Bakgrund
Läksaks expertgrupper för vätskebehandling/nutrition, anestetika och plasmaprodukter anordnade den 4 juni 2003 ett konsensusmöte för att belysa värdet av rekombinant koagulationsfaktor VIIa (Novoseven, Novo Nordisk AB).
Konsensusgruppen bestod av experter från Karolinska sjukhuset: docenterna Claes Roland Martling anestesi- och intensivvårdsavdelningen, Tom Häggmark, kirurgkliniken och Sam Schulman, koagulationsmottagningen vid hematologkliniken, samt professorerna Kjell Rådegran, thoraxkirurgiska kliniken och Jesper Swedenborg, kärlkirurgiska kliniken. Som föreläsare hade dr Gili Kenet (Israel) och professor Ulla Hedner (Malmö, samt Novo Nordisk, Köpenhamn) inbjudits.
Tillsammans med inbjudna mötesdeltagare diskuterades värdet av rekombinant faktor VIIa (rVIIa) som hemostatiskt läkemedel, och framför allt dess användning vid massiva blödningar i samband med trauma, förlossning och kirurgi. De rekommendationer och synpunkter som kom fram har sammanställts nedan.
Faktor VII och VIIa
Koagulationsfaktor VII syntetiseras i levern och syntesen är K-vitaminberoende. Faktor VII i sin aktiva form (faktor VIIa) utgör endast en procent av cirkulerande faktor VII och är enzymatiskt inaktiv tills den bildar komplex med vävnadsfaktorn.
Rekombinant faktor VIIa
Novoseven är ett prohemostatiskt medel som innehåller faktor VIIa. Den aktiva substansen, rVIIa, erhålls ur njurceller från hamster med hjälp av rekombinant DNA teknik. Syftet med rVIIa är att snabbt initiera en lokal hemostas genom accelererad trombocytaktivering och lokal trombinbildning, utan att samtidigt inducera en generell hyperkoagulation.
Novoseven registrerades 1996 med indikationen blödningar och kirurgiska ingrepp på blödarsjuka med neutraliserande antikroppar mot koagulationsfaktorn. Emellertid finns nu ett betydande antal fallbeskrivningar och preliminära rapporter från kliniska studier där medlet prövats i andra situationer med allvarlig eller befarad blödning.
Clearence av Novoseven är hos vuxna 30-35 ml/min och halveringstiden 2-3 timmar. Hos barn under tio år är dock clearence högre och halveringstiden kortare.
Dosering
Optimal dosering på olika indikationer är ännu osäker. Doser mellan 20 och 300 mikrogram per kg kroppsvikt har använts. Den vanligaste doseringen, och den som rekommenderas i samband med massiv blödning, är 1-2 bolusinjektioner motsvarande vardera 90-100 mikrogram per kg kroppsvikt (se nedan). Barn under 10 år kan kräva högre doser och/eller kortare dosintervall på grund av den kortare halveringstiden.
Relativa kontraindikationer
Tromboembolisk sjukdom (venös trombos/lungemboli, ischemisk stroke, perifer artärocklusion eller hjärtinfarkt) inom sex månader.
Komplikationer
I de studier som gjorts på blödarsjuka patienter och i de rapporter som föreligger från andra indikationer har tillförsel av rVIIa endast i enstaka fall orsakat tromboskomplikationer i form av venös trombos, lungemboli, hjärtinfarkt eller hjärninfarkt (underrapportering kan dock föreligga).
Emellertid kan vi ännu inte bedöma riskerna hos äldre patienter med andra samtidiga sjukdomar och saknar resultat av kontrollerade studier. Eventuell risk för komplikationer får givetvis vägas mot förväntad behandlingsvinst i den enskilda situationen.
Förpackningar
Ampuller 1,2 mg (60 KIU), 2,4 mg (120 KIU) och 4,8 mg (240 KIU).
Massiv blödning
Flera faktorer är av betydelse för den generella hemostasdefekt/koagulationsrubbning och diffust sivande blödning som kan uppstå i samband med massiva transfusioner:
- Utspädning, förbrukning och proteolys av koagulationsfaktorer och trombocyter.
- Inhiberad syntes av koagulationsfaktorer i levern och av blodkroppar i benmärgen.
- Störningar i koagulationsprocessen på grund av citratinducerad hypokalcemi.
Hypotermi och acidos kan dessutom hämma koagulationsprocessen och trombocytfunktionen samt stimulera fibrinolysen.
Efter en blodförlust motsvarande cirka en blodvolym späds trombocytantalet ut till 40-50 procent av det ursprungliga och efter 1,5 –2 blodvolymer kan fibrinogenkoncentrationen i blodet sjunka under 1 gram per liter och PK INR stiga till över 1,5, det vill säga till kritiska nivåer.
Tidigt insatt behandling viktigt
När väl en betydande koagulopati och hemostasdefekt, med en okontrollerbar, diffus blödning utvecklats är prognosen dålig. Tidsfaktorn är därför av betydelse.
Hemostatiska problem kan förutses vid blödning som överstiger en blodvolym under kort tid (1-2 timmar) och som inte kan åtgärdas kirurgiskt eller genom behandling med lokalhemostatika, radiologisk intervention eller mekanisk kompression.
Experimentella och kliniska data talar för att effekten av Novoseven försämras vid acidos (pH <7,1), vid hypotermi, vid ett lågt fibrinogen (< 0,5-1 gram/liter) och vid trombocytopeni (<50 x 109/l). Våra egna, ännu så länge sparsamma, erfarenheter är i överensstämmelse med detta. Sent insatt behandling med Novoseven har inte varit effektiv när en uttalad acidos, trombocytopeni eller ett lågt fibrinogenvärde förelegat.
Bäst resultat kan sannolikt förväntas om behandlingen påbörjas redan tidigt, när man med initiala åtgärder inte kunnat erhålla hemostas och för att vinna tid för specifika kirurgiska eller andra åtgärder. RVIIa kan dock inte ersätta kirurgisk hemostas.
Den ännu inte helt klarlagda säkerheten, det höga priset (en dos kostar 30 000 – 60 000 kronor), avsaknaden av kontrollerade studier och osäkerhet om optimal dosering gör dock att Novoseven inte kan ersätta den nuvarande initiala behandlingsstrategin enligt nedan.
Om blödningen kvarstår trots dessa initiala åtgärder kan behandling med rVIIa övervägas i nedanstående situationer under förutsättning att pH är över 7,1:
Medlet har använts för att normalisera PK INR under pågående Waran-behandling såväl vid blödning som profylaktiskt inför invasiva ingrepp. Det har även prövats som blödningsprofylaktiskt medel i samband med kirurgi av kärlmissbildningar (ofta förenade med en intravasal koagulation och ökad fibrinolys) och har diskuterats vid blödningar från gastrointestinala angiodysplasier.
Studier pågår vid leverkirurgi, levertransplantation och leverrelaterade koagulationsdefekter liksom för att reversera hemostasdefekter och koagulationsrubbningar relaterade till antitrombotiska läkemedel, hepariner, lågmolekulärt heparin, faktor Xa-hämmare och trombocythämmande medel. Intresse finns även för att använda Novoseven i samband med blödningar under ECMO-behandling.
Några rekommendationer i ovanstående fall anser vi för tidigt att avge.
Vi tillskriver även samtliga klinikchefer inom opererande och intensivvårdande specialiteter med syftet att erhålla generellt tillstånd att ta del av relevanta journalhandlingar.