Anledningen till varför ketoprofen utgår från Kloka Listan 2003
Introduktion | Litteraturgranskning | Slutsats | Referenser
IntroduktionDet har hävdats att ketoprofen har en speciellt hög risk för gastrointestinala komplikationer och därför bör utgå från Kloka Listan. Dessutom har det angetts att det skulle strida mot "Evidence Based Medicine" att ta med detta "högriskpreparat" på listan. Den kliniska effekten av preparatet, framförallt hos patienter med reumatoid artrit och morgonstelhet är dock mycket god och erfarna kliniker anser att det bör finnas med på Kloka Listan.
Nedan kommenteras de artiklar som klart har ansetts visa att ketoprofen medför en överrisk när det gäller gastrointestinala komplikationer.
Litteraturgranskning
Det är framförallt en översiktsartikel/metaanalys av Henry et al. 1996 i BMJ [
1] som har lyfts fram i diskussionerna om gastrointestinala biverkningar. I denna översikt, som baseras på olika fallkontrollstudier, har risken för gatrointestinala komplikationer rangordnats mellan olika preparat. Ketoprofen hamnar mellan 10:e och 11:e plats, medan ibuprofen hamnar på första plats och diklofenak mellan 2:a och 3:e. På grund av detta drar författarna slutsatsen att: "Of the drugs in common use, ibuprofen and diclofenac rank low in toxicity whereas azapropazone, ketoprofen and piroxicam rank high". I samma artikel har man även beräknat toxicitet jämfört med ibuprofen. Det 95-procentiga konfidensintervallet (KI) för den poolade relativa risken för ketoprofen var 2,7-6,4. Motsvarande siffra för diklofenak var 1,4-2,3.
Utifrån dessa data kan man misstänka att ketoprofen har en högre risk. Denna slutsats baseras delvis på två av studierna, som i sina resultat med avseende på risk avviker från de övriga fem studierna. I dessa studier är antalet individer i kontrollgruppen lågt, vilket ökar risken för fel risk ratio eller odds ratio. I den ena studien anges 31 fall i ketoprofengruppen och endast 6 fall i kontrollgruppen. Odds ratio med 95% konfidensintervall, beräknades till (7,6-74,2) [
2]. Den andra studien anger 4 patienter i ketoprofengruppen, men endast en patient i kontrollgruppen [
3].
Evidensen från omfattande fallkontrollstudier bör väga tyngre än en sammanställning som innefattar studier med olika upplägg och ibland otillräckligt antal individer i fall- respektive kontrollgruppen.
En fallkontrollstudie som tar hänsyn till hur många NSAID-doser som hade intagits under veckan före ulcusdiagnosen, och som innefattade 644 patienter med gastrointestinal blödning eller ulcusperforation efter användning av NSAID-preparat och 1268 ålders- och köns matchade kontroller [
4], ingår även i ovannämnda metaanalys [
1].
Denna studie redovisar dock inte hur många individer som ingick i de olika NSAID-grupperna eller i respektive kontrollgrupper. Det anges följande odds ratio (95% KI) för övre gastrointestinal komplikation: ketoprofen (2,0-6,6); diklofenak (1,1-2,5); ibuprofen (0,7-2,4). Konsumtionen av standarddoser under veckan före upptäckten av gastrointestinala komplikationen var 11,3 för ketoprofen, 5,5 för diklofenak och 4,7 för ibuprofen. Således föreligger en snedfördelning mellan användningen av dessa preparat. Man kan anta att patientgruppen som stod på ketoprofen krävde ett regelbundet intag av NSAID på grund av svårare smärta. En direkt jämförelse mellan preparaten blir missvisande eftersom det föreligger ett så kallat "bias on indication".
Inte enbart antalet standarddoser, men även det faktum att man bör jämföra ekvipotenta doser för jämförelsepreparaten är av stor betydelse för att kunna jämföra risker mellan olika preparat. I en mycket omfattande fallkontrollstudie med 1 377 fall och 10 000 kontroller [
5] har man tagit hänsyn till detta. Man anger följande odds ratio (95% KI) för "complicated peptic ulcer disease" för ketoprofen: doser <150 mg (1,7-14,5); doser >150 mg (1,9-11,8). För ibuprofen, som ofta lyfts fram som det bästa NSAID-preparatet, är odds ratio 0,5-2,9 för doser under 1500 mg och 2,2-15,1 för doser över 1500 mg. För diklofenak i doser under 100 mg är OR 1,4-5,7 och för doser över 100 mg 1,6-7,0.
Nyligen har ytterligare en metaanalys, som delvis baseras på samma studier som i referens [
1] publicerats [
6]. I denna anges ett odds ratio för allvarliga övre gastrointestinala blödningar för användare av ketoprofen på 34,9 (95% konfidensintervall 12,7 - 96,5). Dessa siffror skiljer sig inte enbart från de ovan nämnda studierna, men de står även i kontrast till en stor kohortstudie från Storbritannien [
7] i vilken man anger att den relativa risken för övre gastrointestinala komplikationer med ketoprofen är 3,3 (95% KI 1,9 - 5,9). Vid beslutet att ketoprofen skulle utgå från Kloka Listan 2003 bedömde LÄKSAK att resultaten av metaanalysen skulle väga tyngre än data ur den brittiska kohortstudien [
7].
Slutsats
Sammanfattningsvis är påståendet att ketoprofen skulle vara ett högriskpreparat kontroversiellt eftersom inte alla studier pekar åt samma håll. Vissa metanalyser tyder på en 30-faldig överrisk för ulcus vid användning av ketoprofen och andra studier visar ingen större skillnad mellan ketoprofen och andra NSAID givna i ekvipotenta doser.