Metenamin-hippurat (Hiprex) har tveksam långtidseffekt mot recidiverande urinvägsinfektion, men ökad användning i anslutning till kirurgi rekommenderas

Hitta i sidan

    Expertrådet bedömer att det inte finns någon säker långtidseffekt mot recidiverande urinvägsinfektioner, däremot bör medlet användas i större utsträckning efter urologisk och gynekologisk kirurgi som korttidsterapi i stället för antibiotika.

    Nedre urinvägsinfektion (cystit, blåskatarr) definieras som akut insjuknande med täta trängningar samt smärta vid miktion. Värk över urinblåsan förekommer, feber ses inte och allmänsymtom förekommer inte. CRP <30 mg/l. Recidiverande nedre UVI definieras som endera minst två UVI på sex månader eller minst tre på tolv månader.

    Metenaminhippurat (Hiprex) som profylax mot recidiverande nedre urinvägsinfektioner har en otillfredsställande klinisk dokumentation. En poolad Cochraneanalys [1] visade inte någon signifikant långtidseffekt avseende skydd mot cystit, men däremot effekt vid korttidsterapi efter gynekologiska eller urologiska ingrepp, i synnerhet efter avslutad kateterbehandling.

    Fyra randomiserade långtidsstudier av kvinnor med recidiverande cystit, som är den viktigaste indikationen, visade bättre effekt i metenamingruppen. De hade dock den metodologiska svagheten att tillåta enskilda patienter att bidra med upprepade episoder och ingick därför inte i Cochraneanalysen. Beskrivning av symtombild är otydlig och summariskt redovisad i publikationerna varför kvaliteten i övrigt är svår att bedöma.

    Ingen effekt har visats vid neurogen urinblåsa eller vid anatomiska avvikelser i urinvägarna, inte heller vid kronisk kateterbehandling.

    Rekommendation
    I två nya svenska behandlingsrekommendationer för urinvägsinfektioner anges att det inte finns tillräckligt stöd för att rekommendera användning av metenaminhippurat för profylax hos kvinnor med återkommande urinvägsinfektioner [2] och inte heller till de med kvarliggande urinvägskateter [3].

    Expertrådet anser, att i avvaktan på att randomiserade kliniska studier definitivt kan klarlägga metenaminets roll, så bör nya patienter inte ges profylax, men de som upplever en god klinisk effekt utan biverkningar kan kvarstå på läkemedlet.

    En ökad användning under kort tid i samband med avslutning av kateterbehandling efter urologiska och gynekologiska ingrepp som alternativ till antibiotikakur kan däremot rekommenderas.

    Bakgrund

    Metenaminhippurat (Hiprex) godkändes i Sverige 1973 och har även i flera decennier använts i andra nordiska länder som profylax mot urinvägsinfektioner. Användningen i Stockholms läns landsting under 2012 var 1 239 000 DDD (definierad dygnsdos) med en kostnad av 4,7 miljoner kronor och den helt dominerande användningen är bland äldre kvinnor (> 75 år).

    Indikationerna enligt den något ålderstigna Fasstexten och produktresumén är: Långtidsprofylax vid recidiverande urinvägsinfektioner, korttidsprofylax vid korttidssanering och instrumentella ingrepp i urinvägarna samt underhållsterapi vid asymtomatisk bakteriuri hos långvårdspatienter orsakade av kateter, uridom etcetera [4].

    Farmakodynamik

    Metenaminhippurat är hippursyresaltet av metenamin. Saltet spjälkas i magsäcken och metenamin absorberas och utsöndras med urinen. Substansen har ingen egen antibakteriell effekt men hydrolyseras i sur miljö till formaldehyd. In vitrostudier talar för att pH < 5,5 krävs för att uppnå bakteriostatiska koncentrationer. Vissa bakterier som pseudomonas och proteus är naturligt resistenta mot metenamin, då de höjer pH i urinen. Hos patienter med kateter hinner det inte bildas tillräckligt med formaldehyd i urinblåsan varför antibakteriell effekt inte uppnås [5].

    Kliniska studier

    Studier av metenamin är av gammalt datum; ingen klinisk studie gällande recidiverande cystit publicerad efter 1991 hittades efter en medlinesökning. Senare studier har behandlat ryggmärgsskada och bakteriuri [6] samt gynekologisk kirurgi [7].

    Jämförelse med ingen behandling alternativt placebo
    De publicerade studierna har utvärderats av en Cochranegrupp [1]. Man fann stora metodologiska brister hos merparten av studierna. Otydligheter beträffande symtomgivande eller icke symtomgivande bakteriuri var genomgående. Man lyckades identifiera sammanlagt tretton studier (2 032 deltagare) som var randomiserade med en kontrollgrupp men av varierande kvalitet.

    Ingen signifikant skillnad mellan metenaminhippurat och kontroll (relativ risk 0,53, konfidensintervall 0,24–1,18) påvisades när endast symtomgivande urinvägsinfektion inkluderades, totalt 853 deltagare [6-11].

    Vid jämförelse mellan hippurat och kontroll hos patienter med urinvägsabnormiteter saknades också signifikant effekt [7-9, 11] med relativ risk 1,54 och konfidensintervall 0,38–6,20. Ingen effekt visades vid neurogen blåsa/ryggmärgsskada [6].

    Av dessa kunde fyra studier inte inkluderas i de poolade meta-analyserna då de tillät att en och samma deltagare kunde bidra med flera olika episoder (positiv urinodling eller symtomgivande infektion) och därför riskera att snedvrida resultatet.

    Det enda effektmåttet som tillät statistisk utvärdering var risk för bakteriuri (sex studier, totalt 659 deltagare). Resultatet var en icke signifikant skillnad till fördel för metenamin (relativ risk 0,57, 95 % konfidensintervall 0,32–1,02). Av dessa sex studier var det fyra som enbart inkluderade kvinnor med korttidsprofylax (en till två veckor) efter gynekologiska operationer. En studie belyste korttidsprofylax (sju dagar) efter stötvågsbehandling av urinvägskonkrement och i den enda med längre behandling (fyra till åtta veckor) följdes män efter prostataoperation [6].

    Subgruppsanalys visade på viss effekt vid korttidsbehandling hos individer utan avvikelser i urinvägarna.

    En studie ingick i den poolade analysen men kunde inte utvärderas avseende skyddseffekt mot bakteriuri. I denna gavs kvinnor med asymtomatisk bakteriuri metenaminhippurat eller placebo (n=137) under resten av graviditeten. Pyelonefrit diagnostiserades under behandlingstiden i 20 procent respektive 25 procent av kvinnorna (ej signifikant) [1].

    Bland de fyra randomiserade studier som inte ingick i den poolade analysen rapporterades signifikant färre episoder av symtomgivande UVI hos postmenopausala kvinnor (n=30) under sex månaders uppföljning [12]. I en annan studie bland yngre fertila kvinnor (n=52) noterades signifikant längre symtomfritt intervall utan urinvägsinfektion [13].

    Bland patienter med återkommande urinvägsinfektioner (n=141, 93 procent kvinnor) hade ett större procentuellt antal positiv urinodling i placebogruppen (63 procent jämfört med 34 procent) men eventuell statistisk signifikans redovisades inte [14]. Slutligen visade en korttidsstudie bland män (n=53) med traumatisk ryggmärgsskada ingen effekt avseende tid till positiv urinodling [15].

    I en liten (n=21) svensk crossover-studie följdes kvinnor med upprepade cystiter men även denna studie tillät att varje deltagare bidrog med flera episoder. Antalet reinfektioner var signifikant högre vid intag av placebo än av metenamin (41 jämfört med 11) [16].

    Jämförelse med andra antibiotika
    I en Cochranerapport om antibiotika för att förebygga återkommande urinvägsinfektioner bland icke gravida kvinnor identifierades två studier där deltagarna i en av grupperna fick metenamin [17].

    I en liten jämförelse med trimetoprim sågs ingen påtaglig skillnad. I den andra studien hade de i nitrofurantoingruppen färre symtomgivande urinvägsinfektioner och färre positiva urinodlingar, men studiens design är mycket undermålig och någon statistisk jämförelse gjordes inte.

    Tolerabilitet
    I de studier som jämförde effekten mot placebo alternativt ingen behandling var frekvensen biverkningar generellt låg men dåligt beskrivna i de flesta fall [1]. I en översikt anges gastrointestinala biverkningar och i sällsynta fall allergiska reaktioner [5].

    Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för infektionssjukdomar


    Referenser

    1. Lee B, Bhuta T, Simpson JM, Craig JC. Metenamine hippurate for preventing urinary tract infections. Cochrane Database of Systemic reviews 2012. PubMed, Fulltext (endast inom SLL)

    2. Läkemedelsverket. Nedre urinvägsinfektion (UVI) hos kvinnor. Behandlingsrekommendation 2007

    3. Svenska Infektionsläkarföreningen. Vårdprogram för urinvägsinfektioner hos vuxna. 2006.

    4. Produktresumé Hiprex (metenaminhippurat) Översyn 2007-08-14.

    5. Martindale online 2007, Micromedex.

    6. Lee B, Haran M, Hunt L, Simpson J, Marial O, Rutkowski S. Spinal induced neuropathic bladder antisepsis trial. Spinal cord 2007:45(8):542-50. PubMed, Fulltext (endast inom SLL)

    7. Schiotz H, Guttu K. Value of urinary prophylaxis with metenamine in gynecologic surgery. Acta Obstetrica et Gynecologica Scandinavica 2002:81(8):743-6. PubMed, Fulltext (endast inom SLL)

    8. Furness E, McDonald P, Beasley N. Urinary antiseptics in asymptomatic bacteriuria of pregnancy. New Zeeland Med J 1975:81(539):417-9. PubMed

    9. Knoff T. Metenamine hippurate. Short term catherization in gynecological surgery. A double blind comparison of Hiprex and placebo. Tidskrift for den norske laegeforening 1985:105(7):498-9

    10. Pettersson B, Tiselius H. Are prophylactic antibiotics necessary during extracorporeal shock wave litotripsy. British J Urol 1989:63(5): 449-52. PubMed

    11. Tyreman N, Andersson P, Kroon L, Orstam S. Urinary tract infection after vaginal surgery. Effect of prophylactic treatment with metenamine hippurate. Acta Obstetrica 1986:65(7):731-3. PubMed

    12. Gundersen R et al. Hyppig forekommande cystitter hos eldre kvinner. Tidsskr Nor Laegeforen1986;106: 2048-9.

    13. Hoivik et al. Profylakse ved residiverende cystitt hos fertile kvinner. Tidsskr Nor Laegeforen1984; 104:1150-2.

    14. Kasanen A, Junnila SY, Kaarsalo E, Hajba A, Sundqvist H. Secondary prevention of recurrent urinary tract infections.  Comparison of the effect of placebo, methenamine hippurate, nitrofurantoin and trimethoprim alone. Scand J Infect Dis1982; 14: 293-6. PubMed

    15. Kuhlemeier KV, Stover SL, Lloyd LK. Prophylactic antibacterial therapy for preventing urinary tract infections in spinal cord injury patients. J Urology 1985;134: 514-7. PubMed

    16. Cronberg S, Welin CO, Henriksson L, Hellsten S, Persson KM, Stenberg P. Prevention of recurrent cystitis by methenamine hippurate: double blind controlled crossover long term study. Br Med J (Clin Res Ed) 1987;294: 1507-08. PubMed,  Fulltext (endast inom SLL)

    17. Albert X, Huertas I, Pereiró II, Sanfélix J, Gosalbes V, Perrota C. Antibiotics for preventing recurrent urinary tract infection in non-pregnant women. Cochrane Database of Systemic reviews 2004. PubMed, Fulltext (endast inom SLL)


    Uppdaterad: 2013-04-29

    Hitta i sidan

      För frågor och tips till oss:
      janusredaktionen.hsf@sll.se

      Senast uppdaterat
      2013-04-29
      (ursprungligen publicerat 2008-02-08)