Sammanfattning | Inledning | Patofysiologi | Metod | Resultat – Litteratursökning | Resultat - Analys av allmänna informationskällor | Resultat - Analys av PPI-förbrukningen i SLL | Diskussion | Referenser
Sammanfattning
Medicinering med protonpumpshämmare (PPI), både under kort och lång tid, förefaller öka risken för de allvarliga komplikationerna pneumoni, tarminfektion (speciellt Clostridium difficile) och fraktur. Komplikationerna orsakar onödigt lidande för patienter och stora utgifter för samhället.
Närmare information om dessa biverkningar saknas i stort sett i de vanliga informationskanalerna för förskrivare i Sverige.
Överförbrukning vanlig
Överförbrukning av PPI är enligt litteraturen mycket vanlig. Statistik visar att PPI-förbrukningen i Stockholms läns landsting, SLL, ökar, speciellt hos de äldsta patientgrupperna, de som löper den största risken för komplikationer till behandlingen. Det framgår också av statistiken att indikationerna för behandlingen inte tycks vara enhetliga. Det är därför mycket viktigt att minska överförbrukningen av PPI. Det kan sannolikt åstadkommas genom ökad information om korrekta indikationer för PPI-medicinering och om förekomsten av de allvarliga biverkningar som kan vara en följd av medicineringen.
Behandlingstid påverkar
Risken för pneumoni tycks vara störst hos patienter som nyligen påbörjat sin medicinering med PPI, medan risken vid långtidsbehandling är lägre. Dessutom förefaller sambandet vara starkare när det gäller nosokomiell än samhällsförvärvad pneumoni.
För tarminfektion, framför allt Clostridium difficile (CD), är risken störst efter kort tids medicinering, medan de mycket vanliga recidiven av CD kan komma efter något längre kontinuerlig behandling. En kraftig ökning av tarminfektioner orsakade av CD har också skett under de senaste två decennierna, samtidigt med att användningen av PPI kraftigt har ökat.
Man har under samma tid sett en ny typ av riskgrupp: mycket unga, som inte fått antibiotika eller vårdats på sjukhus. Tidigare var det mest äldre som fick CD, tidigare antibiotikabehandlade och sjukhusvårdade. Risken för återinfektion med CD fyrdubblas hos patienter som behandlas med PPI.
Risken för fraktur är signifikant tidigast efter 2–4 års långtidsmedicinering med PPI.
Generellt förefaller det som om graden av syrahämning är relaterad till risken för biverkningar.
Inledning
Redan på 1930–talet noterades förekomst av diarrésjukdomar och andra infektioner i samband med tillstånd med hypo- eller achyli [1]. Under 1970– och 1980–talen observerades ökad frekvens av postoperativa infektioner, framför allt pneumonier, hos patienter som behandlats med de nyare, mer effektiva syrahämmarna av typen H2-receptorblockare (H2R) och protonpumpshämmare (PPI) [2, 5].
En klinisk studie rapporterade en direkt relation mellan graden av syrahämning och graden av bakteriell överväxt i ventrikel-duodenum [6], sannolikt en orsak till dessa postoperativa infektioner. Ett flertal observationella studier har under senare år visat på en association mellan medicinering med PPI och följande allvarliga tillstånd: pneumoni, diarré (framför allt Clostridium difficile, CD) och fraktur. Denna litteraturgenomgång granskar dokumentationen om eventuellt samband mellan PPI-behandling och dessa komplikationer. Vi har också analyserat användningen av PPI.
Patofysiologi
Protonpumpar ingår i gruppen transport-ATP-aser som finns i de flesta av kroppens celler och i mikroorganismer [7]. En omfattande översikt över PPI har nyligen publicerats [8]. Exempel på några kända och teoretiskt tänkbara effekter/biverkningar som kan inträffa under behandling med PPI visas i figur 1.
Generisk/farmakologisk risk
| • |
Interaktion med andra läkemedel |
| • |
Effekt på protonpumpar (och andra transport-ATP-ase) i andra celler än parietalceller: exempelvis leukocyter, osteoklaster, tarmepitelceller, lungepitelceller, bakterier |
| • |
Stimulation av apoptos |
| • |
Interstitiell nefrit – toxisk effekt? |
| • |
Anafylaxi |
| • |
Pankreatit
| Effekter på grund av hypochyli-achyli
| • |
Trofiska (sekundärt till hypergastrinemi) |
| |
|
Utveckling av funduspolyper |
| |
|
Utveckling av carcinoider |
| • |
Absorptiva (sekundärt till achyli) |
| |
|
B12-malabsorption |
| |
|
Nedsatt järnabsorption |
| |
|
Nedsatt kalciumabsorption |
| |
|
Förändrad absorption av andra läkemedel |
| |
|
Minskad nedbrytning av födoallergener |
| • |
Infektiösa |
| |
|
Kolonisering av ventrikel-duodenum |
| |
|
Förändrad flora i gastrointestinalkanalen
| | |
Figur 1
Potentiella bieffekter vid behandling med PPI, se även[8, 9]) |
Det finns flera olika typer av protonpumpar, där selektiviteten kan skilja sig för olika PPI [8]. I ventrikeln blir resultatet en hämning av saltsyrebildningen och i skelettet kan det innebära en påverkan på benombyggnaden och därmed möjligen risk för utveckling av osteoporos och fraktur [10, 12].
I gastrointestinalkanalen kan mikroskopisk colit induceras [11]. Man har i in vitro-försök visat att PPI ger nedsatt neutrofilfunktion [18, 19] vilket kan innebära ökad risk för bland annat tarminfektioner. Det kan också förklara en ökad risk för bukinfektioner efter endoskopiska operationer [21] och hos patienter med levercirrhos [22].
Syrahämningen leder till bakteriekolonisering av ventrikeln och tunntarmen, framför allt med bakterier från munhålan, men även från distala delen av tarmen – colon [14]. Aspiration är vanlig, speciellt hos äldre, som därför riskerar pneumonier [15, 16, 17]. Clostridiumbakterien bildar sporer, som normalt förstörs av den sura miljön i ventrikeln. Vid högre pH kan därför sporer passera till aborala delar av tarmkanalen, och växa till där [20]. En bidragande orsak till tarminfektioner kan vara effekter av PPI på tarmens neutrofiler.
PPI-medicinering ger förhöjd gastrinnivå i serum och trofisk effekt på slemhinnan i hela mag-tarmkanalen. Man har även sett förhöjda nivåer av serumgastrin hos patienter med hyperparathyreoidism [13]. Man har därför spekulerat i en koppling mellan PPI-medicinering och hyperparathyreoidism [52]. En rad ospecifika biverkningar såsom huvudvärk, illamående, yrsel med mera har rapporterats i läkemedelsstudierna, frekvensen av dessa biverkningar är 1-3 procent och finns beskrivna i de olika företagens preparatinformation i Fass [23].
I detta dokument har vi sammanställt dokumentation som visar på att det sannolikt finns en association mellan PPI-medicinering och tre allvarliga biverkningar: pneumoni, tarminfektioner (framför allt CD) och frakturer.
Metod
Tre metoder har använts för att ta fram detta dokument.
- Litteratursökning via Pubmed med sökorden: proton pump inhibitor and complications, -and diarrhoea,- and pneumonia, -and fracture, gastric microflora
- Analys av allmänna informationskällor för behandlande läkare, där man kan tänkas få besked om biverkningar: fass.se, SBU: Dyspepsi och Reflux (2007),Internetmedicin.se, Regionalt vårdprogram för dyspepsi och gastroesofageal reflux i SLL 2007, Viss.nu (vårdinformation i Storstockholm), Gastrosource.com, Janusinfo.se, Kloka Listan.
- Analys av PPI-förbrukningen i SLL
Resultat – Litteratursökning
Allmänt om sökresultatet
Det har skett en kontinuerlig ökning av antalet publicerade artiklar om "PPI and complications" sedan 1990. Under den senaste fyra årsperioden publicerades nära 200 artiklar per år (figur 2). Antalet artiklar, som behandlar pneumoni och fraktur, har ökat snabbare under den senaste fyra-årsperioden (figur 3).
Antal artiklar/4 år
 |
Figur 2
Antalet artiklar i PubMed varje 4-årsperiod under åren 1990-2009.
Sökord: " Proton pump inhibitor and complications" |
Antal artiklar/4 år
 |
Figur 3
Antalet artiklar i PubMed varje fyra-årsperiod under åren 1990-2009.
Sökord:" Proton pump inhibitor and diarrhoea, -and pneumonia, -and fracture" |
Fall-kontroll- och kohortstudier samt metaanalyser
Pneumoni:
Flera fall-kontrollstudier är utförda [30, 31, 32, 33]. De här refererade databaserna utgörs av journaler och andra handlingar med prospektiva patientdata från allmänläkare i Holland eller Storbritannien [30, 32 och 33] eller allmänna populationsregister, journalregister och register över läkemedelskonsumtion och mikrobiologiska analyser från Danmark [31]. Studierna har alla indikerat ökad risk för pneumoni vid PPI-behandling, med ett Odds Ratio (OR) mellan 1,5 och 4,63, se figur 4.
 |
Figur 4
Risken för pneumoni vid medicinering med PPI, fyra fall-kontroll-studier (30,31,32,33) |
Flera kohortstudier är också utförda på stora patientgrupper som fått PPI. Uppläggen av studierna varierar, från grupper av sjukhusvårdade patienter [34], patienter som vårdats för pneumoni och där man studerat risken för recidiv under medicinering med PPI [35] och patienter som genomgått thoraxkirurgisk behandling med ulcusprofylax, antingen med H2R eller PPI [36]. Även vid denna typ av studier förefaller risken för pneumoni vara högre vid medicinering med PPI. Se figur 5.
 |
Figur 5
Risken för pneumoni vid medicinering med PPI, tre kohortstudier [34, 35, 36] |
Nyligen publicerades några meta-analyser av tidigare genomförda fall-kontroll- och kohortstudier [37, 38]. Även här kunde man se att PPI-medicinering ökar risken för pneumoni. Däremot fanns ingen sådan korrelation vid metaanalys av prospektiva, randomiserade läkemedelsstudier av PPI och andra syrahämmare [38, 40 och 41]. Se figur 6.
 |
Figur 6
Risken för pneumoni vid medicinering med PPI enligt två meta-analyser av case-control- och cohortstudier [37,38] och tre meta-analyser av randomiserade läkemedelsstudier [38, 40, 41] |
Tarminfektion:
Flera fall-kontrollstudier har visat att det kan finnas ett samband mellan PPI-medicinering och CD. [42, 43, 44, 45]. Studierna rör infektion med Clostridium difficile i alla utom referens 45, som visade relationen mellan bakteriell gastroenterit och medicinering med PPI. Kohortstudier [42, 46, 47] gav liknande resultat. Se figur 7.
 |
Figur 7
Sambandet mellan PPI-medicinering och förkomsten av tarminfektion (huvudsakligen CD) |
Fraktur:
Frakturrisken vid medicinering med PPI har också analyserats genom fall-kontrollstudier [48, 49, 50] och en metaanalys [52], se figur 8.
 |
Figur 8
Sambandet mellan PPI-medicinering och fraktur |
Andra studier och översiktsartiklar:
Ett antal studier av typen retrospektiva journalgenomgångar, några få prospektiva studier samt översiktsartiklar belyser olika aspekter på risken för biverkningar i samband med PPI-medicinering. Detta kan hittas i följande referenser [53-74], vilka här inte redovisas i detalj.
Resultat - Analys av allmänna informationskällor
I fasstexten [23] gällande Losec tabletter 20 mg, avsnittet biverkningar, finns ingen information om biverkningarna pneumoni, clostridiuminfektioner och frakturer. I avsnittet farmakodynamik påpekas att syrahämning med protonpumpshämmare eller andra syrahämmande medel (citat): "ökar antalet bakterier som normalt finns i mag-tarmkanalen, varför sådan behandling kan leda till en något ökad risk för gastrointestinala infektioner såsom Salmonella och Campylobacter". De allvarligare Clostridiuminfektionerna nämns inte här.
I SBU-rapporten från år 2007 [24] noteras att "vid långtidsbehandling visar dock en metaanalys att normaldos PPI leder till ökad frekvens biverkningar totalt jämfört med placebo och ökad frekvens huvudvärk jämfört med H2RA". Typen av biverkningar som skulle öka definierades inte. Den studie, som i rapporten refererats, har nu utgått ur Cochranes databas.
En sökning av noteringar om PPI-komplikationer i behandlingsöversikter i www.internetmedicin [25] har också utförts. I en behandlingsöversikt om mikroskopisk colit (uppdaterad 30 mars 2011) anges att medicinering med lansoprazol kan vara en av flera orsaker till sjukdomen. I en behandlingsöversikt om infektion med Clostridium difficile (uppdaterad 7 april 2010) anges PPI som en riskfaktor.
I övriga studerade behandlingsöversikter; gastroesofageal reflux, gastrointestinal blödning, pneumoni, femurfraktur, primär och sekundär osteoporos, kotkompression och läkemedelstillförsel vid leversjukdom finns inga noteringar om att PPI-medicinering kan medföra allvarliga biverkningar.
Inte heller i de övriga källor som här studerats [26-29], finns någon information om biverkningarna.
Resultat - Analys av PPI-förbrukningen i SLL
Figur 9 visar förskrivningen av PPI i SLL under åren 2006-2009.
Under denna tid har det skett en ökning av totala PPI-förbrukningen. Det förefaller som om den största ökningen har gällt de äldsta patientgrupperna, äldre än 70 år. Man kan misstänka att en avsevärd andel av ökningen gäller ulcusprofylax och behandling av dyspepsi.
 |
Figur 9
Recept på protonpumpshämmare för alla invånare (n) i SLL år 2006-2009
Definierade Dygnsdoser per invånare för 5 års åldersgrupper
Data från SLL [75] |
För att få ett begrepp om stringensen i indikationerna för PPI-medicinering undersöktes förbrukningen av intravenöst PPI vid jämförbara enheter på olika sjukhus i SLL. Man har något olika rutiner för registrering av beställningar av läkemedel, vilket kan göra statistiken osäker. Vid vissa sjukhus i länet ordineras dubbelt så mycket intravenöst PPI, relaterat till antalet vårddagar vid enheten, som vid andra (figur 10). Detta kan spegla en betydande skillnad i attityd till PPI-medicinering i allmänhet.
 |
Figur 10
Förbrukningen i SLL av iv PPI 2009 uttryckt som DDD/Vårddag (VD) Patienter inskrivna vid följande kliniker: internmedicin, kirurg, geriatrik eller motsv. (=VD)
Rekvisition av ppi har skett även från: IVA, postop, akutmottagn och motsv. (=DDD)
Data från SLL [76] |
Diskussion
Protonpumpshämmare är potenta läkemedel för syrarelaterade sjukdomar. Biverkningar, både vid kort- och långtidsbehandling, är sällsynta jämfört med dem man ser vid användning av många andra vanliga preparat. Den effektiva medicineringen har gjort att gruppen har blivit ett av de mest använda farmaka som existerar.
Det finns dock ett ökat medvetande om att allvarliga biverkningar kan förekomma efter behandling med PPI. Litteraturen över detta har expanderat kraftigt, speciellt under senare år (Figur 2 och 3). Man har i USA [9] direkt tagit upp biverkningsproblemet i en allmän rekommendation för behandling av refluxsjukdom, utarbetad av en grupp från American Gastroenterological Association 2008.
I Archives of Internal Medicine har sedan ett år publicerats flera artiklar i serien Less Is More. Man har där påpekat att det med största sannolikhet finns allvarliga biverkningar till medicinering med PPI. Detta gör att man i många artiklar rekommenderar en restriktivare användning av PPI [84].
USA införde varningstext
Intressant i detta sammanhang är att i USA infördes i maj 2010 en säkerhetsdeklaration vid OTC-försäljning av PPI:
"…to include a new safety information about a possible increased risk of fractures of the hip, wrist, and spine with the use of these medications". Denna varningstext har i mars 2011 slopats beträffande OTC-försäljning, men inte vid förskrivning av PPI. Motiveringen var att risken för fraktur i samband med PPI-behandling fortfarande anses föreligga, dock endast vid längre tids kontinuerlig behandling. I mars 2011 infördes också motsvarande varningstext gällande risken för allvarlig hypomagnesemi vid användning av PPI [80].
I Sverige är information om biverkningarna mindre framträdande. En läkemedelskommitté har i en artikel i Läkartidningen [81] påpekat att risken för allvarliga komplikationer vid PPI-medicinering ökar. På www.internetmedicin.se har flera värdefulla behandlingsöversikter presenterats. Ett möjligt samband mellan PPI-medicinering och komplikationer har noterats endast i två behandlingsöversikter: "mikroskopisk kolit" och "infektion med Clostridium difficile". I den första anges medicinering med lansoprazol som en av flera orsaker till sjukdomen, i den andra anges PPI som riskfaktor för CD-infektion.
I de övriga behandlingsöversikterna saknas information om eventuella biverkningar till PPI-behandling. För övrigt saknas information om biverkningar i form av pneumoni, clostridiuminfektion eller fraktur i refererade informationskällor för behandlande läkare.
Stora databaser har nyttjats
De biverkningar som diskuteras i detta dokument är relativt sällsynta och därför har man försökt utnyttja stora databaser för analyserna. Som exempel har den engelska databasen GPRD (General Practice Researach Database) använts för att göra fall-kontrollstudier och kohortstudier i många sammanhang. Databasen är ett komplett datasystem för registrering av patientdata från ett antal praktiker i UK, databasen omfattar nu över 9 miljoner patienter.
I databasen registreras prospektivt demografisk information, läkemedelsanvändning, kliniska diagnoser, utskrivningsdiagnoser, konsultationsanteckningar. GPRD har använts för epidemiologiska studier inom många områden, hittills har mer än 500 arbeten publicerats.
Andra databaser, som legat till grund för denna översikt, är medicinska databaser på ön Fyn, nationella databaser i Danmark och Nederländerna, samt amerikanska, brittiska och kanadensiska databaser som grundas på att patienterna är anslutna till ett speciellt hälsovårdsprogram, de flesta av dessa databaser har över 100 000 patienter. Innehållet i de olika databaserna (exempelvis diagnostik, uppföljningstider, kontroll av medicinering) varierar betydligt, vilket gör att det är svårt att göra identiska analyser i de olika databaserna på grund av heterogenicitet.
Man har i de refererade studierna på olika sätt försökt kompensera för kända och okända confounders på olika sätt. Patienternas ålder och övriga sjukdomar är av stor betydelse för risken för pneumoni. Ålder, alkoholism, medicinering med sedativa och allvarliga sjukdomar kan också göra att risken för fraktur vid PPI-medicinering ökar. Sannolikt är patienter, framför allt äldre, som medicinerar med PPI sjukare än dem som inte medicinerar [31]. Det går inte att bevisa ett direkt samband utifrån observationella studier, men liknande resultat i flera studier stöder dock ett samband.
Med få undantag har de refererade studierna påvisat en association mellan biverkningarna och medicinering med PPI. Undantagen från detta är några metaanalyser av prospektiva, randomiserade läkemedelsstudier. Patientmaterialen är i dessa studier relativt små, selekterade och med korta observationstider. Den låga frekvensen av biverkningar gör det också svårt att göra rimliga analyser av biverkningsfrekvensen i dessa studier.
Behandlingstiden kan ha betydelse
Typen av PPI-medicinering i form av akut-, korttids- eller långtidsmedicinering kan ha betydelse för vilken komplikation som kan tillstöta (figur 11).
Sammanfattningsvis tycks risken för pneumoni vara störst hos patienter som nyligen påbörjat sin medicinering med PPI, medan risken vid långtidsbehandling är lägre. Dessutom förefaller sambandet vara starkare när det gäller nosokomiell än samhällsförvärvad pneumoni.
För tarminfektion, framför allt CD, är risken störst efter kort tids medicinering, medan de mycket vanliga recidiven av CD kan komma efter något längre kontinuerlig behandling. En kraftig ökning av tarminfektioner orsakad av CD har också skett under de senaste två decennierna, samtidigt med att användningen av PPI kraftigt har ökat [82]. Man har under samma tid sett en ny typ av riskgrupp: mycket unga, som inte fått antibiotika eller vårdats på sjukhus. Tidigare var det mest äldre, tidigare antibiotikabehandlade och sjukhusvårdade. Risken för återinfektion med CD fyrdubblas hos patienter som behandlas med PPI.
Risken för fraktur är signifikant tidigast efter 2-4 års långtidsmedicinering med PPI.
Generellt förefaller det som om graden av syrahämning är relaterad till risken för biverkningar.
 |
Figur 11
Schematisk bild av relationen mellan typen av komplikation och PPI-behandlingstiden |
Det skulle vara önskvärt med stora prospektiva, randomiserade studier för att säkert kunna klargöra hur pass stora riskerna är för de allvarliga komplikationerna efter PPI-behandling. Det kan dock vara svårt att utföra sådana studier, både av etiska och av praktiska skäl. Den låga frekvensen av de här diskuterade biverkningarna skulle kräva betydande storlek av undersökningspopulationen som, åtminstone när det gäller frakturrisken, skulle behöva studeras under många år. Det skulle också innebära etiska problem med att exempelvis inte i vissa fall ge patienter i studierna med symtomgivande refluxsjukdom den mycket effektiva behandlingen med PPI.
Kostnaderna för dessa komplikationer är höga. Antalet intagna för vård vid CD ökar i USA årligen med 23 procent sedan början av 2000-talet [69]. Man har beräknat att den årliga kostnaden för denna ökade börda på sjukvården är cirka 1miljard dollar. En del av denna kostnad kan sannolikt hänföras till överförbrukning av PPI. En annan analys har gjorts av incidensen av de pneumonier som ansetts vara orsakade av PPI-medicinering [34]. Analysen gjordes utifrån amerikanska förhållanden, där man årligen har cirka 40 miljoner utskrivningar från medicinska centra.
Beräkningarna visade att det skulle inträffa 180 000 nosokomiella (PPI) pneumonifall. Med en mortalitet av 18 procent skulle detta motsvara 33 000 dödsfall. Om man skulle ställa detta i relation till att det föreligger en överförbrukning av PPI på minst 30 procent, skulle detta motsvara nästan 10 000 dödsfall som skulle ha kunnat undvikas vid adekvata indikationer för PPI-behandling.
I en annan nyligen publicerad artikel från Michigan påvisas den stora kostnad som en inadekvat PPI-behandling genererar [83]. I denna kohortstudie av ambulanta patienter som medicinerat med PPI fann man att endast 35,4 procent ansågs få medicineringen på rätt indikation. Kostnaden för den icke relevanta medicineringen av totalt nära 8 000 patienter uppskattades till 1,5 miljoner USD.
Man ansåg sig också i en subgrupp av drygt 900 patienter ha identifierat 6 patienter med CD och en med pneumoni, där associationen bedömdes vara till PPI-medicineringen.
Ökar mest bland äldre
Det finns en kraftig överförbrukning av PPI, i olika länder mellan 30-70 procent [77, 78, 79]. Sannolikt finns en avsevärd överförskrivning av PPI även i Sverige. Andelen av befolkningen som 2009 i Sverige behandlades med PPI var 7,9 procent (SLL 6,7 procent) [76]. Motsvarande siffror för patienter över 85 år var 27,5 procent (SLL 26,5 procent).
Incidensen av pneumoni hos PPI-användare i en holländsk studie [30] var 2,5 per 100 personår, jämfört med 0,6 per 100 personår hos icke medicinerande.
Eftersom användningen av PPI ökar mest i de högsta åldersgrupperna (figur 9) kan man anta att en stor del av ökningen kan hänföras till ulcusprofylax vid lågdos ASA-behandling. Denna indikation har ifrågasatts [84]. De stora skillnader som finns i användning av intravenöst PPI i SLL (figur 10) talar också för stora skillnader i attityden till ulcusprofylax, som är en vanlig indikation för PPI-användning.
Lars Backman och Sigurd Vitols, expertrådet för gastroenterologiska sjukdomar