Pertuzumab (Perjeta) nytt tillskott vid HER2-positiv bröstcancer

Sammanfattning

Pertuzumab (Perjeta) är ett nytillskott vid behandling av metastaserande HER2-positiv bröstcancer i kombination med trastuzumab och docetaxel.  Studierna visar på cirka sex månaders förlängd progressionsfri överlevnad. Data talar även för en förlängd totalöverlevnad.

Expertrådet ansluter sig till NLT-gruppens bedömning och rekommenderar pertuzumab vid indikationen vuxna patienter med HER2-positiv metastaserad eller lokalt recidiverande icke-resektabel bröstcancer som inte tidigare behandlats med anti-HER2-terapi eller kemoterapi för sin metastaserade sjukdom.


Verkningsmekanism

HER2 är en tillväxtfaktorreceptor och medlem av EGFR–familjen. HER består av fyra strukturellt besläktade receptorer: HER1/EGFR, HER2, HER3, HER4 som alla är involverade i ett komplext biologiskt signalnätverk som kontrollerar olika cellulära processer i kroppen, till exempel nybildning av blodkärl (angiogenes), celldelning (differentiering), celltillväxt (proliferation) och metastasering.

För att HER ska kunna aktivera det intracellulära signalnätverket krävs att receptorn bildar dimerer (kopplar ihop sig) med andra HER. Pertuzumab hindrar denna dimerbildning.

Klinisk effekt

CLEOPATRA-studien (som ligger till grund för godkännandet) är en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebo-kontrollerad fas III-studie på 808 patienter med HER2-positiv metastaserad eller lokalt recidiverande icke-resektabel bröstcancer. Patienter randomiserades 1:1 för att behandlas med placebo + trastuzumab + docetaxel eller pertuzumab + trastuzumab + docetaxel.

Standarddoser av pertuzumab och trastuzumab gavs i ett tre-veckors-schema. Patienter behandlades med pertuzumab och trastuzumab fram till sjukdomsprogress, återtaget samtycke eller ohanterbar toxicitet. Docetaxel gavs som en initial dos på 75 mg/m2 som en intravenös infusion var tredje vecka under minst sex behandlingscykler. Docetaxel-dosen kunde efter prövarens bedömning höjas till 100 mg/m2 om den initiala dosen tolererades väl. 

Det primära effektmåttet i studien var progressionsfri överlevnad, bedömd av en oberoende bedömningsnämnd och definierad som tiden från randomiseringsdatum till datum för sjukdomsprogress eller död (oavsett anledning) om död förekom inom 18 veckor efter senaste tumörbedömning.

I kontrollgruppen blev den progressionsfria överlevnaden 12,4 månader och i behandlingsgruppen 18,5 månader. Det var ingen skillnad i totalöverlevnad vid den primära analysen (efter cirka 19 månader).  Vid en analys av överlevnad utförd ett år efter den primära analysen av CLEOPATRA-studien hade 267 patienter avlidit. Fler dödsfall sågs i den placebo-behandlade gruppen jämfört med i den pertuzumab-behandlade gruppen och en statistiskt signifikant överlevnadsfördel för den pertuzumab-behandlade gruppen visades.

Säkerhet

Tillägget av pertuzumab i CLEOPATRA-studien ledde till en ökad frekvens av febril neutropeni och diarré. Ingen ökad risk för hjärtpåverkan (ventrikular dysfunktion) har identifierats. Diarré och febril neutropeni var vanligast under de första behandlingscyklerna med en minskande förekomst i senare cykler.

Indikation

Pertuzumab är indicerat för användning i kombination med trastuzumab och docetaxel hos vuxna patienter med HER2-positiv metastaserad eller lokalt recidiverande icke-resektabel bröstcancer som inte tidigare behandlats med anti-HER2-terapi eller kemoterapi för sin metastaserade sjukdom.

Uppföljning av progress sker kliniskt. Läkemedlet sätts ut vid påvisad sjukdomsprogress (enligt godkännande och de hälsoekonomiska beräkningarna från TLV och NLT

Aktuella patienter: Patienter som ska behandlas med pertuzumab måste ha HER2-positiv tumörstatus definierat som 3+ med immunhistokemi (IHC) och/eller ett ratio om ≥ 2,0 med in situ hybridisering (ISH), bedömt med en validerad metod. ECOG-performance 0–1. LVEF ≥ 50 procent. Inom Stockholms läns landsting beräknas 25–40 nya patienter årligen vara aktuella för behandling

Undantagna patienter: Patienter med hjärnmetastaser var exkluderade i CLEOPATRA-studien (registrerings-studien). I huvudsak patienter i funktionsklass ECOC-performance 0–1 är studerade.

Dosering och administration

Pertuzumab bör endast initieras under överinseende av läkare som har erfarenhet av administrering av cancerläkemedel. Pertuzumab bör administreras av sjukvårdspersonal med beredskap att hantera anafylaxi och på en plats där utrustning för återupplivning finns omedelbart tillgänglig. Den rekommenderade initiala laddningsdosen av pertuzumab är 840 mg administrerat som en 60-minuters intravenös infusion, därefter följt var tredje vecka av en underhållsdos på 420 mg administrerat under 30 till 60 minuter.

Med pertuzumab är den rekommenderade initiala laddningsdosen av trastuzumab 8 mg/kg kroppsvikt administrerat som en intravenös infusion, därefter följt var tredje vecka av en underhållsdos på 6 mg/kg kroppsvikt. Vid administrering tillsammans med pertuzumab är den rekommenderade initiala dosen för docetaxel 75 mg/m2, därefter administrerat var tredje vecka. Docetaxel-dosen kan ökas till 100 mg/m2 vid efterföljande behandlingscykler om den initiala dosen tolereras väl.

Läkemedlen ska administreras sekventiellt. Pertuzumab och trastuzumab kan ges i valfri ordning. När patienten behandlas med docetaxel ska docetaxel administreras efter pertuzumab och trastuzumab. En observationsperiod på 30 till 60 minuter rekommenderas efter varje pertuzumab-infusion och innan påbörjandet av någon efterföljande infusion av trastuzumab eller docetaxel. Vid förlängd tid mellan administrationstillfällen av pertuzumab, se www.fass.se

Pris och hälsoekonomisk bedömning

Enligt Tandvårds- och läkemedelsförmånsverkets bedömning är den bästa uppskattningen av kostnaden per vunnet QALY 2 600 000 kronor baserat på företagets listpris på 27 520 kronor per förpackning (420 mg). Priset på pertuzumab är orsaken till den höga beräknade kostnaden per QALY.

Osäkerheten i resultaten bedöms som medelhög beroende på osäkerheter kring patienternas långtidsöverlevnad.

NLT-gruppen rekommenderar pertuzumab efter prisreduktion
NLT-gruppen (nya läkemedelsterapier) har tillsammans med företaget nått fram till ett förslag på en lägre prisnivå än listpriset, som anses vara acceptabel vid en sammanvägd bedömning av nyttan med läkemedlet och kostnad. NLT-gruppen önskar öppna avtal men företaget vill åberopa sekretess på delar av avtalet av affärsmässiga skäl.

NLT- gruppen rekommenderar landstingen att:
  • använda pertuzumab enligt det avtal företaget nu erbjuder landstingen
  • följa upp samtliga patienter på ett nationellt samordnat sätt för möjligheter att värdera användningen av pertuzumab

Expertrådet stöder denna rekommendation.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för onkologiska och hematologiska sjukdomar


Referenser

  1. Baselga J, Cortés J, Kim SB, Im SA, Hegg R, Im YH et al; CLEOPATRA Study Group. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2012 Jan 12;366(2):109-19. PubMed

  2. Swain SM, Kim SB, Cortés J, Ro J, Semiglazov V, Campone M et al. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer (CLEOPATRA study): overall survival results from a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet Oncol. 2013 May;14(6):461-71. PubMed

  3. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket. Hälsoekonomisk bedömning av Perjeta 2013-06-20

  4. Sveriges kommuner och landsting. NLT- gruppens yttrande till landstingen gällande pertuzumab (Perjeta ®) 2013-10-07

Uppdaterad: 2013-10-21