Den bästa kunskapen angående läkemedels säkerhet ligger i randomiserade och kontrollerade långtidsstudier. Idiosynkratiska eller mindre framträdande biverkningar kan upptäckas först efter det att preparatet har funnits en tid på marknaden. Det finns därför alltid anledning till restriktivitet i förskrivningen av nya läkemedel. Detta påstående bekräftas av Vioxx (rofecoxib) som nu dragits in på grund av en ökad incidens av allvarliga kardiovaskulära biverkningar jämfört med placebo.
Nu uppkommer flera frågor bland läkare och de patienter som behandlats med rofecoxib eller andra coxiber, det vill säga Celebra (celecoxib), Arcoxia (etoricoxib), Bextra (valdecoxib) och Dynastat (parecoxib). Hade man inte kunnat förutse dessa effekter tidigare? Har även andra coxiber en ökad risk för kardiovaskulära biverkningar? Hur går vi vidare? Vad gör man med patienter som står på Vioxx?
Kunde dessa effekter förutses tidigare?
En ökad incidens av allvarliga kardiovaskulära biverkningar hos patienter med reumatoid artrit har tidigare observerats i den så kallade Vigor-studien , (45 av 4047 i gruppen som behandlades med rofecoxib 50 mg mot 19 av 4029 i gruppen som erhöll naproxen 1000 mg/dygn). Den officiella tolkningen från företagets sida var att denna skillnad baseras på en trombocythämmande effekt av naproxen (liknande lågdos ASA). Risken att rofecoxib i sig skulle ha negativa effekter tonades ned med stöd av data från samtliga studier, där ingen skillnad mellan övriga NSAID och rofecoxib kunde ses med avseende på kardiovaskulära händelser.
Med de nu offentliggjorda resultaten från Approve-studien, en långtidsstudie som jämförde rofecoxib mot placebo i en tillräckligt stor patientpopulation under tillräckligt lång tid
(3 år), kan negativa kardiovaskulära effekter kopplas till rofecoxib. Enligt företagets information var skillnaderna mellan placebogruppen och rofecoxibgruppen [1] ”….25 händelser under 3315 patientår i placebogruppen och 45 händelser under 3041 patientår i gruppen som fått Vioxx ... efter 18 månaders behandling”
Har även andra coxiber en ökad risk för kardiovaskulära biverkningar?
Är denna effekt gemensam för alla coxiber eller är det enbart rofecoxib som är farlig i detta avseende? Företagen som tillverkar andra coxiber försöker lugna debatten genom att påpeka att en genomgång av tillgängliga studier inte pekar på en ökad kardiovaskulär risk med de preparaten. Ska man nöja sig med det? Det är förstås bra att man inte har sett någon skillnad, men tyvärr är det inget fribrev. Kardiovaskulära händelser är förhållandevis sällsynta och utan tillräckligt långa och stora studier på riskpatienter (i stil med Approve-studien) är det omöjligt att helt avskriva potentiella kardiovaskulära risker för övriga coxiber.
Med tillgång till resultaten från Approve-studien kan det dock vara forskningsetiskt kontroversiellt eller oetiskt att jämföra de övriga coxiberna mot placebo i långa säkerhetsstudier. Så där sitter man med otillräcklig kunskap för att bedöma säkerheten för coxiberna. En restriktiv användning och rapportering av biverkningar är det enda som återstårför att öka patientsäkerheten.
Hur går vi vidare?
Expertgruppens tidigare bedömning att inte rekommendera coxiber i Kloka Listan påverkas inte av indragningen av rofecoxib. Den generellt restriktiva hållningen mot nya läkemedel stöds dock av det inträffade. För patienter med risk för NSAID-ulcus kvarstår rekommendationen att lägga till protonpumpshämmare framför byte till coxiber. Vi anser fortfarande att coxiber kan vara av värde då den analgetiska effekten av paracetamol inte räcker till och patienterna inte är lämpliga för NSAID (oselektiva cox-hämmare) på grund av den trombocythämmande effekten hos patienter med stor blödningsrisk som till exempel vid koagulationsrubbningar.
Vad gör man med patienter som står på Vioxx?
Till patienter som behandlats med Vioxx och som är i behov av en coxib bör man välja preparatet med den bredaste säkerhetsdokumenteringen. För närvarande är det Celebra
- men kom ihåg att den analgetiska effekten av Celebra inte är bättre än 200 mg ibuprofen vid akut nociceptiv smärta och inte bättre än paracetamol 1g x4 vid artros.
Stockholm, den 14 oktober 2004
Carl-Olav Stiller och Jan Persson
Expertgruppen för analgetika och reumatologiska sjukdomar
Uppdaterad:
2004-10-14