Blodplasma som läkemedel

Sammanfattning | Bakgrund | Förbrukning | Om produkterna | Indikation och dosering | Komplikationer till plasmaterapi | Diskussion och slutsatser |Referenser

Sammanfattning

Användningen av plasma varierar i betydande grad mellan länder, inom landet och mellan sjukhus. Orsakerna till dessa variationer är oklara.

Välgjorda kliniska studier och riktlinjer för behandling med plasma av barn och vuxna saknas. Konsekvenserna av massiv transfusion med plasma från vuxna blodgivare till små och prematura barn och risken för akuta och sena immunologiska reaktioner är bristfälligt studerad.

SD-plasma (Octaplas) är en blodgruppspecifik, industriellt producerad plasma, kemiskt virusinaktiverad med solvent-detergent-(SD)-teknik och cellreducerad med filtrering. På samma sätt som vanlig plasma kräver SD-plasma blodgruppering av patienten.

En tänkbar fördel med en övergång till kommersiell SD-plasma från blodcentralernas konventionellt framställda plasma skulle vara att minska eller eliminera risken för blodsmitta och andra komplikationer till plasmabehandling, framför allt TRALI (transfusion related acute lung injury). Denna får vägas mot en högre kostnad, att virussäkerheten i den plasma som blodcentralerna levererar i nuläget är god och att inget fall av transfusionsöverförd hiv har rapporterats sedan screeningtester infördes år 1985. Transfusionsöverförd hepatit C finns emellertid dokumenterat i tre fall, två under år 1993 och ett under år 2006. Mot denna bakgrund finns anledning att diskutera användning och framställning av plasmaprodukter med målsättning att utfärda nationella riktlinjer såväl för olika indikationer som för beredning av plasmaprodukter.

I avvaktan på nya nationella riktlinjer rekommenderar vi att man tills vidare inom Stockholms läns landsting fortsätter att använda blodcentralens plasmakomponenter. Behandling med SD-plasma bör reserveras för vissa patienter med blödarsjuka där specifika koncentrat av koagulationsfaktorer inte finns tillgängliga för regelbunden behandling.

Bakgrund

Historiskt sett har transfusion med helblod (som kom till användning under första världskriget) sedan 1970-talet ersatts av enskilda blodkomponenter i form av koncentrat av erytrocyter, trombocyter och koagulationsfaktorer, samt plasma. Mortalitet, njurinsufficiens, och multipel organsvikt har successivt minskat med dagens omhändertagande av transfusionskrävande patienter. Men ett kvarstående problem är koagulations- och hemostaspåverkan.

Vid en utspädning av blodet med kristalloida lösningar i samband med ökad koagulations- eller fibrinolysaktivering, proteolys eller nedsatt leverfunktion kommer koagulationssystemet i obalans och risken för mikrovaskulär blödning och trombos ökar.

Hos små och prematura barn är halten av koagulations- och fibrinolysfaktorer väsentligt skild från den vuxnes. Dessutom har vissa koagulationsproteiner en annorlunda struktur och funktion. Barnets immunsystem är ännu opåverkat av den yttre omgivningen, och samspelet mellan inflammation och koagulation/fibrinolys initieras inte som hos den vuxne.

Förbrukning

Användningen av plasma fortsätter att öka och det finns regionala skillnader i användning, sett som förhållandet mellan givna enheter av plasma respektive erytrocyter. Det gäller såväl mellan olika länder (tabell 1) som mellan olika regioner i Sverige samt mellan sjukhus och kliniker inom Stockholms läns landsting (SLL) (tabell 2). En del av dessa skillnader kan förklaras av olikheter i patientmaterial, sjukdomspanorama och typ av klinik men sannolikt finns skillnader i lokal praxis för plasmaanvändning.

Tabell 1. Användning av plasma/erytrocyter i några olika länder [1]

Land Plasma/E-konc (enheter) Sverige 1/3.8 Frankrike 1/8.5 UK 1/7.0 Norge 1/5.8* USA 1/3.6 *I Norge används enbart SD-plasma, där varje enhet har cirka 20 procent lägre volym än konventionell plasma. Uppgiften är därför korrigerad för att få en rättvisande jämförelse.

Tabell 2. Användning av plasma/erytrocyter vid sjukhus inom SLL

Sjukhus Plasma/E-konc (enheter) Karolinska, Solna 1/2 Karolinska, Huddinge 1/3.3 SÖS 1/4 DS 1/5.5 Södertälje 1/13 Norrtälje 1/10

År 2007 gavs i Sverige 470 000 erytrocyttransfusioner och 115 000 plasmatransfusioner. Under år 2008 gavs inom SLL närmare 90 000 erytrocytenheter och 23 000 plasmaenheter.

Mot bakgrund av dessa data kan man diskutera indikationer för plasmatransfusion och om plasma används på ett optimalt sätt vid samtliga enheter inom SLL.


När ska plasma användas?

Evidensbaserade riktlinjer för plasmabehandling saknas. Det framgår av flera konsensusrapporter bland annat från Kanada, Storbritannien, Tyskland och USA [1-4].

Den huvudsakliga indikationen för behandling med plasma är att reversera en koagulationsrubbning, antingen som profylax inför en situation med potentiell blödningsrisk (till exempel ett invasivt ingrepp) eller vid pågående blödning. Däremot rekommenderas inte plasma som förstahandsmedel för volymsubstitution eller för att normalisera en koagulationsrubbning när det inte finns speciell blödningsrisk.

När man kan identifiera brist på en (eller några få) koagulationsfaktor finns specifika faktorkoncentrat att tillgå som ett bättre alternativ än plasma. Faktorkoncentrat är vanligen virusinaktiverade och standardiserade till sitt innehåll men kan vara förenade med trombosrisk. Exempel på situationer där faktorkoncentrat är att föredra är brist på fibrinogen (vid primär fibrinolys), specifik brist på en koagulationsfaktor (vid medfödd eller förvärvad blödarsjuka) eller brist på K-vitaminberoende koagulationsfaktorer (vid blödning under warfarinbehandling).

I andra situationer, till exempel i samband med massiva transfusioner, sepsis, trauma och uttalad leverskada, är situationen mer komplex. Den normala, finstämda balansen av koagulations- och fibrinolysfaktorer i plasma kan vara helt satt ur spel och att substituera med enskilda faktorkoncentrat blir då inte möjligt. I sådana situationer är plasma för närvarande basmedlet. Plasma får i detta avseende anses vara vare sig pro- eller antitrombotiskt.

Men plasma är dyrt, plasmahantering och framställning är resurskrävande och plasmabehandling är förenad med biverkningar och risker. I många fall ges behandling med plasma på osäkra indikationer och i andra fall i otillräcklig mängd.

Från många håll framförs nu önskemål om att indikationer för plasmabehandling fastställs och att registrering av plasmaanvändning och komplikationer till behandlingen genomförs. För att dessa kvalitetskrav ska kunna tillgodoses på lokal nivå krävs en nationellt övergripande organisation (till exempel kvalitetsregister) med samarbete över traditionella klinik- och myndighetsgränser.

Om produkterna

Plasma framställs dels på landets blodcentraler, dels industriellt. Den plasma som distribueras från blodcentralerna betraktas som infusionsvätska (där Socialstyrelsen utövar tillsyn), medan industrins plasma är ett registrerat läkemedel, med Läkemedelsverket som tillsynsmyndighet.


Olika typer av plasma

Plasma från blodcentralerna
Sverige är i dag volymmässigt självförsörjande på plasma. En femtedel av den plasma, som insamlas via blodcentralerna, går till plasmatransfusioner. Resterande 80 procent säljs till industrin för vidare fraktionering till plasmaprodukter. Tre typer av plasma levereras från blodcentralerna:

• Färsk/lagrad plasma, där hållbarheten oftast anges till två veckor i kylskåpstemperatur. Produkten används inte i andra länder.



• Färskfrusen plasma (FFP), som fryses inom åtta timmar. Tining av en enhet tar 30-45 minuter. Färskfrusen plasma ska ges inom fyra timmar efter tining. Den förvaras i -25 till -70°C och hållbarheten är tre år. Färsfrusen plasma är den plasmakomponent som används internationell.



• Kryoprecipitat, som är en fällning ur plasma med hög koncentration av fibrinogen, von Willebrand-faktorn och faktor XIII. Det används internationellt på många centra men inte rutinmässigt i Sverige.



• Kryofattig plasma, finns inte i lager, men framställs vid beställning. Indikation är bland annat TTP (trombotisk trombocytopen purpura).

Volymen per enhet är i medeltal 255 ml. Kostnaden per enhet varierar i Sverige, men är 630 kr för plasma framställd inom SLL (prisuppgifter från år 2008).

Plasma framställs från helblod (komponentplasma) eller via aferesgivning (aferesplasma). Leukocytreduktion sker genom filtrering eller dubbelcentrifugering. Blod/plasmagivare virustestas på blodcentralerna avseende hepatit B antigen (HBsAg) och antikroppar mot hiv och hepatit C (anti-hiv, anti-HCV) samt syfilis. Nya blodgivare testas dessutom för antikroppar mot hepatit B core antigen och mot HTLV I och II.

Av 564 214 tester, utförda under år 2007, har en varit positiv för HBsAg, två för anti-HCV och ingen för anti-hiv. Av 44 651 nyanmälda blodgivare under år 2007, det vill säga ännu inga godkända givare, var 13 HBsAg-positiva, 30 HCV-positiva, en positiv för hiv och en för HTLV I/II.

I kvalitetskraven för svensk plasma ingår kontroll av leukocyt-, erytrocyt- och trombocytinnehåll. I FFP ingår även kontroll av FVIII nivån; det är däremot inte ett krav i den svenska varianten av färsk/lagrad plasma. Kvalitetskrav på blodkomponenter regleras i EU- direktivet EU 2002/98/EC och i socialstyrelsens författning SOSFS 2007:20 [5].

SD-plasma (Octaplas)
SD-plasma är en blodgruppspecifik plasma som är kemiskt virusinaktiverad med solvent-detergent-(SD)-teknik och cellreducerad med filtrering. Den framställs från plasmapooler från upp till 1 500 givare från Tyskland/Österrike. Viss plasma framställs vid en fabrik på Irland; råmaterialet tas då från givare i USA.

Så kallat NAT- test (Nuclein Acid Amplification Technology) screening utförs på den poolade plasman avseende hepatit A, B, C, hiv och parvovirus B19.
Octaplas är registrerat som läkemedel i 18 länder. I Sverige godkändes Octaplas i november år 2000. Godkännande skedde genom ömsesidigt erkännande av originalutredning och godkännande som tidigare getts av Storbritannien.

I Norge har SD-plasma används sedan år 1993. Den framställs från norska blodgivare i Octapharmas anläggning.

All SD-plasma är fryst och tinad två gånger. Standardvolym på påsen är 200 ml. Den är hållbar fyra år vid -18°C och tinas på 20 minuter (skillnaden jämfört med blodcentralernas produkt beror på mindre volym och plattare typ av blodpåse).

Kvalitetskrav: Faktor V, VIII och XI ska finnas i mer än 0,5 enhet/ml plasma. Citratinnehållet är 15-25 mmol/L.

Apotekets utpris (AUP) inom SLL är 680 kronor per förpackning.


Innehåll av koagulationsfaktorer i plasma

Det finns ingen vedertagen internationell standard för vad transfusionsplasma ska innehålla, varken beträffande koagulationsfaktorer eller för något annat.

Koagulationsfaktorerna V och VIII är känsliga för den proteolys som sker under framställningen och som inkluderar tillsats av ett antikoagulantium (citrat), filtrering, frysning/tining och förvaring.

Hos friska blodgivare kan halten av olika koagulationsfaktorer variera så mycket som mellan 0,6-1,4 enheter/ml

Många större blodcentraler i Europa anger att halten av faktor VIII i FFP, bestämd på ett standardiserat sätt i blandad plasma från minst sex blodgivare, bör överstiga 0,7 enheter/ml. Sverige har tidigare inte haft krav på kontroll av faktor VIII-innehållet men i det EU-direktiv 2002/98/EC, som gäller från november år 2006 [5], ingår krav på regelbunden kvalitetskontroll av faktor VIII-nivåer i FFP.

Färsk/lagrad plasma och färskfrusen plasma (FFP)
Framställningsprocessen innebär att vissa koagulationsfaktorer kan påverkas och bli mer eller mindre aktiva. Internationellt förs en diskussion om och hur vissa ytterligare kvalitetskrav ska införas men ännu finns ingen kvalitetsstandard.

I studier, där man poolat FFP från ett 20-tal givare, har halten av såväl koagulations- som fibrinolysfaktorer varit relativt lika och inom normala värden. Däremot kan halterna i plasmaenheter från enskilda givare variera avsevärt.

Under lagring av färsk/lagrad plasma i kylskåp sjunker faktor V-halten långsamt till 80 procent efter en vecka och till 75 procent efter två veckor. Faktor VIII sjunker under första dygnet till 65 procent och efter två veckor till 45 procent. När plasma lagras vid kylskåpstemperatur sker en långsam köldaktivering av kallikrein och av koagulationsfaktor VII [6]. Efter en veckas lagring har detta skett hos cirka fem procent av plasmaenheterna, och efter en månad har det skett hos 18 procent.

Faktor VIII, som är mest känslig för proteolys, är också ett akutfasprotein, som stiger i olika stressituationer. Även den färska/lagrade plasman är således tillräcklig att använda i situationer med massiv blödning innan FFP hinner tina (det vill säga 30-45 minuter) och den är fullt användbar vid warfarin-inducerad blödning även om plasma i den situationen inte är förstahandsmedlet (se nedan).

SD-plasma (Octaplas)
På grund av utspädning, upprepad frysning/tining och på grund av den kemiska behandlingen förändras aktiviteten av vissa koagulationsfaktorer i den SD-behandlade produkten [6,7].

• Halten av ADAMTS 13 (som kan vara låg eller saknas vid TTP och andra liknande tillstånd med mikrotrombotisk koagulopati) och fibrinogen synes opåverkad av framställningen av SD-plasma.
• Faktorerna, VIII, XI och XIII sjunker maximalt med 20 procent.
• Faktor V, antitrombin, protein C och von Willebrand ristocetin cofaktor sjunker maximalt med tio procent.
• Halten av protein S sjunker med drygt 20 procent, alfa-1-antitrypsin med 25 procent och alfa-2-antiplasmin med 75 procent.
• Stora multimerer av von Willebrand-faktorn finns i lägre koncentration än i FFP. Uppgifterna för Octaplas har dock varierat.
• Aktiviteten av faktor VII (faktor VIIa) ökar.

Den kliniska betydelsen av en lägre halt av protein S, alfa-1-antiptrypsin, stora von Willebrand-multimerer, en låg halt av fibrinolyshämmaren alfa-2-antiplasmin och en ökad faktor VII-aktivitet är ännu osäker.

Indikation och dosering

Angivna indikationer för plasma med avseende på hemostasrubbningar
Nedanstående lista är baserad på källor från en rad länder [1-4, 7-11]. Evidensgraderingar saknas i dessa källor.

• Som profylax eller vid blödning på grund av brist på enstaka koagulationsfaktor då specifikt faktorkoncentrat saknas.
• Massiv blödning (kirurgisk, traumatisk, obstetrisk etcetera)*
• Sepsis med DIC och blödningsrisk
• Allvarlig blödning* hos nyfödda.
• Leversjukdom, levertransplantation
• Blödning i samband med ECMO eller hjärtkirurgi*
• Warfarininducerad blödning
• Mikrotrombotiskt syndrom: TTP/HUS, malignitet, kardiolipinsyndrom, eklampsi/HELLP.

* Vanligen använda definitioner
Massiv blödning:

• Transfusionsbehov överstigande 10 enheter erytrocytkoncentrat under de närmaste 24 timmarna.

Kritisk blödning:

• Transfusionsbehov överstigande en enhet erytrocytkoncentrat/10 kg kroppsvikt/timme.

Kontraindikationer:
Tidigare allergisk/anafylaktisk reaktion på plasma.

Riktlinjer för behandling med NovoSeven vid svår blödning finns publicerade på Janusinfo.

Dosering
Plasma är basmedlet vid allvarlig blödning hos en patient med koagulationsrubbning. Ibland måste behandlingen kombineras med specifika koagulationsfaktorkoncentrat som fibrinogen, protrombinkomplex, faktor VIII eller von Willebrandfaktorn.

Brist på enstaka koagulationsfaktor (vanligen ärftlig brist)
Plasma används huvudsakligen när ett specifikt faktorkoncentrat saknas, till exempel vid brist på faktor V, X, XI eller XIII.

Dosering sker efter vetskap om patientens aktuella faktorhalt och till önskad faktornivå i blodet. En ml plasma/kg kroppsvikt beräknas höja halten av faktorn med 1-2 procentenheter.

Förvärvad koagulationsrubbning
Ett globalt test att bedöma den totala hemostasen i en given situation finns inte idag, varför vi får väga samman resultaten av analyser av ett antal enskilda processer, med allt vad det innebär av osäkerhet.

Olika bedside-test prövas för att ta emot snabba svar och för kontinuerlig uppföljning av förloppet men ännu finns ingen konsensus i denna fråga. Rekommenderade screeningprover är APT-tid, PK INR, trombocytantal (TPK), fibrinogen och D-dimer.

Kritiska värden för en fungerande hemostas är:

• APT-tid och PK INR: > 1,5 gångers förlängning.
• Fibrinogen: < 2,0 g/L (om man givit kolloider bör värdet sättas till 2,5 g/L på grund av att kolloider ger falsk förhöjning av fibrinogenvärdet).
• TPK: < 100 x 10⁹/L.

Låg kroppstemperatur (36ºC), lågt pH (7,2), låg hematokrit (< 30 %) och hypokalcemi har negativ inverkan på hemostasen.

Många patienter som behandlas med plasma har en koncentration av enskilda koagulationsfaktorer som ligger över respektive faktors kritiska gräns trots patologiska screeningtest. Man har då angivit en lägsta kritiska gräns av enskilda koagulationsfaktorer till 30-50 procent [10]. Detta antyder att en del patienter troligen överbehandlas.

Hos andra, som verkligen har en kritiskt låg halt av koagulationsfaktorer, ger transfusion med 10-15 ml plasma/kg ofta otillräcklig eller endast ringa effekt och större mängd, 20-30 ml/kg, kan behövas för att reversera koagulationsdefekten [10]. Det betyder att vissa patienter ges en icke optimal mängd plasma.

Vid warfarin-inducerad allvarlig blödning rekommenderas i första hand protrombinfaktor-koncentrat (Ocplex, Confidex) [11-13]. Om plasma ska användas i stället krävs det stora volymer och FFP behöver tinas, vilket tar tid. För expertutlåtande, se Läkemedelsverkets behandlingsrekommendationer för Anti-Vitamin-K läkemedel (AVK) från januari 2006 [13].

Det finns ingen vetenskaplig dokumentation för plasmabehandling vid heparininducerad blödning.

Komplikationer till plasmaterapi

Bland patienter som fått plasma är mortaliteten hög. Ettårsmortalitet efter plasmatransfusion är nästa lika hög som efter erytrocyttransfusion, det vill säga drygt 30 procent [14,15]. Den siffran säger ingenting om hur och om plasmatransfusion påverkar dödlighet. Men den visar att det är en känslig grupp av patienter där valet av plasma i det akuta skedet kan ha betydande konsekvenser.

När det gäller blodcentralernas plasma uppskattas mild allergisk reaktion förekomma hos cirka en procent, allvarlig allergisk transfusionsreaktion hos 0,1 procent, icke hemolytisk feber/frossa hos mindre än 0,5 procent och Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI) hos 0,02 procent (siffran är dock mycket osäker; se nedan).

Inget fall av transfusionsöverförd hiv-smitta finns rapporterat i Sverige sedan anti-hiv testning av blodcentralernas plasma påbörjades år 1985. Anti-HCV testning inleddes år 1991. Därefter finns två fall rapporterade år 1993 och ett fall år 2006 som smittats via blodtransfusion.

Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI)
Den vanligaste orsaken till transfusionrelaterad död anses nu vara TRALI. Tillståndet, som först beskrevs på 1950-talet, förekommer i ett spektrum från milda former till akut respiratory distress syndrom [16,17]. Symtomen inträder vanligen akut under transfusion eller inom 1-2 timmar, i enstaka fall upp till sex timmar efter transfusion.

Även om TRALI i dag främst diskuteras som komplikation till plasmaterapi har det även rapporterats efter transfusion med erytrocyter, leukocytkoncentrat, trombocyter och efter intravenöst immunglobulin.

Orsaken till TRALI är inte klarlagd men passivt överförda HLA- eller leukocytspecifika antikroppar från blod/plasmagivaren, som sensibiliserar och aktiverar patientens leukocyter, är en möjlig mekanism. En annan hypotes är att blodkomponenten innehåller neutrofilaktiverande fosfolipider Risken för TRALI anses vara ökad hos svårt sjuka patienter med aktiverade leukocyter och endotelceller.

I obduktionsmaterial har man påvisat utbredd leukocytinfiltration i lungorna med interstitiellt och intraalveolärt ödem och förekomst av hyalina membraner och destruerad lungvävnad.

Vissa tillstånd och ingrepp, som hematologisk malignitet och hjärtkirurgi tycks disponera för TRALI.

Något specifikt diagnostiskt test finns ännu inte men det är viktigt att plasmakomponenten (om den finns kvar), alternativt att givaren till aktuell plasma/blodkomponent, testas med avseende på förekomst av HLA/leukocytantikroppar.

Tidigare graviditet eller behandling med blodtransfusion medför en ökad förekomst av HLA-antikroppar och betraktas som potentiella riskfaktorer för blodgivning. Det finns idag stöd för att exklusion av plasma från kvinnliga blodgivare minskar risken för TRALI [16]. Vid många blodcentraler har den rutinen införts. I Stockholm infördes den år 2008. Ett annat alternativ är att screena för förekomst av HLA/leukocytantikroppar.

Förekomsten av allvarlig TRALI har angivits till mellan 1/7000 och 1/1250 givna plasmaenheter, med viss regional variation. Den internationellt uppskattade siffran är 1/5000.

Till blodcentralernas hemovigilans-(övervaknings)-program rapporterades i Sverige år 2007 elva misstänkta fall av TRALI.

Det finns sannolikt en betydande underrapportering av TRALI. För att komma till rätta med detta, så att adekvat utredning och behandling kan sättas in i misstänkta fall, är det väsentligt att diagnoskriterierna blir väl kända.

Symtom på TRALI:

• Akut andningspåverkan, dyspné (respiratory distress)
• Uttalad hypoxi
• Akut lungödem med plötsligt riklig slembildning av gulvitt, icke speciellt blodigt, segt sekret
• Högt andningsmotstånd
• Blodtrycksfall
• Feber
• Krepitationer och nedsatta andningsljud över utsatta områden på lungorna vid auskultation och diffusa infiltrat på lungröntgen

Symtomen inträder inom ett par timmar efter behandlingen med blodkomponent innehållande plasma.

Tillståndet kan likna:

• Anafylaktisk transfusionsrelated lungskada
• Hjärtsvikt
• Sepsis/bakteriemi
• Hypoxirelaterat lungödem
• Volymöverbelastning (TACO, Transfusion Associated Cardiac Overload)

Mortaliteten har angivits variera mellan fem och 25 procent. Behandlingen består av mekanisk ventilation med tillskott av syrgas. De flesta patienter hämtar sig inom 72 timmar. Enstaka svåra fall har behandlats med ECMO, medan steroider och diuretika inte har haft någon säkerställd effekt.

För att verifiera diagnosen är det viktigt med provtagning på patienten, så nära i tid till reaktionen som möjligt, och att det som finns kvar av den misstänkta plasmakomponenten skickas med till blodcentralen.

Diskussion och slutsatser

Jämförelse av behandling med blodcentralernas produkter och SD-plasma

När man i Norge år 2003 summerade sina erfarenheter av att ha gett 250 000 enheter SD-plasma under tio år noterades inget fall av TRALI relaterat till denna behandling och inga komplikationer med fibrinolysblödningar eller tromboser [18]. Octapharma rapporterar att närmare fem miljoner enheter Octaplas givits i världen med endast få rapporterade komplikationer och inget fall av TRALI, [data online, Octapharma].

Dock finns endast fyra små (totalt 195 patienter) kontrollerade kliniska studier där man jämfört SD-plasma med FFP [6]. De har inte kunnat påvisa några skillnader vare sig i komplikationsfrekvens eller i klinisk effekt. Att Octaplas verkligen medför en lägre risk för komplikationer än FFP är sålunda inte med säkerhet belagt. Vi vet inte heller om det finns skillnader i effekt på vissa indikationer [8,19].

Säkerheten viktigast
Antalet registrerade, allvarliga komplikationer till plasmatransfusion i Sverige och inom SLL är för närvarande låg men man kan inte vara förvissad om att denna säkerhet är bestående. Det finns därför anledning att diskutera om ytterligare säkerhetsåtgärder behöver vidtas.

I vissa länder, där förekomst av överförbara patogener i populationen kan vara högre än vad den för närvarande är i Sverige, finns ytterligare säkerhetsrutiner än de som ovan redovisas för plasma:

1. Plasman hålls i karantän 3-6 månader, därefter testas blodgivaren igen med avseende på virussmitta (anti-HIV, anti-HCV) för att minska risken för att blodgivaren var smittad vid donationstillfället utan att ha serokonvertera). Att införa så kallad karantänplasma innebär emellertid ett logistiskt problem eftersom många blodgivare inte kommer tillbaka inom komponentens hållbarhetstid.



2. NAT-testning (det vill säga antigentestning med PCR-teknik) utförs på blod och plasma (för HIV, HCV), av samma skäl som ovan. Att införa antigen-testning med NAT-teknik är visserligen genomförbart, kommersiella screening-kit finns tillgängliga, men det medför stora extrakostnader. En fördel jämfört med rutinen med karantänplasma är emellertid att testningen utförs även på erytrocyter.

Allt fler centra i Sverige utesluter kvinnliga blodgivare av plasma, för att minska risken för TRALI. Men fortfarande kvarstår en risk för TRALI som beror på andra mekanismer än passivt överförda leukocytantikroppar.

I jämförelse med FFP innebär SD-plasma att man använder sig av stora plasmapooler från många blodgivare. Produkten är virusinaktiverad med SD-teknik som minskar/eliminerar risken för transfusionsöverförd smitta med lipidhöljda virus av typen HIV och HCV. Emellertid finns andra överförbara patogener som kan vara av betydelse [20].

I några länder i Europa används huvudsakligen Octaplas, i enstaka länder har man helt gått över till Octaplas medan man i andra använder endast en mindre mängd. Nationella orsaker, som i vilken grad landet är självförsörjande på plasma, utbyggnad och tillgång på blodcentraler, kontroll av blodgivare och kvaliteten på blodgivare, är faktorer som varierar mellan länder och av betydelse för val av plasmaprodukt.

Kostnad och leveranssäkerhet
Kostnaden är underordnad säkerhetsaspekterna men blir avgörande om inga signifikanta säkerhetsvinster kan påvisas. De ekonomiska konsekvenserna av en övergång till SD-plasma måste därför beaktas, även i förhållande till tillgången på andra plasmaprodukter [22].

Det går inte att ange ekvipotenta doser av SD-plasma i förhållande till FFP. Enklast är att ange kostnaden per volymenhet. Octaplas innehåller 200 ml medan FFP innehåller 255 ml (medeltal, stor variation). Räknat per volymenhet blir Octaplas nära 38 procent dyrare än FFP, vilket motsvarar en årlig kostnadsökning med nio MKR (inom SLL gavs 23 000 plasmaenheter år 2008). Vi har då inte tagit hänsyn till den i genomsnitt 15 procent lägre halten av koagulationsfaktorer i Octaplas jämfört med FFP.

Det finns en osäkerhet i att förlita sig till en fabrikant och, om denne skulle få leveranssvårigheter, den beredskap det då skulle finnas hos blodcentralerna att kunna återgå till den nuvarande ordningen.

Klinisk effekt
Indikationerna för behandling med plasma speglar ett brett panorama, från en enskild faktorbrist till en rubbad hemostas med massiv mikrovaskulär blödning, ensamt eller i kombination med ett uttalat syndrom med mikrovaskulära tromboser.

Inför de riktlinjer som antogs i Storbritannien år 2004 [2] gjordes en litteraturgenomgång av plasmabehandlingens kliniska effekt [21]. Konklusionen var att för de flesta kliniska situationer finns endast sparsamt med randomiserade studier att förlita sig till. Starkast evidens synes föreligga för att profylaktisk behandling med plasma i många situationer inte har någon säkerställd effekt. Även i andra länder än Sverige ökar kraven på registrering av plasmaanvändning och på bättre kontroll av komplikationer till plasmabehandling.

Framställningen av SD-plasman är standardiserad och innehållet av koagulationsfaktorer därmed densamma i varje enhet. Det kan utgöra en fördel för patienter med medfödd faktorbrist, ofta barn och ungdomar, som kan kräva frekventa behandlingar när det inte finns specifika och virusinaktiverade koncentrat av koagulationsfaktorer tillgängliga.

Det senaste nationella plasmamötet i Sverige hölls år 1979 [23]. Det finns nu anledning att föra en utvidgad diskussion om användning och framställning av plasmaprodukter med syfte att utfärda nationella riktlinjer såväl för olika indikationer som för beredning av plasmaprodukter. Riktlinjerna bör utformas med hänsyn tagen även till de EU-direktiv som finns och Blodsäkerhetslagen [5].

För att nå nationell konsensus kring Octaplas krävs myndigheternas (landsting, Läkemedelsverket och Socialstyrelsen) och professionens deltagande.


Konklusion
En övergång till Octaplas skulle i nuläget medföra en betydande kostnadsökning. Det finns för närvarande inget som i talar för att denna fördyring skulle öka patientsäkerheten eller förbättra vården. Därför rekommenderar vi att man inom Stockholms läns landsting tills vidare använder blodcentralens plasmakomponenter

I avvaktan på nationella riktlinjer bör SD-plasma reserveras för patienter med blödarsjuka där specifika koagulationsfaktorkoncentrat inte finns tillgängliga för regelbunden behandling.