Sammanfattning | Dos-effekt jämförelser | Biverkningar | Graviditet | Påverkan på koagulationen | Slutsatser - rekommendationer | Avslutande frågor | ReferenserSammanfattningCOX-2-hämmare har en dokumenterad effekt vid akut smärta, smärta vid artros och smärta vid reumatoid artrit.
Akut nociceptiv smärta
Maximal dos av COX-2-hämmare ger samma smärtlindring som ibuprofen 400 mg. COX-2- hämmare har ingen uppenbar fördel jämfört med ibuprofen i doseringen 400 mg x 3, men är avsevärt dyrare.
Artros
COX-2-hämmare har samma smärtlindrande effekt som maximala doser av NSAID. Vid artros behövs dock sällan maximala doser NSAID och paracetamol ger ofta en effektiv smärtlindring. I långtidsstudier förefaller COX-2-hämmare (rofecoxib och celecoxib) ge en något mindre risk för kliniskt betydelsefulla gastrointestinala biverkningar än vad maximala doser av ibuprofen (2 400 mg/dygn) eller naproxen
(1 000 mg/dygn) gör. Denna riskskillnad är mindre vid jämförelse med diklofenak 150 mg/dygn.
Eftersom många NSAID-biverkningar är dosberoende borde man ha jämfört långtidsbiverkningar mellan COX-2-hämmare och lägsta effektiva dos NSAID till exempel ibuprofen
400 mg x3.
Reumatoid artrit (RA)
COX-2-hämmare har samma smärtlindrande effekt som maximal dos naproxen.
Eftersom patienter med RA använder NSAID-preparat i förhållandevis höga doser och regelbundet, samt ofta i kombination med steroider, löper denna patientgrupp högre risk för NSAID-relaterade biverkningar såsom ulcus. Vissa studier tyder på att COX-2-hämmare i denna population kan ha en fördel med avseende på vissa gastrointestinala biverkningar, såsom komplicerade ulcus. Frekvensen allvarliga biverkningar (serious adverse events) var dock högre i COX-2-gruppen än i NSAID-grupperna (se biverkningar).
Vid förekomst av riskfaktorer såsom behandling med perorala steroider, tidigare ulcus, dyspepsi och diabetes rekommenderar expertgruppen för analgetika och reumatologiska sjukdomar i första hand ulcusprofylax med protonpumpshämmare i kombination med NSAID.
Dos-effekt jämförelser
Akut nociceptiv smärta (efter tandutdragning)
Rofecoxib i doser upp till 500 mg ger inte bättre smärtlindring än ibuprofen 400 mg [1].
Rofecoxib 50 mg ger en bättre smärtlindring än celecoxib
200 mg [2].
Det finns även en jämförande studie mellan rofecoxib 50 mg och diklofenak. Studien var upplagd till rofecoxibs fördel, eftersom man valde en enteroberedning av diklofenak som ger maximal effekt först efter 2-3 timmar[3].
Celecoxib i dosen 400 mg har en sämre effekt än naproxen 550 mg [4].
Primär dysmenorré
Rofecoxib 25 eller 50 mg har en lika god effekt som naproxen 550 mg x 2. Med avseende på biverkningar förelåg ingen skillnad [5].
Artros
Rofecoxib 25 mg/dygn medför en bättre smärtlindring än paracetamol 1 g x 4 [6] men samma smärtlindring som maximal dos ibuprofen (800 mg x 3) [7].
Effekten av celecoxib 200 mg/dygn och rofecoxib 12,5 mg/dygn vid detta tillstånd ligger i nivå med paracetamol 1 g x 4 [6].
I andra artrosstudier visades att celecoxib 200 mg/dygn har samma smärthämmande effekt som diklofenak 150 mg/dygn [8] eller naproxen 1 000 mg/dygn [9].
Etoricoxib 60 mg har samma effekt som naproxen
1 000 mg/dygn [10].
Det är dock viktigt att komma ihåg att man sällan behöver ge maximala doser av NSAID vid artros för att få god smärthämning. Eftersom risken för många NSAID-biverkningar är dosberoende borde man ha använt sig av lägsta effektiva dos av NSAID (t ex ibuprofen 400 mg x 3 eller diklofenak
50 mg x 2) vid en effektjämförelse på denna indikation [11].
Reumatoid artrit
Den smärthämmande effekten av rofecoxib 25 - 50 mg/dygn [12], celecoxib 200 - 800 mg/dygn[13], etoricoxib 90 mg/dygn är i samma storleksordning som naproxen 1 000 mg/dygn [14].
Akut gikt
Etoricoxib 120 mg/dygn har samma effekt som indometacin
50 mg x 3 [15].
Biverkningar
Allvarliga NSAID-biverkningar är hjärtsvikt, njursvikt och gastrointestinal blödning eller ulcus. Hur förhåller sig COX-2-hämmarna till NSAID på dessa punkter? För såväl celecoxib som rofecoxib föreligger data från tillräckligt stora studier, CLASS- och VIGOR-studien, för att belysa dessa risker.
I CLASS-studien [16] jämfördes patienter med reumatoid artrit eller artros med avseende på biverkningar av celecoxib
400 mg/dygn (n= 3 701) eller NSAID, det vill säga diklofenak 150 mg/dygn (n= 1 849) och ibuprofen 2 400 mg/dygn
(n = 1 802).
I VIGOR-studien [17] jämfördes enbart patienter med reumatoid artrit med avseende på biverkningar av rofecoxib
50 mg/dygn (n= 4 047) eller naproxen 1 000 mg/dygn
(n = 4 029).
Effektmåtten på gastrointestinala biverkningar i CLASS- och VIGOR- studien skiljer sig åt, men en översikt av båda dessa studier med avseende på komplicerade ulcus kommer fram till följande resultat: 987 patienter måste behandlas med celecoxib i stället för ibuprofen/dikofenak för att förhindra ett komplicerat ulcus (icke signifikant skillnad) [18]. 191 patienter måste behandlas med rofecoxib istället för naproxen för att förhindra ett komplicerat ulcus (signifikant skillnad) [18].
En granskning av utfallet i subgrupper i dessa studier bekräftar riskfaktorer som noterats i epidemiologiska studier. Till exempel ökar risken för NSAID-ulcus vid samtidig användning av kortikosteroider, vid anamnes på tidigare ulcus och med stigande dos [19, 20]. Risken för NSAID-ulcus förefaller vara lägre för diklofenak 150 mg/dygn än för maxdos av ibuprofen (2 400 mg/dygn). Kombinationen ASA i lågdos och celecoxib medförde ingen minskning av ulcusincidensen jämfört med lågdos ASA kombinerat med ibuprofen eller diklofenak (patientmaterialet är dock litet) [16].
En nyligen publicerad översiktsartikel granskar de allvarliga biverkningarna i ovanstående studier [18]. Det förelåg fler allvarliga biverkningar (serious adverse events; SAE) i de patientgrupper som behandlades med COX-2-hämmare än vad det gjorde i den NSAID-behandlade gruppen. Dessa biverkningar inkluderar dödsfall, inläggning på sjukhus, andra livshotande tillstånd eller tillstånd som medför allvarligt handikapp.
Number needed to harm (NNH), det vill säga hur många patienter som måste behandlas med COX-2-hämmare i stället för NSAID innan uppkomsten av SAE, är 100 för celecoxib (icke signifikant) och 65 för rofecoxib (signifikant). Allvarlig kardiovaskulär biverkan noterades hos 45 av 4 047 patienter i rofecoxibgruppen och hos 19 av 4 029 i gruppen som erhöll naproxen.
Epidemiologiska data tyder på att kvinnor med RA löper en ökad risk för kardiovaskulära händelser [21]. Vid tolkning av VIGOR-studien är det viktigt att klargöra om den ökade incidensen av hjärtinfarkt i rofecoxibgruppen beror på en avsaknad av en kardioprotektiv effekt (av naproxen) eller en protrombotisk effekt av rofecoxib [22]. Mycket talar för att naproxen är kardioprotektivt på grund av dess trombocythämmande effekt [23]. Även i avsaknad av entydiga data, som pekar på en protrombotisk effekt av celecoxib, kan det vara en nackdel att undanhålla en kardioprotektiv (trombocythämmade) effekt av naproxen genom att använda celecoxib.
Risken för biverkningar av etoricoxib är inte fullständigt känd. Patienter med kardiovaskulära risker har exkluderats från studier med etoricoxib. Långtidsdata med avseende på biverkningar saknas.
Det bör påpekas att risken för njurpåverkan av COX-2-hämmare bedöms vara lika stor som för NSAID preparat [24].
Graviditet
Djurexperimentella data inger misstanke om en potentiell risk för fosterskador med COX-2-hämmare.
För celecoxib anges i Fass att "celecoxib är kontraindicerat vid graviditet och till kvinnor som kan bli gravida" medan för rofecoxib anges "bör inte användas under graviditetens två första trimestrar, om inte den potentiella nyttan för patienten överväger den potentiella risken för fostret (klinisk erfarenhet saknas)".
Med hänsyn till avsaknaden av klinisk erfarenhet bör rofecoxib undvikas till fertila och gravida kvinnor.
Etoricoxib är enlig Fass "kontraindicierat under graviditetens alla trimestrar. Om en kvinna blir gravid under behandling, ska etoricoxib sättas ut".
Påverkan på koagulationen
Vid trombocytfunktionsstörningar eller trombocytopeni
Det förefaller som om COX-2-hämmare inte påverkar trombocytfunktionen [25]. Även om det inte sker någon direkt påverkan på trombocytfunktionen verkar det kunna finnas en möjlig indirekt effekt via påverkan på prostacyklinproduktionen med rubbad balans mellan prostacyklin och tromboxan A2 som följd [26, 27].
Eftersom det saknas övertygande dokumentation av användningen av COX-2-hämmare hos patienter med trombocytfunktionsstörningar eller med trombocytopeni är det svårt att rekommendera dessa preparat på denna indikation.
Vid warfarinbehandling
COX-2-hämmare kan interagera med warfarin [28, 29] och man kan behöva justera warfarindosen vid kombination med COX-2-hämmare. Det saknas dock långtidsstudier på effekt och biverkningar hos dessa patienter. I väntan på dessa studier rekommenderas COX-2-hämmare inte generellt till patienter som behandlas med warfarin.
Slutsatser - rekommendationer
- Vid akut smärta har COX-2-hämmare ingen uppenbar fördel jämfört med lågdos NSAID (t ex ibuprofen 400 mg x 3).
- Det saknas studier där COX-2-hämmare jämförs med normaldoser NSAID vid artros.
- Smärta vid artros behandlas i första hand med paracetamol eller lågdos NSAID (t ex ibuprofen
400 mg x 3).
- Hos patienter med reumatoid artrit medför rofecoxib jämfört med naproxen en minskning av ulcusincidensen och en ökning av kardiovaskulära händelser.
- Hos patienter som inte behandlas med steroider medför rofecoxib ingen säker ökning av ulcusincidensen jämfört med naproxen.
- Som profylax mot NSAID-ulcus rekommenderas tillägg av protonpumpshämmare (t ex lansoprazol).
- COX-2-hämmare tillhör inte de läkemedel som rekommenderas i Kloka listan 2003.
Avslutande frågorÄr alla COX-2-hämmare lika effektiva? För att kunna besvara denna fråga behövs studier som jämför de olika COX-2-hämmarna inom samma population. Rofecoxib och celecoxib har jämförts med varandra vid smärta efter tandutdragning och vid artrossmärta. Rofecoxib i doseringen 25 eller 50 mg har en bättre effekt än celecoxib 200 mg. Hade en högre dos celecoxib haft en bättre effekt? Huruvida de olika COX-2-hämmarna är lika bra vid RA är oklart.
Medför COX-2-hämmare en ökad risk för kardiovaskulära biverkningar?
I VIGOR-studien noterades en högre incidens av allvarliga kardiovaskulära biverkningar i gruppen som erhöll rofecoxib
50 mg/dygn än i patientgruppen med reumatoid artrit som erhöll naproxen 1 000 mg/dygn.
Naproxen har en trombocythämmande (kardioprotektiv) effekt och eftersom patienter med RA verkar löpa en större risk för kardiovaskulär morbiditet kan det vara fördelaktigt att använda naproxen i denna patientgrupp. Vissa studier tyder på att lägre doser av rofecoxib än 50 mg eller celecoxib inte verkar medföra en ökad risk för kardiovaskulär morbiditet jämfört med NSAID. NSAID skiljer sig dock med avseende på trombocythämning. Trombocythämningen av diklofenak är mindre än för naproxen, och ibuprofen kan motverka ASA-effekten.
I väntan på en långtidsjämförelse av kardiovaskulära risker mellan lägre doser av rofecoxib eller celecoxib och naproxen hos patienter med RA, anses naproxen vara preparatet med den lägsta risken för kardiovaskulära biverkningar.
Är alla NSAID lika farliga med avseende på utveckling av ulcus?
Vid en genomgång av dokumentationen för COX-2-hämmare får man intrycket av att alla NSAID medför samma risk för ulcus. Fullt så enkelt är det dock inte, eftersom såväl halveringstid, den relativa dosen och även NSAID preparatet i sig har stor betydelse (Se dokument om ketoprofen).
I säkerhetsjämförelser med COX-2-hämmare har man konsekvent studerat mot maximala doser av NSAID. Vid många smärttillstånd, som till exempel artros, behövs inte maximala doser av NSAID. Ibuprofen i låg dos (t ex 400 mg x 3) har en god effekt och gynnsam säkerhetsprofil [30].