Hearing: Nya behandlingsalternativ vid metastaserat malignt melanom

Inbjudna till mötet var representanter från olika läkemedelsföretag som idag har godkända preparat och/eller preparat inom kliniska studier med förväntad registrering inom de närmaste åren mot metastaserat malignt melanom. Respektive företag hade en kort inledande presentation och därefter en diskussion med audiotoriet som bestod av sakkunniga från professionen och landstinget. Följande företag deltog med presentationer: Bristol-Myers Squibb (BMS), Roche, GlaxoSmithKline (GSK) och Merck Sharp & Dohme (MSD).

Immunologisk behandling

Ipilimumab

Ipilimumab (Yervoy) är ett registrerat läkemedel från BMS som av NLT-gruppen (nya läkemedelsterapier) i juni 2012 rekommenderades användning i andra linjens behandling. NLT-gruppen gav utökad rekommendation i mars 2014 för användning även i första linjen.

Ipilimumab är en antikropp som blockerar CTLA-4 på T-celler och ger därmed aktivering av det egna immunförsvaret, med möjlighet till en antitumoral effekt. Ipilimumab ges i form av en induktionsbehandling med fyra infusioner med tre veckors intervall.

Uppdaterade överlevnadsdata från två fas III-studier [1-2] i första respektive senare linjens behandling med maximal uppföljningstid på 55 månader visar att det finns en subgrupp av patienter med en långtidsöverlevnad som har en utplaning efter tre år. Trots skillnader i studiedesign (behandlingslinjer, doser och referensbehandling) finns överensstämmande överlevnadsdata mellan dessa studier. Ettårsöverlevnaden är i dessa studier 45,6 procent respektive 47,6 procent jämfört med 25 procent (vaccin i senare linjens behandling) respektive 36,4 procent (cytostatika i första linjen). Treårsöverlevnaden är 20,1 procent respektive 21,3 procent jämfört med 12,1 procent för patienter med cytostatika i första linjen, det vill säga en skillnad med cirka 8 procentenheter. Det finns ingen prediktiv markör och många patienter behandlas utan positiv effekt.

Biverkningsprofilen är av autoimmun karaktär med ett speciellt mönster med inflammation från hud, tarm, lever och endokrina organ i nämnd ordning. Hud- och tarmbiverkningar är vanligast, varav allvarliga koliter är icke sällsynt förekommande. I de flesta fall tolereras behandlingen väl och biverkningar kan hävas med högdos kortison.

I registreringsstudien [1] med den godkända dosen 3 mg/kg erhöll 64 procent alla fyra infusioner. Den främsta anledningen till avbruten behandling var sjukdomsprogress.

PD-1 hämmare

PD1-hämmare är nästa förväntade tillskott inom immunterapi vid malignt melanom. Flera företag har PD1-hämmare i pågående kliniska prövningar, varav BMS och MSD, ligger närmast en registrering med sina pågående fas III-studier. PD1-hämmare har en liknande verkningsmekanism som ipilimumab och aktiverar immunförsvaret. Fas I-studier har hittills visat intressanta resultat med generellt bättre respons och mindre autoimmuna biverkningar jämfört med ipilimumab. PD1-hämmare ges i form av infusion med 2–3 veckors intervall tills konstaterad behandlingssvikt.

Nivolumab, PD1-hämmare från BMS, har i en fas I-studie med 107 patienter som erhållit behandling i monoterapi uppnått 63 procents ettårsöverlevnad, 48 procents tvåårsöverlevnad och 41 procents treårsöverlevnad [3]. I en annan fas I-studie undersöks nivolumab i kombination med ipilimumab och i en kohort med 53 patienter som fick samtidig behandling med nivolumab och ipilimumab i olika doser uppnåddes 85 procents ettårsöverlvenad och 79 procents tvåårsöverlevnad [4]. Ökad toxicitet påvisades vid kombinationsbehandling jämfört med monoterapi.

MK3475, PD1-hämmare från MSD, har i en fas I-studie med 135 patienter påvisat 81 procents ettårsöverlevnad och en responsfrekvens på 41 procent [5]. I en kohort med 51 patienter som fick en högre dos varannan vecka erhölls en respons på 51 procent.

BRAF-inriktad behandling

Cirka 50 procent av patienter med malignt melanom har påvisad BRAF-mutation. Idag finns två registrerade kinashämmare mot aktiverat BRAF-protein, så kallade BRAF-hämmare, i första linjens behandling. BRAF-hämmare är peroral behandling dagligen tills konstaterad behandlingssvikt.

Vemurafenib

Vemurafenib (Zelboraf) är en registrerad BRAF-hämmare från Roche som av NLT-gruppen i december 2012 rekommenderades användning. I den pivotala fas III-studien [6] påvisades en överlevnadsvinst i jämförelse mot standardbehandling med cytostatika om 3,9 månader i median (från 9,7 till 13,6 månader) med en tillåten cross-over från cytostatika till vemurafenib vid progress.

En ökad progressionsfri överlevnad (PFS) om 5,3 månader (från 1,6 till 6,9 månader i median) med en responsfrekvens som ökar från 9 procent till 57 procent. Långtidsuppföljning i en fas I-studie [7] med 32 patienter visar att överlevnaden med vemurafenib efter tre år är 26 procent med en uppföljningstid på 36 månader i median. De flesta biverkningar är hudrelaterade, varav uttalad fotosensitivitet är vanligt förekommande. I en fas III-studie avbröt 7 procent behandling på grund av biverkningar.

Dabrafenib

Dabrafenib (Tafinlar) är en registrerad BRAF-hämmare från GSK som av Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket (TLV) i februari 2014 bedömdes kostnadseffektiv och därmed ingår i förmånssystemet. I den pivotala fas III-studien [8] påvisades förbättrad PFS om 4,2 månader (från 2,7 till 6,9 månader i median) i jämförelse mot cytostatika med en responsfrekvens på 59 procent.

Pyrexi är vanligt förekommande, medan fotosensitivitet däremot är sällsynt. För övrigt relativt snarlika biverkningar i jämförelse mot vemurafenib. I registreringsstudien avbröt 3 procent behandling på grund av biverkningar. I en fas II-studie [9] med symtomatiska hjärnmetastaser påvisades responser med motsvarande PFS på 4 månader, oavsett tidigare behandlade hjärnmetastaser.

MEK-hämmare

MEK-hämmare blockerar nedströms aktiverat BRAF-protein i samma signalväg som hos patienter med påvisad BRAF-mutation. Det finns flera företag med MEK-hämmare som förväntas bli registrerade inom de närmaste åren. Kombinationsbehandling med BRAF- och MEK-hämmare har visat tecken på förbättrade responser jämfört med behandling med endast BRAF- eller MEK-hämmare.

Trametinib, MEK-hämmare med produktnamn Mekinist (GSK), har i en randomiserad fas III-studie [10] visat 3,3 månaders ökad PFS (från 1,5 till 4,8 månader) i jämförelse mot cytostatika. Vanligaste biverkningar är hudrash, diarré, hypertension och ödem. Allvarligare biverkningar med hjärt- och synpåverkan är ovanligare. I studien avbröt 35 procent behandlingen på grund av biverkningar. Kombinationsbehandling med dabrafenib har i en pågående fas III-studie [11] visat ökad PFS till 9,4 månader i median och responsfrekvens på 76 procent. Förstärkning av biverkningar påvisas, men mindre förekomst av skivepitelcancer i jämförelse mot dabrafenib ensamt. Idag föreligger en viss osäkerhet om kombinationsbehandlingens verkliga nytta och uppdaterade data kommande år väntas med stort intresse.

Cobimetinib, MEK-hämmare från Roche, har i en fas Ib-studie [12] med 63 patienter i kombinationsbehandling med BRAF-hämmaren vemurafenib visat PFS 13,7 månader och responsfrekvens på 87 procent. En minskad förekomst av kutan skivepitelcancer påvisas. Registrering av denna kombinationsbehandling förväntas under 2015.

Diskussion

Idag finns således för BRAF-muterade patienter tre registrerade läkemedel tillgängliga i första linjen mot metastaserat malignt melanom: immunterapi med ipilimumab respektive BRAF-hämmarna vemurafenib och dabrafenib. Det finns med ipilimumab en rapporterad treårsöverlevnad omkring 20 procent i fas III-studier (motsvarande treårsöverlevnad vid cytostatikabehandling är cirka 12 procent), varför det är rimligt att immunterapi ska övervägas i första linjen, enligt de inklusions- och exklusionskriterier som ses i registreringsstudien.

Fortfarande saknas en prediktiv markör för ipilimumab vilket är en stor svaghet, inte minst med hänsyn till den biverkningsprofil som föreligger med risk för allvarliga autoimmuna biverkningar. Uppenbart riskerar många patienter att erhålla en potentiellt toxisk substans utan positiva effekter på tumörsjukdomen.

För patienter med stor tumörvolym, sämre kliniskt skick (ECOG >1) och tecken på snabbt progredierande BRAF-muterad sjukdom med en förväntad kort överlevnad (<3–6 månader) rekommenderas att inleda med BRAF-hämmare med vilka responser i regel kommer snabbare och med högre frekvens. Likaså har BRAF-hämmare en rekommenderad plats i första linjen vid symtomatiska och tidigare behandlade hjärnmetastaser där BRAF-muterad malignt melanom konstaterats.

Beträffande BRAF-hämmare bedöms vemurafenib och dabrafenib likvärdiga avseende respons och säkerhet. Expertgruppen stöder rekommendationen från NLT-gruppen att föredra en behandling som ingår i högkostnadsskyddet framför likvärdig behandling utanför förmånssystemet, det vill säga till förmån för dabrafenib, förutsatt en förväntad tolerabilitet. Biverkningsprofilen avseende den låga förekomsten av fotosensitivitet talar idag för dabrafenib.

Nya intressanta resultat från flera mindre studier talar för att andra immunterapier som PD1-hämmare och kombinationsbehandling med BRAF- och MEK-hämmare kommer att kunna vara viktiga behandlingsalternativ i framtiden. Det är glädjande att utvecklingen fortsätter inom terapiområdet för denna svårt sjuka patientgrupp, varför en uppföljande hearing kan behövas inom en snar framtid.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för cancersjukdomar

Källa

1. Hodi FS, O'Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB et al. Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma (MDX010-20 trial). N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):711-23
2. Robert C, Thomas L, Bondarenko I, O'Day S, M D JW, Garbe C, Lebbe C et al. Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma (CA184-024 trial). N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2517-26
3. CA209-003 trial (fas 1)
4. CA209-004 trial (fas 1)
5. KEYNOTE 001 trial (fas 1)
6. Chapman PB, Hauschild A, Robert C, Haanen JB, Ascierto P, Larkin J et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation (BRIM-3 trial). N Engl J Med. 2011 Jun 30;364(26):2507-16
7. PLX06-02 trial (fas 1)
8. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV, Jouary T, Gutzmer R, Millward M et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial (BREAK-3 trial). Lancet. 2012 Jul 28;380(9839):358-65
9. BREAK-MB trial (fas 2)
10. Flaherty KT, Robert C, Hersey P, Nathan P, Garbe C, Milhem M et al. Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma (METRIC trial). N Engl J Med. 2012 Jul 12;367(2):107-14
11. Flaherty KT, Infante JR, Daud A, Gonzalez R, Kefford RF, Sosman J et al. Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations (COMBI-D trial). N Engl J Med. 2012 Nov;367(18):1694-703
12. BRIM-7 trial (fas 1)