5-ASA vid behandling av ulcerös kolit och Crohns sjukdom

Sammanfattning | Bakgrund | Verkningsmekanism | Klinisk effekt | Biverkningar och tolerabilitet | Slutsats | Referenser

Sammanfattning

Sulfasalazin är prototypen för behandling av kronisk inflammatorisk tarmsjukdom (IBD). Den farmakologiska substansen består av en sulfapyridinrest som är bunden via en azo-bindning till 5-aminosalicylsyra (5-ASA). När substansen når kolons mikroflora klyvs azo-bindningen och 5-ASA frisätts från sulfapyridin. Det är 5-ASA-molekylen som ger den antiinflammatoriska effekten genom att verka direkt på mukosan. Eftersom sulfapyridin endast fungerar som bärarmolekyl har 5-ASA utvecklats som rent läkemedel.

5-ASA har flera antiinflammatoriska egenskaper: hämning av arakidonsyrakaskaden med minskad bildning av tromboxaner, prostaglandiner, leukotriener och blodplättsaktiverande faktor (PAF), minskad frisättning av interleukin-1, hämning av kemotaxis samt ”scavenger”-egenskaper för att motverka oxidativa skador i tarmen [1]. På molekylär nivå är de viktigaste egenskaperna hämning av nukleär faktor-kB (NFkB) [2] och bildning av ”heat shock”-proteiner [3].

Orala 5-ASA-preparat har visat sig effektiva vid behandling av aktiv ulcerös kolit av mild till måttlig grad [4]. Effektiviteten är likvärdig vid proximal och distal kolit [5]. Rektala administrationsformer är mer effektiva vid behandling av distal kolit än motsvarande orala doser eller steroidlavemang [6]. Behandling med kombinerad oral och rektal 5-ASA är dock mest effektiv [7].

5-ASA används också som underhållsbehandling vid ulcerös kolit [4, 8]. Vid sjukdom i distala kolon är rektala administrationsformer mer effektiva än peroral medicinering [9].

Vid aktiv Crohns sjukdom i ileum, ileo-cekalområdet och i kolon har 5-ASA i hög dos diskuterats som behandlingsalternativ [10]. Behandlingen förhindrar inte återfall efter steroid-inducerad remission av sjukdomen [11], men däremot efter kirurgisk behandling [12], framför allt vid sjukdom i tunntarmen [13].




Bakgrund

Sulfasalazin syntetiserades redan på 1930-talet och introducerades som behandlingsform för reumatoid artrit. Läkemedlet består av en 5-aminosalicylsyramolekyl bunden via en diazo-bindning till sulfapyridin. Snart upptäcktes att preparatet även hade lindrande effekt på gastrointestinala symtom hos patienter med samtidig ulcerös kolit [14]. Kontrollerade randomiserade kliniska prövningar genomfördes först under 1960-talet och visade då betydande klinisk effekt i jämförelse med placebo, både för behandling av lätta till måttliga sjukdomsskov vid ulcerös kolit samt för remissionsbevarande underhållsbehandling [15].

År 1977 upptäcktes att den antiinflammatoriska effekten av sulfasalazin låg i preparatets 5-aminosalicylsyradel (5-ASA; mesalazin, liktydigt med mesalamin), vilket senare har medfört utveckling av en hel generation av 5-ASA-preparat.

Syftet med detta dokument är att redovisa kunskapsläget beträffande modern behandling av inflammatorisk tarmsjukdom med 5-ASA, samt att ge ett kostnadseffektivt behandlingsalternativ för den långsiktighet som i allmänhet gäller för behandling med dessa preparat.




Verkningsmekanism

Efter passage av sulfasalazin genom mag-tarmkanalens övre delar [16] når mer än 75 procent av oralt administrerat läkemedel kolon där 5-ASA och sulfapyridin frisätts genom inverkan av kolonflorans bakteriella azo-reduktas [17]. Sulfapyridinet absorberas, metaboliseras i levern och elimineras via urinen. Omkring 25 procent av 5-ASA absorberas och når levern där substansen genomgår acetylering före eliminering via urinen [18]. En mindre del absorberas och genomgår enterohepatiskt kretslopp och elimineras därefter i intakt form med gallan [19]. Resterande 5-aminosalicylsyra ligger kvar i tarmlumen där det utövar sin lokalt terapeutiska effekt, innan substansen acetyleras av luminala bakterier i kolon och elimineras med feces i form av N-acetyl-5-ASA [20] (Figur 1).


Figur 1. Sulfasalazins väg genom mag-tarmkanalen.


Acetyleringen är genetiskt oberoende, vilket innebär att den skiljer sig från den vanligen bimodala acetyleringsförmågan. Detta innebär att långsam eller snabb acetyleringsförmåga hos enskilda individer inte påverkar den terapeutiska effekten eller biverkningsrisken av preparatet.

Den exakta verkningsmekanismen för den antiinflammatoriska effekten av 5-ASA är okänd. Det är visat in vitro att 5-ASA hämmar prostanoider (leukotrien B4 och leukotrien C4), liksom blodplättsaktiverande faktor (platelet activating factor, PAF) i kolon. 5-ASA hämmar och modulerar även aktiviten av cytokiner (interleukin-1, interferon-g, tumörnekrosfaktor-a) och eliminerar fria radikaler [21]. Inflammatoriska cellfunktioner och naturliga mördar (NK)-celler hämmas av aminosalicylater [22], liksom antikroppsbildningen från plasmaceller [23] och NFkB i den inflammatoriska reaktionen [2].

Samtliga 5-ASA har utvecklats för att åstadkomma en lokal antiinflammatorisk effekt på mukosan i tarmen. Flera orala formuleringar av 5-ASA har utvecklats för att motverka absorption av preparatet i proximala mag-tarmkanalen och distribuera substansen till distala tunntarmen och kolon. Det finns fyra huvudprinciper för att åstadkomma detta:

1. Azo-föreningar. 5-ASA kan användas som sin egen bärarmolekyl som i dimeren olsalazin (Dipentum), eller med en annan inert bärare (4-aminobenzoyl-b-alanin) som i balsalazid (Colazid). Spjälkningen av den aktiva molekylen är då beroende av mikrofloran i kolon.

2. Mikrosfärer. Mesalazin kan skyddas från absorption i övre delen av mag-tarmkanalen genom beredning av mesalazin som mikrosfärer med etylcellulosa (Pentasa). Detta ger en tidberoende gradvis frisättning i jejunum, ileum och kolon med lika fördelning av substansen till tunntarm och kolon.

3. pH-beroende formuleringar. Mesalazin är skyddad i Eudragitkorn. Detta finns tillgängligt som Eudragit-S (Asacol, frisättning vid pH < 7.0). 5-ASA frisätts i ileum eller kolon i hög koncentration särskilt vid aktiv inflammation då luminalt pH är lågt [24]. Acetyleringsprocessen i mucosan mättas därmed, vilket innebär att en större mängd 5-ASA kan absorberas till cirkulationen.

4. Rektala formuleringar. Mesalazin finns tillgängligt i form av stolpiller och lavemang (vätska, skum). Rektal administrering av 5-ASA är i dag accepterad behandling för distal kolit. Mesalazin i form av suppositorier ger proximal distribution av läkemedlet upp till 20 cm. Skum når högre och lavemang ända till vänster kolonflexur (Figur 2) [25].



Figur 2. Distribution av rektala administrationsformer av
5-aminosalicylsyrapreparat




Klinisk effekt

Ulcerös kolit
De 5-ASA-preparat som finns tillgängliga i dag (2004) utgörs av mesalazin, olsalazin och balsalazid, och har en likvärdig klinisk effekt med såväl symtomatisk som endoskopisk remission vid behandling av inflammatoriskt aktiv och inaktiv ulcerös kolit (Figur 3) [26].

Figur 3. Metaanalys med sammanlagt odds ratio för behandling med 5-ASA i doser > 2 g/dygn.
	Klicka på bilden för att se figur 3.

Generellt gäller att det är små skillnader i effektivitet mellan ekvimolära doser av olika 5-ASA-preparat [27]. 5-ASA i doser på mindre än 2 gram har en likvärdig effekt med placebo, medan doser över 2 gram uppvisar dosberoende klinisk effekt.

Två stora metaanalyser har klarlagt behandlingseffekten av 5-ASA och sulfasalazin vid ulcerös kolit [28]. Bägge studierna visar att 5-ASA har en definierad behandlingseffekt jämförbar med sulfasalazin för både remissionsbehandling och underhållsbehandling. Vid jämförelser mellan olika 5-ASA-preparat har man inte funnit några skillnader mellan olsalazin och mesalazin vid mild till måttlig kolit [29]. Jämförande studier har i ett fall funnit att balsalazid (6,75 g/dag) är mer effektivt än mesalazin (2,4 g/dag) för behandling av total kolit [30], medan en annan studie inte har kunnat påvisa någon skillnad [31] (Tabell 1).

Tabell 1. Kliniska prövningar med olika former av 5-aminosalicylsyra vid akut ulcerös kolit.
	Klicka på bilden för att se tabell 1.

I studier av underhållsbehandling vid ulcerös kolit har man jämfört olsalazin mot mesalazin och funnit att olsalazin ger en marginellt bättre behandlingseffekt än mesalazin [37].

Flerdosstudier med olsalazin och mesalazin vid ulcerös kolit pekar på en bättre behandlingseffekt med högre dosering vid aktiv sjukdom [32]. Detta kan bero på en ökad lokal koncentration av mesalazin i slemhinnan. En studie visar emellertid att olsalazin i dosen 500 mg per dag var lika effektivt som 2 gram per dag som underhållsbehandling vid total kolit [38]. Det förefaller således inte vara något uppenbart dosresponsförhållande för underhållsbehandling vid ulcerös kolit (Tabell 2).

Tabell 2. Kliniska prövningar med olika former av 5-ASA som underhållsbehandling vid ulcerös kolit.
	Klicka på bilden för att se tabell 2.

Rektala administrationsformer som behandling har analyserats vid mild och måttlig distal ulcerös kolit [6]. 5-ASA ökar remissionsfrekvensen jämfört med placebo [44] utan säker dosrelaterad effekt [45]. Rektal behandling med 5-ASA har i studier jämförts med rektala steroidlavemang, vilket visat att 5-ASA-preparaten genomgående ger mer robust behandlingseffekt vid aktiv distal kolit än steroider [46]. Kombinationsbehandling med 5-ASA- och steroidlavemang tycks innebära en viss förbättring av remissionsfrekvensen [47]. Detta kan således vara ett praktiskt tillvägagångssätt vid terapiresistens mot 5-ASA enbart.

Crohns sjukdom
Aminosalicylater har länge använts vid mild till måttligt aktiv Crohns sjukdom lokaliserad till ileocekalområdet och kolon, men inte vid sjukdom enbart lokaliserad till tunntarmen [48]. Utvecklingen av moderna aminosalicylater har inneburit att betydelsen av 5-ASA vid behandling av Crohns sjukdom i tunntarmen har kommit att omvärderas.

Vid behandling av mild till måttligt aktiv Crohns sjukdom i tunntarmen är behandlingseffekten av 5-ASA likvärdig med kortikosteroidernas. Behandling med mesalazin i depåberedning och hög dos (3-4 g/dag) har visat en tydlig behandlingseffekt med remission hos 43 procent av patienter med aktiv Crohns sjukdom, jämfört med 18 procent i placebogruppen [10]. Senare studier har bekräftat detta vid Crohns sjukdom i ileum eller ileocekalt [49] (Tabell 3).

Tabell 3. Kliniska prövningar med olika former av 5-aminosalicylsyra vid aktiv Crohns sjukdom.
	Klicka på bilden för att se tabell 3.

Även om tidigare studier med sulfasalazin inte kunnat påvisa någon remissionsbevarande effekt vid hög Crohns sjukdom [48] [55] så har de nya 5-ASA-preparaten på grund av sin frisättning i tarmens proximala delar ansetts kunna ha betydelse i behandlingen.

Två metaanalyser har dokumenterat fördelar med mesalazin som remissionsbehandling vid Crohns sjukdom. Behandlingseffekten uppskattades till närmare 50 procent, framför allt för sjukdom lokaliserad till ileum och cekum, men däremot inte i kolon [56]. Detta har senare kritiserats och i en jämförande studie med budesonid har det inte kunnat påvisas någon behandlingseffekt av mesalazin [57]. En metaanalys har konfirmerat att den största behandlingseffekten ses hos patienter efter kirurgi för Crohns sjukdom, framför allt vid sjukdom i ileum [12]. Frekvensen av sjukdomsåterfall efter kirurgi var 30-40 procent med placebobehandling och 20-25 procent med 5-ASA (Figur 4).

Figur 4. Återfall av Crohns sjukdom efter olika typer av behandlingar
	Klicka på bilden för att se figur 4.

Det finns inga entydiga resultat som visar effekt av behandling med 5-ASA vid Crohns sjukdom (R. Löfberg Sophiahemmet, personligt meddelande), även om enstaka studier har visat resultat med höga doser både vid aktiv sjukdom [10] och underhållsbehandling [58] (Tabell 4).

Tabell 4. Kliniska prövningar med olika former av 5-ASA som underhållsbehandling vid Crohns sjukdom
	Klicka på bilden för att se tabell 4.

Biverkningar och tolerabilitet

De vanligaste biverkningarna av 5-ASA är av gastrointestinal typ med illamående, diarré och buksmärta, men också huvudvärk och feber. Denna typ av biverkningar uppträder ofta i början av behandlingen och tycks avta under den fortsatta behandlingens gång [36]. Behandling av Crohns sjukdom med mesalazin uppvisade motsvarande intolerans hos 12-24 procent av patienter med aktiv behandling, att jämföra med 19 procent i placebogruppen [53]. För 5-ASA-preparaten har även interstitiell nefrit och perifer neuropati rapporterats [60]. Andra biverkningar som förekommer är pancytopeni, klåda, pneumonit, pankreatit och aktivering av kolit [61].

Tolerabiliteten för mesalazin jämfört med olsalazin och balsalazid är likvärdig [62]. Olsalazin skiljer sig från de övriga genom att den intakta dimeren stimulerar bikarbonatsekretion i ileum, vilket ger diarré hos 2-16 procent av de behandlade patienterna [63]. Genom att påbörja behandlingen med en låg dosering kan detta undvikas.

Rektala beredningsformer
I allmänhet tolereras stolpiller bättre än, gel eller skum, vilka i sin tur tolereras bättre än flytande beredningar. Det huvudsakliga problemet med denna typ av behandling är patientens acceptans för administreringssättet.

Graviditet
Det är väl känt att aktiv IBD medför risk för låg födelsevikt och prematur födsel. Det är därför av avgörande betydelse att behandla aktiv IBD för att graviditeten skall få ett normalt förlopp. Även om 5-ASA används som förstahandspreparat är förhållandevis lite känt om de olika 5-ASA-preparatens påverkan på fostret. En prospektiv undersökning har också visat att mesalazin inte innebär någon ökad teratogen risk [64]. 5-ASA-preparaten tolereras väl under graviditet, även om behandling med höga doser (4 g/dag) kan innebära viss risk för njurskador på fostret [64]. Därför bör njurarnas utveckling hos fostret bedömas vid ultraljudsundersökningen under graviditet [65].

Njurskada
Behandling med 5-ASA innebär en risk för njurskada. Sjukdomsbilden är i första hand akut njursvikt, interstitiell nefrit eller nefrotiskt syndrom [66]. Läkemedelsverket har i dag (oktober 2004) 17 rapporter om urinvägsbiverkningar med troligt samband där två patienter utvecklat akut njurinsufficiens och en uremi. Skadan tycks vara av ickedosberoende typ [67]. Risken ökar om det föreligger en tidigare njurskada. Njurfunktion bör kontrolleras under pågående behandling.

Nervskada och blodskada
Neuropati är en ovanlig biverkan av 5-ASA. Detta är som regel är en irreversibel skada med långvariga konsekvenser för patienten. Risken för blodskada är låg för 5-ASA. Den sedvanliga rekommendationen gäller att alltid kontrollera blodbilden vid oklar blödning, blåmärken, halsinfektion, feber eller nedsatt allmäntillstånd.



Slutsats

Valet av behandlingsstrategi beror på:

• typ av IBD (ulcerös kolit eller Crohns sjukdom)
• sjukdomens aktivitet
• sjukdomens lokalisation
• läkemedlens biverkningsprofil
• läkemedlens kliniska effektivitet
• behandlingskostnaden

I praktiken är de farmakodynamiska fördelarna likvärdiga för de olika 5-ASA-preparaten. Den kliniska vinsten med 5-ASA
(ca 90 % tolerabilitet) innebär dock en 3-5 gånger högre behandlingskostnad jämfört med sulfasalazin (ca 80 % tolerabilitet). I valet av behandling är det naturligt att i första hand rekommendera mesalazin (Pentasa) vid postoperativ Crohns sjukdom lokaliserad till tunntarmen eftersom preparatet har en tidsberoende frisättning. Vid behandling av ulcerös kolit och Crohns sjukdom lokaliserad till kolon förefaller det däremot inte finnas några avgörande skillnader mellan de olika 5-ASA-preparaten; Asacol, Colazid, Dipentum eller Pentasa.

Vad gäller rektal behandling är samtliga 5-ASA likvärdiga och i hög dos mer effektiva än lokal steroidbehandling. Den avgörande faktorn för valet av läkemedel är administrationsformen, där 5-ASA i form av stolpiller som regel endast har effekt i rektum, medan skumpreparationer når upp till höger flexur och kan användas vid mer utbredd IBD.

Den avgörande frågan för valet av preparat är kostnaden för underhållsbehandling. Vid peroral behandling är kostnaden per definierad dygnsdos (DDD) högst för kapsel Colazid 750 mg och lägst för depåtablett Pentasa 500 mg (Tabell 5). Skillnaderna ter sig små, men räknat på ett års konsumtion kan kostnaden skilja på drygt 8 000 kr mellan det dyraste och billigaste preparatet. Billigast är som jämförelse ursprungssubstansen Salazopyrin.

Tabell 5. Priser för perorala beredningar av 5-ASA-preparat 2004-12-01
	Klicka på bilden för att se tabell 5.

Den dosökning som rekommenderas vid ökad sjukdomsaktivitet torde vara försumbar eftersom detta endast sker under kort tid. Den rektala behandlingen är mindre kostnadskrävande, men generellt är rektalsuspension cirka tre gånger dyrare än suppositorier, som har samma prisnivå som peroral behandling (Tabell 6).

Tabell 6. Priser för rektala beredningar av 5-ASA-preparat 2004-12-01
	Klicka på bilden för att se tabell 6.

Mot bakgrund av detta framstår Pentasa i dag som det mest kostnadseffektiva läkemedlet där en betydande besparing kan ske samtidigt som patienten erbjuds en säker behandling.