Statiner för kardiovaskulär prevention hos högriskpatienter med ordinära till måttligt förhöjda lipidnivåer

Detta dokument redogör för underlaget för Kloka Listans rekommendation av statiner, vilka patienter som Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar anser bör behandlas med statiner, samt kommentarer om när och hur avsteg från generella rekommendationer är rimliga. Dokumentet avser ej behandlingen av patienter med avancerade (oftast familjära) lipidrubbningar, vilket kommenteras i ett separat dokument.

Statinbehandling minskar kardiovaskulär morbiditet och mortalitet vid primär prevention hos individer med hög risk för hjärt-kärlhändelse och vid sekundär prevention hos individer med mycket hög risk (till exempel hjärtinfarkt och stroke). Dokumentationen baseras på ett antal stora studier och flera metaanalyser som jämför effekten av statinbehandling med placebo eller olika doseringar av statiner. Resultaten som erhållits stämmer så väl överens att effekterna av statinbehandling kan anses betingas av klasseffekter. 

Statinbehandling ger dosberoende sänkningar av totalkolesterol (TC), LDL-kolesterol (LDL) och triglycerider (TG), medan HDL-kolesterol (HDL) höjs i varierande grad av olika statiner. Dessutom har statinerna tillskrivits så kallade ”pleiotropa” effekter (till exempel antiinflammatoriska, antioxidativa, med flera), vars betydelse för resultaten av behandlingen ej klarlagts. 

Flera riktlinjer för lipidsänkande behandling utgår från en relation mellan LDL-sänkning och hjärt-kärlhändelser som erhålls vid sammanvägning av flera studier. Behandlingsmålen i riktlinjerna har i allmänhet relaterats till patientens kardiovaskulära risk och kan vara från LDL ≤2,5 mmol/l vid måttlig risk till LDL ≤1,8 mmol/l vid mycket hög risk [1]. Ingen stor studie har emellertid testat hypotesen att ett visst kolesterolmål är det bästa för någon patientkategori. Detta är en brist i dokumentationen, eftersom ett lågt kolesterolmål medför mer högdosbehandling med statin och mer tillägg av andra lipidsänkare [2].

De senaste åren har det skett en nationell och internationell omsvängning i synen på måldoser. Läkemedelsverket lyfter nu fram ”önskvärda nivåer” av TC och LDL i stället för ”målvärden” [3]. I de nya amerikanska riktlinjerna från 2013 betonas att patientrisken ska styra behandlingsintensiteten eftersom evidens för ”målvärden” saknas [4]. Detta innebär att patienter med hög eller mycket hög risk ska behandlas med potenta statiner i maximalt tolerabel dos. Vid lägre risk kan lägre intensitet i statinbehandlingen väljas. Expertrådet har tidigare kritiserat måldosresonemanget [2] och ansluter sig till detta senare synsätt. I Kloka Listan rekommenderas väldokumenterad och mycket kostnadseffektiv behandling med generiskt simvastatin (20–40 mg/dag) eller atorvastatin (10–80 mg/dag) som baseras på riskskattning.

Hittills har ingen behandling som tillägg till en statin kunnat visa generellt gynnsam effekt. Tillägg av fibrat, nikotinsyra eller trapiber har ej visat minskad risk trots ytterligare sänkning av LDL. I den nyligen publicerade IMPROVE-IT studien gav tillägg av ezetimibe till en medelhög statindos (simvastatin 40 mg) nyttoeffekt i vissa undergrupper. 

Säkerheten med statinbehandling är generellt mycket god. Frekvensen av allvarlig muskelbiverkan (rhabdomyolys) är under 0,1 procent i studierna och statiner påverkar inte cancerrisken. En liten ökning av risken att få blodsocker över gränsvärdet för diabetes har diskuterats mycket men har i praktiken liten betydelse eftersom statiner ger ett gott kardiovaskulärt skydd även vid diabetes.

Gastrointestinala och muskulära biverkningar är relativt vanliga, upp till 10 procent, och bör föranleda dosreduktion eller utsättning under en period. Dessa biverkningar är emellertid också vanligt förekommande symtom med placebo och kan ha betydelsefulla subjektiva inslag. Försiktig reintroduktion av statin har gått bra hos många individer med biverkningar av dessa typer. Byte till preparat med annan farmakokinetisk profil (till exempel pravastatin eller rosuvastatin) kan också vara ett alternativ. Även äldre tolererar statinbehandling väl, men dosreduktion kan bli aktuell.

Simvastatin är en mycket väl dokumenterad statin i doseringen 20–40 mg/dag (4S och IDEAL-studierna) och 40 mg/dag (HPS-studien). I HPS visades nyttan av simvastatin 40 mg/dag i flera subgrupper, till exempel hos diabetiker med eller utan hjärt-kärlsjukdom, hos kvinnor och hos äldre individer (upp till 80 år vid studiens start). Atorvastatin är också väl dokumenterat i ett flertal studier i doseringarna 10 mg/dag (ASCOT-LLA, CARDS) samt 80 mg/dag (MIRACL, SPARCLE, TNT, IDEAL, PROVE-IT).

Skattning av den enskilda patientens risk är viktig för bedömning av behandlingsbehov vid primär prevention – vi har både över- och underbehandling med statiner. Patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom har alltid en hög eller mycket hög risk som motiverar statinbehandling för de flesta. Kostnaden för generisk statinbehandling är mycket låg. Ett års behandling med generiskt simvastatin 40 mg eller atorvastatin 40 mg kostar idag omkring 200 kr medan rosuvastatin 20 mg innan patentutgången kostar 20 gånger mer.

Expertrådet rekommenderar simvastatin i doseringen (20)–40 mg/dag för kardiovaskulär prevention hos patienter med ordinära till måttligt förhöjda kolesterolhalter och hög risk. Den högre doseringen bör eftersträvas om patienten tolererar denna. Atorvastatin rekommenderas i låg dos, 10 mg/dag, för prevention vid hög risk och i hög dos, 40–80 mg/dag, till patienter med mycket hög risk, till exempel vid sekundär prevention efter hjärtinfarkt, stroke eller annan signifikant aterosklerotisk sjukdom, om de tolererar dosen. Vid samtidig behandling med interagerande läkemedel (nota bene tikagrelor) bör de högsta doserna undvikas.

För en utförlig beskrivning av underlaget inklusive figurer, tabeller och referenser, samt expertrådets överväganden kring denna rekommendation, se det fullständiga utlåtandet (kommer inom kort).

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Referenser

  1. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias. Eur Heart J. 2011 Jul;32(14):1769-818. PubMed
     
  2. Paul Hjemdahl, Anette Allhammar, Claire Heaton, Johan Hulting, Thomas Kahan, Rickard Malmström et al. SBU bör utreda vad som är en evidensbaserad och kostnadseffektiv statinanvändning. Läkartidningen 2009; 32-33:1992-4.
     
  3. Läkemedelsverket. Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel. Behandlingsrekommendation 2014.
     
  4. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atheriosclerotic cardiovascular risk in adults. Circulation 2014;S1-S48. PubMed

Uppdaterad: 2016-04-27