Postoperativt illamående och kräkning – dokumentation, profylax och behandling

| Sammanfattning | Bakgrund | Uppkomstmekanismer | Riskfaktorer | Profylax och behandling | Riskbedömning | Referenser |

Sammanfattning

Illamående och kräkning är ett av de största problemkomplexen i det postoperativa förloppet. En tredjedel av alla patienter som får generell anestesi drabbas. Högst risk löper unga, icke-rökande kvinnor, samt individer med tidigare erfarenhet av postoperativt illamående/kräkning (PONV) och/eller rörelsesjuka.

Alla de enskilda faktorer som kan predisponera för PONV är inte fullt ut klarlagda, men det är väl känt att såväl anestesiologiska (främst opioider och anestesigaser) som kirurgiska orsaker ligger bakom. Även smärta kan vara en bidragande orsak till PONV.

Under det senaste decenniet har en rad läkemedel utvärderats avseende förmåga att förebygga PONV. De som i stora metaanalyser befunnits mest effektiva är kortison, droperidol och serotoninreceptorantagonister. Dessa torde i nuläget kunna betraktas som likvärdiga.

När det gäller behandling av PONV rekommenderas syrgas som förstahandsmedel. I övrigt är det främst serotoninreceptorantagonister som har studerats och har dokumenterad effekt vid redan uppkommen PONV.




Bakgrund

Illamående och kräkning är, vid sidan om smärta, de faktorer som utgör det vanligaste problemet för patienten i det postoperativa förloppet. En tredjedel av alla patienter som får generell anestesi drabbas. PONV, postoperativt illamående och kräkning, upplevs ofta till och med som ett värre problem än smärtan. PONV är också, vid sidan om smärta, sannolikt det enskilda problemkomplex som ägnats störst uppmärksamhet inom den anestesiologiska forskningen under senare år.
Det finns två troliga orsaker:

• övergången till en alltmer dagkirurgiskt inriktad verksamhet, där PONV inte enbart påverkar patientkomforten, utan likväl kan förorsaka fördröjd hemgång och ibland oplanerad inskrivning på vårdavdelning.
  
  
• tillkomsten av nya antiemetiska läkemedel, med gynnsam biverkningsprofil, vilka förbättrat möjligheterna att förebygga och behandla PONV.

Förutom försämrad patientkomfort och ökat vårdbehov kan PONV även leda till gastro-pulmonell aspiration, elektrolytstörning, försämrad sårläkning och hematombildning. Esofagusruptur i samband med PONV har också rapporterats.




Uppkomstmekanismer

Kräkcentrum
Kräkreflexen utgår från kräkcentrum som är beläget i förlängda märgen, i omedelbar närhet till dorsala vaguskärnor och nucleus tractus solitarius. Kräkcentrum står även i förbindelse med KRTZ (kemoreceptor-triggerzonen) i area postrema i botten av fjärde ventrikeln.

Centra för balans, vasomotoraktivitet, salivation, andning och bulbär kontroll har direkt anknytning till kräkcentrum. Detta förklarar de fysiologiska effekterna av illamående och kräkning, som blekhet, svettning, arytmi och rörelsesjuka.

Receptorer
KRTZ och angränsande områden innehåller rikligt med receptorer för bland annat dopamin₂ (D₂), muskarin, histamin₁, samt serotonin₃ (5HT₃). Samtliga dessa receptorer anses kunna medverka i uppkomsten av illamående och kräkning, och de läkemedel som används för profylax och behandling av PONV har affinitet för någon/några av dessa receptorer.

Figur 1. Uppkomstmekanismer vid PONV och receptorer av betydelse för dess profylax/behandling. [Från referens 9, med tillstånd från Lippincott Williams & Wilkins] .
	Klicka på bilden för att se figur 1.

Riskfaktorer

Patientrelaterade
Följande demografiska faktorer anses predisponera för PONV:

• Kvinnligt kön
• Icke rökare
• Tidigare episod(er) med PONV.
• Benägenhet för rörelsesjuka
• Låg ålder

Vissa metabola och hormonella rubbningar kan också predisponera för PONV. Dit hör till exempel diabetes mellitus, elektrolytstörningar, och viss hormonbehandling (östrogen, progesteron), graviditet, liksom kemoterapi och strålbehandling [1]. Även förhöjt intrakraniellt tryck (pga exempelvis tumör eller cerebrospinalt avflödeshinder) kan predisponera för PONV [1].

Anestesiologiska
Av dagens anestesiläkemedel är det främst opioiderna som har dokumenterat emetogena effekter. Det beror dels på en direkt effekt på opioidreceptorer i area postrema, dels på en minskad gastro-intestinal motilitet och därigenom förlängd tömningstid av ventrikeln. Opioiderna sensitiserar även vestibulära centra, och predisponerar därmed till rörelsesjuka (t ex vid lyft och transport av patienten). PONV kan framkallas av opioider under hela det perioperativa förloppet. Detta bör beaktas vid planering av anestesiform, såväl som premedicinering och postoperativ smärtlindring till patienter med ökad risk för PONV.

Lustgasens roll i uppkomsten av PONV är mera kontroversiell. Det är inte osannolikt att lustgasen har emetogena egenskaper, dels genom en direkt interaktion med kräkcentrum, dels genom en potentiell effekt på trycken i mellanöra och tarm. Frågan är dock om risken för PONV kan minskas genom att inte använda lustgas under narkos.

Det finns två stora meta-analyser, som pekar åt delvis olika håll: en som visar reducerad risk för PONV om lustgas utesluts [2], och en som visar att risken för kräkning, men inte illamående, minskar [3]. Huruvida risken för PONV minskar om man i stället för lustgas väljer en opioid är dock högst osäkert.

Bland övriga anestesigaser som används idag (isofluran, sevofluran, desfluran) finns ingen säker skillnad i emetogen effekt. Däremot finns en klar skillnad gentemot propofol, som är förenad med en signifikant lägre incidens PONV jämfört med inhalationsanestetika [4]. Skillnaden gäller dock bara om propofol används både vid induktion och underhåll (TIVA). Enbart som induktionsmedel minskar det inte risken för PONV [5].

Propofol anses av vissa ha antiemetiska egenskaper och har använts i låga doser även för behandling av cytostatika-inducerad kräkning [6]. Muskelrelaxantia har ingen egen emetogen effekt, men reversering med neostigmin i höga doser kan öka risken för PONV [7]. Risken reduceras dock genom förbehandling med atropin (som har antiemetisk effekt).

Anestesiologens erfarenhet har även visats ha betydelse för uppkomst av PONV. Vad detta beror på är oklart. Nedblåsning av gas i ventrikeln under maskventilation eller alltför frikostig dosering av anestesimedel och opiater av mindre erfarna kollegor kan vara möjliga orsaker.

Kirurgiska
Ingrepp som predisponerar för PONV är framför allt operationer inom ögon/öron-områdena, särskilt operationer för skelögdhet och operationer i mellanörat. Även operationer i munhåla och svalg, bland annat tonsillektomier, med risk för blodansamling i magsäcken, kan utlösa kräkreflex. Andra exempel är operationer som utförs på kvinnor, det vill säga gynekologiska ingrepp (t ex hysterektomier, laparaskopier) och bröstoperationer [8]. Ingrepp i magtarmkanalen anses av vissa författare ha en hög incidens PONV [9].

Ingreppets duration har stor betydelse. Längre operationer medför högre incidens PONV [9]. Även kirurgens erfarenhet har visats ha betydelse för PONV efter exempelvis mellanörekirurgi. Otillräcklig postoperativ analgesi är en annan viktig orsak till PONV.




Profylax och behandling

Kvantifiering av läkemedelseffekt
Olika läkemedel är, inte oväntat, olika effektiva att förebygga PONV. Effektiviteten av olika substanser kvantifieras bäst i systematiska sammanställningar av ett flertal randomiserade, placebokontrollerade studier, (meta-analyser). I första hand beräknas därvid oddskvoten med 95 procents konfidensintervall, dels i varje inkluderad studie, dels i en sammanställning av samtliga studier. Detta görs för att säkerställa att effekten på ett signifikant sätt skiljer sig från placebo (det sammanvägda konfidensintervallet får då inte innefatta värdet 1,0).

Om det statistiska kriteriet är uppfyllt beräknas NNT (number-needed-to-treat), respektive NNH (number needed-to-harm), för att kvantifiera effekt respektive bieffekt. Dessa beräknas ur formeln 100/riskreduktion (i procent). Om till exempel risken för PONV genom en viss profylax minskar från 50 till 30 procent blir NNT=5 (100/20). NNH beräknas i analogi med detta. Givetvis bör NNT vara lägre än NNH.

Tabell 1. Number-needed-to-treat för olika profylaxalternativ. Avser sen PONV (0-48 tim)
	Klicka på bilden för att se tabell 1.

Neuroleptika
Droperidol (Dridol) blockerar dopaminerga, histaminerga och ₂-adrenerga receptorer, men det torde främst vara blockering av dopaminreceptorn som åstadkommer den profylaktiska effekten mot illamående. Denna inträder redan vid subhypnotiska doser (<0,3 mg) med NNT = 5, och är inte dosberoende däröver. Den kräkningshämmande effekten är emellertid dosberoende upp till 2,5 mg droperidol hos vuxna, varvid NNT = 7. Vid denna dos har inga bieffekter såsom excessiv sedering eller extrapyramidala symtom rapporterats hos vuxna. Hos barn rekommenderas dosen 50 µg/kg (NNT för att förhindra kräkning = 4,4). Extrapyramidala symtom har rapporterats vid högre doser [10].

Förutom PONV anses droperidol även kunna förebygga postoperativ huvudvärk hos vuxna [10].

I USA har FDA försett droperidol med varningstext (”black box”) då preparatet kan ge förlängd QT-tid och arytmier. Vid en genomgång av tio fall med allvarliga kardiovaskulära komplikationer med tänkbar relation till droperidol, i dosen 1,25 mg eller lägre, hittades flera faktorer som gjorde det omöjligt att fastställa att droperidol verkligen var den primära orsaken [11]. Risken har därför ifrågasatts. Efter introduktionen på 1960-talet har det inte heller publicerats en enda fallbeskrivning i granskade tidskrifter där droperidol för profylax och behandling av PONV förorsakat förlängd QT-tid, arytmi eller hjärtstopp. För patienter med kända riskfaktorerer för hjärtarytmi rekommenderar svenska Läkemedelsverket att EKG tas och serumelektrolyter bestäms innan droperidol ges. EKG-övervakning bör ske under 2-3 timmar efter administreringen.

Serotoninreceptorantagonister
SRA (serotoninreceptorantagonister) har en väl dokumenterad antiemetisk effekt, och utvecklades initialt för att förebygga och behandla vårdrelaterat illamående och kräkning inom onkologin. De visade sig snart även vara effektiva för att förebygga PONV, även om de första förhoppningarna, att dessa medel skulle eliminera problemet postoperativt illamående, inte var helt realistiska.

SRA verkar troligen genom att blockera serotoninreceptorer i mag-tarmkanalen och KRTZ. I dagsläget finns tre läkemedel godkända för behandling av PONV i Sverige: ondansetron (Zofran), granisetron (Kytril) och tropisetron (Navoban). Den mest väldokumenterade av de tre är ondansetron.

Redan i en metaanalys från 1997 [14] inkluderades 53 placebokontrollerade studier med nära 13 000 patienter, varav mer än hälften behandlats med ondansetron. Den mest effektiva intravenösa dosen befanns vara 8 mg, medan motsvarande perorala dos var 16 mg (NNT 5-6). Den vanligaste bieffekten var huvudvärk, som även den var dosberoende. Number-needed-to-harm (NNH) avseende huvudvärk var 42 för dosen 8 mg intravenöst, respektive 38 för 16 mg peroralt.

Det är värt att notera att incidensen illamående i placebogrupperna var hög, runt 40 procent för tidig och 60 procent för sen PONV [14]. Författarna slog därför fast att resultaten endast gällde för patientgrupper med hög risk att utveckla PONV. I en senare publicerad metaanalys konkluderades dock att ondansetron var lika effektiv hos patienter med anamnes för PONV som hos patienter utan denna anamnes [15]. Hos patienter i den senare gruppen räckte 4 mg intrvenöst för effektiv lindring av PONV, medan de som hade tidigare erfarenhet av PONV krävde 8 mg.

För behandlig av PONV hos patienter som inte fått profylax räcker det vanligtvis med mindre doser, ondansetron 1,0 mg, granisetron 0,1 mg och tropisetron 0,5 mg för att förebygga ytterligare PONV inom 24 timmar (NNT 4-5) [15].

Kortikosteroider
Av kortikosteroiderna är det framför allt dexametason, betametason och prednisolon som har dokumenterad antiemetisk effekt (prednisolon används även mot cytostatikautlöst illamående). Den bakomliggande orsaken är inte helt klarlagd, men det har spekulerats i att kortikosteroider förhindrar frisättning av serotonin från mag-tarmkanalen. En annan orsak kan vara den anti-inflammatoriska, och därmed smärthämmande effekten, eftersom smärta i sig kan utlösa PONV. Steroiderna kan också potentiera effekten av andra antiemetika genom att sensitera motsvarande receptorer. Nivåerna av 5-hydroxytryptofan, en precursor till 5-hydroxy-tryptamin i nervvävnaderna, reduceras av steroider.

Den antiemetiska effekten av dexametason förefaller vara särskilt gynnsam vid sen PONV (6-24 tim postoperativt), eftersom NNT för tidig PONV = 7,1, medan NNT för sen PONV =3,8 [12]. De doser som vanligen har använts använts i relevanta studier är 8-10 mg till vuxna, resp. 0,5-1,5 mg/kg till barn, som engångsbolus. På senare tid har studier visat att mindre doser (2,5 – 5 mg) har lika god effekt[13]. Några bieffekter av dessa doser har inte rapporterats [13].

Vagolytika
Vagolytika har viss förebyggande antiemetisk effekt genom att blockera vagusmedierade impulser från mag-tarmkanalen. Skopolamin och atropin kan passera blod-hjärnbarriären och är därför mest effektiva, medan effekten av glykopyrrolat är mera tveksam. Skopolamin och atropin kan till exempel minska illamående i samband med opioid-premedicinering och minskar även illamåendetendensen efter neostigmin [7].

I en meta-analys omfattande 23 studier med nära 2 000 patienter utvärderades TDS (transdermalt tillfört skopolamin) som profylax mot PONV [16]. Då sågs att TDS hade god effekt på såväl illamående (NNT=4,3) som kräkning (NNT=5,6), totalt NNT=3,8. Denna behandlingsform gav dock en hel del bieffekter. Vanligast förekommande var problem med synen (främst ackomodationsstörningar), med NNH=5,6, därefter muntorrhet (NNH=12,5).

Motilitetsstimulerande läkemedel
Metoklopramid används framför allt för att befrämja motiliteten i mag-tarmkanalen, men har även visats blockera dopaminerga receptorer i KRTZ.

Effekten av metoklopramid har analyserats i ett stort antal studier. I en meta-analys omfattande 66 placebokontrollerade studier på vuxna och barn, där metoklopramid använts för profylax mot PONV, [17] kunde ingen signifikant effekt ses hos vuxna med dosen 10 mg. Däremot kunde en effekt på tidig PONV (< 6 tim) ses hos barn med dosen 0,25 mg/kg intravenöst, NNT befanns vara 6. Endast ett fåtal studier har undersökt effekten av metoklopramid på sen PONV (6-48 tim) varför några säkra slutsatser inte kan dras. Men med sin korta duration (T½ß är 2,5-6 tim) är det dock osannolikt att metoklopramid skulle ha någon större effekt på sen PONV även om det ges i slutet av operationen.

Den effektiva dosen (på tidig PONV) hos barn var alltså större än den som gavs till vuxna, och torde motsvara en vuxendos på cirka 20 mg. Frånvaron av effekt hos vuxna kan sålunda delvis skyllas på att dosen 10 mg är alltför låg. Vid cytostatikainducerat illamående rekommenderas intravenös infusion med 1-2 mg/kg under 15 minuter, 3-5 ggr/behandlingstillfälle (se Fass). Denna dosregim har veterligt inte utvärderats i samband med PONV.

Klonidin
Klonidin (Catapresan), en ₂-adrenerg agonist har visat sig ha flera goda egenskaper vid både regional och generell anestesi. Klonidin har också visat sig minska illamående och kräkning i samband med anestesi både hos barn och vuxna [19, 20]. I en studie på kvinnor som opererades för bröstcancer kunde förekomsten av PONV minskas med klonidin (2 µg/kg iv) från två tredjedelar till en tredjedel (NNT 3,3) vilket är väl jämförbart med till exempel serotoninreceptorantagonisterna.

Klonidin reducerar behovet av anestesimedel peroperativt och behovet av analgetika - opiater postoperativt. Det har också en sympatikus hämmande effekt vilket minskar katekolaminfrisättningen. Dessa faktorer är tänkbara mekanismer bakom klonidins PONV reducerande effekt. Om det dessutom har en egen antiemetisk effekt via receptorblockering av till exempel imidazol-receptorer i CNS eller på andra ställen är inte klarlagt. I dagsläget saknas metaanalyser över klonidinets antiemetiska effekter.

Syrgas
Ökad syrgastillförsel är oftast första behandlingsåtgärd vid PONV i det tidiga postoperativa förloppet, men kan även användas profylaktiskt. Det har visat sig i flera studier att ökat FiO2 (=80 %) både per- och postoperativt minskar förekomsten av PONV [21]. En tänkbar förklaring till denna effekt är att sänkt syrgasmättnad i kräkcentrum och KRTZ skulle vara en mekanism bakom PONV. Metaanalyser saknas.

Hydrering
Effekten av preoperativ hydrering är inte helt klarlagd. I en metaanalys omfattande 17 studier, inkluderande såväl peroral som intravenös hydrering, konkluderades att tillgängliga data inte kunde klarlägga något förhållande mellan preoperativ vätskeuppladdning och PONV [22].

I en senare publicerad studie kunde dock en kraftig minskning av PONV från 73 till 23 procent noteras i gruppen som erhöll preoperativ hydrering med 15 ml/kg jämfört med en kontrollgrupp som erhöll 2 ml/kg [23]. Studien omfattande 80 patienter som genomgick laparoskopisk kolecystektomi eller gynekologisk kirurgi.

Likaså har en positiv effekt av preoperativ peroral kolhydratuppladdning nyligen påvisats [24].

Akupunktur/akupressur
Akupunktur och akupressur har används som profylax mot PONV i ett flertal studier. Stimulering av en punkt på handleden (P-6) manuellt eller elektriskt har i flera av dessa studier visat sig minska PONV signifikant jämfört med placebo (NNT = 5) [25]. Akupunktur har på ett reproducerbart sätt visats sig påverka vissa områden i hjärnstammen, förlängda märgen och cortex. Som komplement till farmakologisk profylax av PONV kan akupunktur utgöra ett fullgott alternativ.

Suggestion
Perioperativ suggestion har av flera anestesiologer använts för att förbättra det postoperativa förloppet. Minskat behov av opiater och förkortad vårdtid har kunnat påvisas efter suggestion liksom minskat PONV [26]. Den samlade erfarenheten av peroperativ suggestion visar dock inte något övertygande resultat.

Kombinationsbehandling
Orsaken till PONV är vanligen multifaktoriell och mekanismerna är inte hundraprocentigt kända. Det är inte känt varför vissa antiemetika ibland har effekt och ibland inte. I åtskilliga studier har olika preparat jämförts, men hittills har inte något enskilt preparat visats vara överlägset övriga vad gäller att förebygga och behandla PONV. En kombination av flera antiemetika som binder till olika receptorer har dock visat sig vara effektivt, se figur 1. Profylaktisk behandling med dexametason 4 mg, ondansetron 4 mg, droperidol 1,25 mg och metoklopramid 10 mg reducerade förekomsten av PONV från 70 procent till 24 procent hos högriskpatienter [27].

En större studie, av Apfel och medarbetare, gjord på patienter med hög risk för PONV visar att kombinationen ondansetron 4 mg, dexametason 4 mg och droperidol 1,25 mg reducerade risken för PONV med 26 procent. TIVA (total intravenös anestesi) med propofol och uteslutande av lustgas reducerade risken med 19 respektive 12 procent. Effekten av dessa preparat är oberoende av varandra och oberoende av den ursprungliga risken. Förekomsten av PONV varierade mellan 52 procent där inget antiemetika gavs och 22 procent när 3 antiemetika gavs alternativt 2 antiemetika och TIVA utan lustgas [28].

Att i förebyggande syfte ge alla patienter en kombinationsbehandling av antiemetika är knappast försvarbart vare sig medicinskt eller kostnadsmässigt. Cirka 70 procent av alla patienter drabbas inte av PONV och utsätts därför för den onödiga risken att i stället drabbas av de antiemetiska preparatens biverkningar. Det är alltså angeläget att bättre kunna förutsäga vilka patienter som kommer att drabbas av PONV och på så sätt optimera den antiemetiska profylaxen.

Profylax jämfört med behandling
Profylax till riskpatienter eller tidig behandling vid etablerad PONV har debatterats i litteraturen. Behandling av PONV är betydligt mer sparsamt studerat än profylax. Merkostnader vid PONV i form av personal, material och läkemedel har undersökts. Beräkningarna visade att det vid en PONV-risk på mer än 10 procent var lönsamt att ge droperidol som profylax [31]. Därtill kommer en sämre vårdkvalitet för patienter som drabbas av PONV.

Som förstahandsmedel för profylax föreslås steroider och/eller droperidol. Steroider har främst profylaktisk effekt och droperidol bör enligt FASS-texten ges under EKG-övervakning till riskpatienter. Ondansetron som profylax sparas till de med högst risk för PONV.

Vid behandling av patienter som drabbas av PONV trots profylax bör man välja ett antiemetikum med annan mekanism än det profylaktiska. Genom att ondansetron sparas som profylax till högriskpatienter finns möjlighet att ge ondansetron som behandling av eventuell PONV hos patienter med låg- och medelhög risk. I en jämförande studie av profylax och behandling av PONV räckte 1 mg ondansetron för behandling av etablerad PONV medan det krävdes minst 4 mg ondansetron för en effektiv profylax.

Kontroll av PONV under patientkontrollerad analgesi
PCA (patientkontrollerad analgesi) med opioider har en uttalad emetogen effekt; ungefär hälften av patienter med PCA utan samtidig PONV-profylax drabbas av illamående/kräkning [18].

Mest beprövat i detta sammanhang är droperidol, som med fördel kan blandas i PCA-infusionen. Optimal dos är <0,1 mg droperidol/mg morfin, eller <4 mg droperidol/dygn. NNT för droperidol är 2,7 (illamående) och 3,1 (kräkning), motsvarande siffra för ondansetron och kräkning är 5,1, se tabell 1 (ondansetron har inte visats vara effektivt mot illamående vid PCA) [18].




Riskbedömning

Det är inte känt varför vissa individer drabbas av PONV men inte andra. Däremot finns kunskap om vissa riskfaktorer.

Flera system har utarbetats för att bedöma risken för PONV hos olika patientgrupper. En jämförelse mellan sex av dessa system, där antalet riskfaktorer som ingick varierade mellan fyra och fjorton, visade att system där många riskfaktorer ingick inte var överlägsna de med få.

De två system som troligen är de mest använda idag innehåller riskfaktorerna:

• kvinna,
• icke-rökare
• tidigare PONV och/eller rörelsesjuka
• samt ålder [29]

respektive :

• kvinna,
• icke-rökare
• tidigare PONV och/eller rörelsesjuka
• samt behov av postoperativa opiater [30]

Om ingen, en, två, tre eller fyra riskfaktorer föreligger är risken att drabbas av PONV 10, 21, 39, 61 respektive 79 procent.

Genom att dela in patienter enligt ovan i :

• lågrisk patienter (0 – 1 riskfaktorer)
• medelrisk patienter (2 riskfaktorer)
• högrisk patienter (3 – 4 riskfaktorer)

och

• inte ge profylax till lågrisk patienter,
• ge lågdos droperidol alternativt TIVA utan lustgas till medelrisk patienter
• ge TIVA utan lustgas, lågdos droperidol och dexametason 4 mg till högrisk patienter

kunde förekomsten av PONV minska totalt från 50 till 14 procent [30].

Det bör dock påpekas att dessa system på ett bättre sätt hjälper oss att förutsäga vilka grupper av individer som löper risk att drabbas av PONV och således bör få en, beroende på riskens storlek, mer eller mindre omfattande profylax. När risken för en enskild patient ska bedömas finns dessvärre ingen säker metod idag.

Rekommenderad profylax för olika riskgrupper framgår av
figur 2.

Figur 2. Rekommenderad profylax och anestesival till patienter med risk för PONV
	Klicka på bilden för att se figur 2.