Rekommendationer för att förebygga lokal smärta vid intravenös tillförsel av propofol

Propofol är ett kortverkande anestesiläkemedel för intravenöst bruk, som ger snabbt insomnande och uppvaknande, med betydligt mindre risk för postoperativt illamående än de flesta andra narkosmedel. En betydande nackdel är dock lokal smärta från kärlet där injektionen sker. Många faktorer har visat sig påverka incidensen av propofolutlöst smärta, inte minst patientens ålder.

En rad förebyggande åtgärder har föreslagits i litteraturen. Följande kan rekommenderas:

1. Placera infartskanylen i en grov ven.
2. Använd propofollösning med långa och medellånga triglyceridkedjor.
3. Tillsätt 0,05 ml lidokain (10 mg/ml) per ml propofol (10 mg/ml) maximalt 30 minuter i förväg.

Bakgrund

Propofol registrerades som anestesiläkemedel i Sverige 1987 och blev snabbt etablerat tack vare positiva egenskaper som snabbt insomnande och uppvaknande i kombination med ringa postoperativt illamående.

En betydande nackdel är emellertid lokal smärta, som uppträder hos upp till 90 procent av patienterna vid intravenös injektion. Incidensen är bland annat beroende av preparatval, injektionsställe, ålder och kön. Smärtan kan variera i intensitet, från ett lätt obehag vid injektionsstället till en intensiv brännande smärta som kan omfatta hela armen och ibland även halsen och käkarna [1]. Eftersom propofolinjektion framkallar smärta hos många patienter har amerikanska anestesiologer rankat problemet som det idag sjunde viktigaste inom klinisk anestesiverksamhet [2].

Uppkomstmekanismer

Orsakerna till den propofolutlösta smärtan är inte fullständigt kartlagda. Klart är att mängden fritt propofol i vattenfasen har en avgörande betydelse [3]. Ju högre koncentration av fritt propofol, desto mer smärta.

Det finns två typer av smärta - en omedelbar som beror på en direkt irritation av kärlväggen medierad via venösa nociceptorer [4] och en som inträder först efter 10-20 sekunder. Den senare medieras sannolikt via kallikrein-kinin-systemet genom en indirekt effekt på endotelet med frisättning av bradykinin. Det leder till ökad permeabilitet i kärlväggen med ökad kontakt mellan fritt propofol och fria nervändar, vilket gör att smärtan ökar [5].

Inverkande faktorer

Ålder och kön
Patientens ålder har stor betydelse. Högst incidens av propofolutlöst smärta ses hos barn upp till fem års ålder men också för äldre barn är smärtan ett stort problem. När det gäller vuxna avtar sedan incidensen med stigande ålder, och hos individer över 50 år utgör den ett relativt litet problem. I enstaka fall kan dock smärta förekomma betydligt högre upp i åldrarna. Även kön kan ha viss betydelse. Oavsett ålder verkar kvinnor löpa större risk än män att uppleva smärta vid injektion av propofol [6].

Injektionshastighet
Tidigare har angivits att en långsam injektion av propofol skulle framkalla mer smärta [7, 8]. Det hänger sannolikt ihop med att det vid långsam injektion tar längre tid för patienten att förlora medvetandet än det gör vid snabb injektion. Numera finns dock belägg för att det inte har någon betydelse för smärtan med vilken hastighet injektionen sker [9]. Det tycks inte heller spela någon avgörande roll för smärtupplevelsen om propofol injiceras ensamt eller tillsammans med en snabbt tillförd infusionslösning [10].

Förebyggande åtgärder

För att minska risken för propfolutöst injektionssmärta har en rad åtgärder föreslagits. Nedan redovisas bara i sammanhanget väl beprövade och kliniskt tillämpliga metoder.

Nålplacering
Ju grövre den kanylerade venen är, desto mindre andel av det injicerade propofolet kommer i kontakt med kärlväggen. Generellt innebär det att en proximal nålplacering, till exempel i armvecket, medför mindre risk för smärta än en distal, till exempel på handryggen [7]. Det enklaste sättet att minska risken för smärta är därför att välja en så grov ven som möjligt till infartskanylen (se ovan). Den enda helt säkra infarten är central venkateter (CVK) [15]. Givetvis måste det avgöras från fall till fall om risken för injektionssmärta i sig kan utgöra en indikation för CVK. En sådan indikation är enligt vår bedömning anestesi till barn som skall genomgå ett stort antal upprepade behandlingar (till exempel strålbehandling) under en relativt begränsad tidsperiod. En av författarna har personlig erfarenhet av över 1 000 sådana behandlingar på barn upp till fem års ålder, samtliga sövda med propofol via port-à-cath utan injektionssmärta.

Injektionsberedning
Propofol i kommersiellt tillgängliga beredningar är löst i en fettemulsion. Tidigare fanns denna enbart med långa triglyceridkedjor (LCT). På senare år har en emulsion med lika delar medellånga och långa triglyceridkedjor (MCT/LCT) tillkommit. Ett antal studier [3, 5, 11-14] har visat att en MCT/LCT-emulsion innehåller drygt 25 procent mindre fritt propofol i den vattenlösliga fasen, vilket leder till att den lokala propofolutlösta smärtan reduceras såväl till incidens som till intensitet. Idag (juli 2007) finns i Sverige två registrerade propofolberedningar med denna sammansättning, Propofol-Lipuro (Braun) och Propolipid (Fresenius Kabi). Injektion av propofol i klar vattenlösning – för att påskynda anslaget och samtidigt undvika hyperlipidemi – är förenad med större risk för smärta vid injektionsstället jämfört med propofol i fettemulsion.

Lokalbedövningsmedel
Att samtidigt ge lidokain intravenöst är den hittills mest beprövade farmakologiska metoden för att reducera lokal propofolsmärta. Enligt en metaanalys [16] uppnås bäst effekt genom att tillföra 20-100 mg lidokain i stasad ven (50-70 mmHg under 30-120 s) omedelbart före propofolinjektion i samma ven. Det är dock en relativt komplicerad och tidskrävande metod.

Nästan lika god effekt uppnås genom att blanda 20 ml propofol (10 mg/ml) med 1-2 ml lidokain (10 mg/ml) direkt i injektionssprutan [16], vilket motsvarar 0,5-1 mg lidokain per 10 mg propofol eller 0,1-0,2 mg lidokain per kg kroppsvikt vid induktionsdosen 2 mg/kg. När propofol väl blandats med lidokain blir lösningen instabil och måste användas inom 30 minuter. Utöver en lokalbedövande effekt av lidokainet direkt på nervändslut i endotelet [12], bidrar möjligen även en sänkning av pH i propofolemulsionen, med minskad koncentration av fritt propofol i den vattenlösliga fasen, till att minska injektionssmärtan. Förskjutningen av pH ökar visserligen tillgängligheten av propofol och skulle därmed kunna påskynda insomnandet, men det motverkas i praktiken av att lidokainet samtidigt späder och destabiliserar lösningen [17]. Möjligen är lidokaineffekten även könsrelaterad, eftersom större förebyggande effekt rapporterats hos män än hos kvinnor [18].

Tillsats av lidokain reducerar smärtan av LCT-propofol till ungefär samma nivå som för MCT/LCT-propofol utan lidokaintillsats [19]. Ännu bättre effekt uppnås emellertid vid blandning av lidokain med MCT/LCT-propofol. Genom att blanda 40 mg lidokain i MCT/LCT-propofol erhöll Röhm och medarbetare [20] en minskning av incidensen smärta med 70 procent. Motsvarande minskning för LCT-propofol var 50 procent. Lidokain har även rapporterats minska risken för excitatoriska sidoeffekter såsom ryckningar, spasticitet och andra former av ofrivilliga kroppsrörelser efter propofoltillförsel [21]. Tack vare lidokainets antibakteriella effekt ges även visst skydd mot bakterieväxt i propofollösningen [22], vilket dock måste vägas mot kontaminationsrisken med en läkemedelstillsats som sådan.

Opioider
En studie av Pang och medarbetare visar att kortverkande opioider som fentanyl och alfentanil reducerar propofolutlöst smärta, dock inte lika effektivt som lidokain [23]. I motsats till lidokain var alfentanil mer effektivt hos kvinnor än män [24]. Samma sak gäller för petidin [18], (som för övrigt även visat sig vara mer effektivt mot postoperativ shivering hos kvinnor än män [25]).

En placebokontrollerad jämförande studie av remifentanil och lidokain visade reduktion med 30 procent av incidensen propofolutlöst smärta med vartdera läkemedlet [26]. Även smärtintensiteten var kraftigt reducerad utan statistiskt säkerställd skillnad mellan läkemedlen.

NSAID
Effekten av NSAID (non-steroid anti-inflammatory drugs) på propofolutlöst smärta är kontroversiell, eftersom tillförsel av dessa läkemedel i sig kan orsaka lokal smärta. Två studier har visat att ketorolak minskar propofolutlöst smärta [27, 28], men den bakomliggande orsaken är inte klarlagd. Oselektiva NSAID är potenta hämmare av cyklo-oxygenas 1 och 2 (COX-1 och COX-2) och därmed av syntesen av inflammatoriska mediatorer, bland annat prostaglandiner, prostacyklin och tromboxan. Huruvida även selektiva NSAID, så kallade COX-2-hämmare, minskar propofolutlöst smärta är okänt.

Antiemetika
Flera antiemetika har rapporterats minska propofolutlöst injektionssmärta. Mest studerat är metoklopramid i doseringen 5-10 mg, med eller utan venocklusion, vilket i en metaanalys [16] visats ha lika god effekt som lidokain. Genom att samtidigt tillföra metoklopramid och lidokain under venstas uppnås en större effekt än med vartdera läkemedlet för sig [29].

En liknande effekt ses med ondansetron, där lokal förbehandling med 4 mg under venstas minskade incidensen av injektionssmärta med över 50 procent och av svår smärta med drygt 75 procent [30]. Även lokal förbehandling med 8 mg dexametason (utan ocklusion) har rapporterats minska propofolutlöst smärta [31].

Spädning
Spädning med glukoslösning 50 mg/ml sänker koncentrationen av fritt propofol [12] och därmed den lokala smärtan vid injektion av propofol [32]. Likaså har spädning av MCT/LCT-propofol från 10 till 5 mg/ml visats minska incidensen av smärta hos 2–6-åringar från 70 till 23 procent [33]. Även samtidig injektion av buffrat blod kan reducera smärtan [34].

Kyld eller uppvärmd lösning
Några studier har visat att smärtan kan reduceras genom att tillföra kyld (4°C) [35] eller uppvärmd (37°C) [36] propofolemulsion. Teoretiskt medför värmning, i motsats till kylning, minskad koncentration av fritt propofol i vattenfasen [12], men en metaanalys [16] har varken kunnat bekräfta att kylning eller värmning skulle påverka smärtan. Kylskåpstempererad propofolberedning medför dock lägre risk för bakteriekontamination än rums- och (i synnerhet) kroppstempererade beredningar.

Andra läkemedel
Ytterligare ett antal metoder har föreslagits kunna förebygga propofolutlöst smärta, bland annat lokal förbehandling med efedrin [37], betablockerare [38], nitroglycerinsalva [39] eller neostigmin [40], liksom samtidig tillförsel av lustgas [41]. Det bör noteras att för propofolpreparat gäller speciella restriktioner avseende tillsatser av andra läkemedel, se Fass!

Behandling

Vissa patienter kan uppvisa närmast olidlig smärta under injektion av propofol. Vid svår smärta avbryts injektionen omedelbart och läget på nålen kontrolleras. Om nålen sitter rätt fullföljs injektionen så att patienten sövs snabbast möjligt. Att avbryta anestesiinduktionen och kanske blanda i lidokain eller hämta ett annat induktionsmedel förlänger patientens obehag i onödan, eftersom smärtan i allmänhet inte viker förrän efter tidigast någon eller några minuter.

Slutsatser

Det finns idag mer än 500 publikationer som berör propofolutlöst smärta. En rik flora av kliniska åtgärder och metoder har beskrivits för att förebygga smärtan men varje ny metod måste vara evidensbaserad för att kunna utnyttjas i daglig klinisk verksamhet. Under dessa förutsättningar rekommenderar vi i klinisk praxis:

• användning av propofol löst i fettemulsion av långa och medellånga triglyceridkedjor (Propofol Lipuro alternativt Propolopid) med tillsats av 10-20 mg lidokain till 20 ml propofol omedelbart före nedsövningen.
• injektion i så grov och proximal ven som möjligt