DN, Tierney WM. Long-term safety concerns with proton pump inhibitors. Am J Med 2009;122:896-903
    10. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Overutilization of proton pump inhibiitors: a review of cost-effectiveness and risk in PPI. Am J Gastroenterol 2009;104:S27-S32
    11. Vakil N. Acid inhibition and infections outside the gastrointestinal tract. Am J Gastroenterol 2009;104:S17-S20
    12. Thomson ABR, Sauve MD, Kassam N, Kamitakahara H. Safety of the long-term use of proton pump inhibitors. World J Gastroenterol 2010;16(19):2323-2330.
    13. Restrepo MI, Mortensen EM, Anzuito A. Common medications that increase the risk for developing community-acquired pneumonia. Curr Opin Infect Dis 2010; 23:145-151
    14. Leonard J, Marshall JK, Moayyedi P. Systematic review of the risk of enteric infection in patients taking acid suppression. Am J Gastroenterol 2007;102:2047-2056
    15. Janka J, O´Grady P. Clostridium difficile infection: current perspectives. Curr Opin in Crit Care 2009;15:149-153
    16. Hookman P, Barkin JS. Closstridium difficileassociated infection, diarrhea and colitis. World J Gastroenterol 2009; 15 (13):1554-1580
    17. Khanna S, Pardi DS. The growing incidence and severity of Clostridium difficile infection in inpatient and outpatient settings. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2010; 4(4): 409-416
    18. Turco R, Martinelli M, Miele E, Roscetto E, Del Pezzo M, Greco L, Staiano A. Proton pump inhibitors as a risk factor for paediatric Clostridium difficileinfection. Aliment Pharmacol Ther 2010;31:754-759
    19. Fournier MR, Targownik LE, Leslie WD. Proton pump inhibitors, osteoporosis, and osteoporosis-related fractures. Maturitas 2009;64:9-13
    20. Roux C, Briot K, Gossec L, Kolta S, Blenk T, Felsenberg D, Reid D, Eastell R, Glüer CC. Increase in vertebral fracture risk in postmenopausal women using omeprazole. Calcif Tissue Int 2009; 84: 13-19
    21. Johnson DA. Safety of proton pump inhibitors: Current evidence for osteoporosis and interaction with antiplatelet agents. Curr Gastroenterol Rep 2010;12:167-174
    22. Katz MH. Opportunities to decrease inappropriate uses of proton pump inhibitors. Arch Int Med Published online February 14, 2011. doi:10.1001/archinternmed.2011.21. E7-E8

    Analys av PPI-förbrukningen i SLL

    1. Data från Maria Juhasz Haverinen, Medicinskt Kunskapscentrum, SLL 2010
    2. Data från Thomas Cars, Läkemedelscentrum SLL 2010

    Diskussion

    1. Björnsson E, Abrahamsson H, Simrén M, Mattsson N, Jensen C, Agerforz P, Kilander A. Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on long-term therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 945-954
    2. Batuwitage BT, Kingham JGC, Morgan NE, Bartlett RL. Inappropriate prescribing of proton pump inhibitors in primary care. Postgrad Med 2007;83: 66-68
    3. Walker NM, McDonald J. An evaluation of the use of proton pump inhibitors. Pharm World Sci 2001;23(3): 116-117
    4. FDA Drug Safety Communication: www.fda/gov/drugs/drugsafety (5/25/2010, 3/2/2011, 3/23/2011)
    5. Sandqvist A, Dahlqvist R. Ökad risk för magsjuka med protonpumpshämmare? Läkartidningen 2008; 105(17-18):1300-1301
    6. Cunningham R, Dial S. Review: Is over-use of proton pump inhibitors fuelling the current epidemic of Clostridium difficile-associated diarrhoea? J Hosp Infect 2008;70:1-6
    7. Heidelbaugh JJ, Goldberg KL, Inadomi JM. Magnitude and economic effect of overuse of antisecretory therapy in the ambulatory care setting. Am J Manag Care 2010;16(8):e228-e234
    8. Herzig, SJ, Vaughn BP, Howell MD, Ngo LH, Marcantonio. Acid-suppressive medication use and the risk for nosocomial gastrointestinal tract bleeding.Arch Int Med Published online February 14, 2011. doi:10.1001/archinternmed.2011.14, E1-E7
    Förkortningar
    CD Clostridium difficile- infektion
    CI 95% konfidensintervall
    GPRD General Practice Research Database i UK
    H2R Histamin-2-receptorblockare
    OR Odds Ratio
    PPI Protonpumpshämmare

    Uppdaterad: 2011-05-24