Biologiska läkemedel vid inflammatorisk tarmsjukdom

Sammanfattning | Inledning | Verkningsmekanism anti-TNF- | Behandling | Säkerhetsaspekter och långtidsbehandling | Indikationer och terapitrappa | Infliximab i praktiken | Slutsats | Referenser

Sammanfattning

Infliximab är en chimär monoklonal antikropp som är riktad mot tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-). Infliximab har indikationen Crohns sjukdom för behandling av svår, aktiv sjukdom hos patienter som inte har svarat trots adekvat behandling med kortikosteroid och immunosuppressivt läkemedel, eller vid intolerans mot eller kontraindikation för sådan behandling. Dessutom kan behandling ges mot fistulerande, aktiv Crohns sjukdom hos patienter som inte svarat trots fullständig och adekvat konventionell behandling. En nytillkommen indikation är behandling av måttlig till svår aktiv ulcerös colit hos patienter som har haft ett otillräckligt svar på standardbehandling.

Behandlingssvaret med infliximab förstärks med samtidig immunosuppressiv behandling med azatioprin eller 6-merkaptopurin. Eftersom de flesta patienter får recidiv av sin sjukdom är en långsiktig behandlingsplanering nödvändig. Den optimala strategin är schemalagd underhållsbehandling var åttonde vecka, även om episodisk behandling också kan genomföras. Underhållsbehandling med infliximab ger färre recidiv och komplikationer till sjukdomen, och minskar behovet av sjukhusvård och kirurgi.

Säkerhetsprofilen för infliximab kräver försiktighet främst vad gäller antikroppsbildning mot infliximab, vilket kan ge infusionsreaktioner, samt avtrubbat behandlingssvar och fördröjd överkänslighet. Det finns risk för att svåra infektioner och demyeliniserande sjukdomar uppträder under behandlingen. Latent tuberkulos och opportunistiska infektioner kan bli manifesta, särskilt vid samtidig immunosuppressiv behandling. Behandling med infliximab måste således alltid noga övervägas mot resultat av tidigare medicinsk behandling och avvägas mot möjligheten med kirurgi.

Inledning

Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) är ett gemensamt begrepp för de båda diagnoserna Crohns sjukdom (CD) och ulcerös colit (UC). Under de senaste årtiondena har studier på experimentell colit hos djur och IBD hos människa styrkt grundläggande hypoteser om en immunologisk process som orsak till sjukdomsutvecklingen vid IBD. Den gängse teorin är att IBD orsakas av ett avvikande immunsvar på olika luminala faktorer hos genetiskt predisponerade individer.

Tunntarm och colon innehåller normalt lymfocyter, makrofager och dendritiska celler som ökar dramatiskt vid IBD. Vår kunskap idag om hur tarmens immunsystem upprätthåller motstånd och tolerans mot en potentiellt patogen och invasiv mikroflora är okänd. Den normala homeostasen i slemhinnan omfattar ett flertal innata försvarsmekanismer som har betydelse för invasion av tarmslemhinnan och induktion av den centrala transkriptionsfaktorn vid inflammation, nukleär faktor-kappa B (NF-KB). En bräcka i slemhinnans skyddande barriär förefaller vara av betydelse för patogenesen och således en förutsättning för utveckling av sjukdom. Den genetiska predispositionen för IBD tycks involvera ett flertal olika gener som medför olika patogena svar på luminala stimuli. Genetiska avvikelser påverkar styrningen av det innata och adaptiva immunsvaret, vilket kan skilja sig mellan CD och UC.

Behandlingen av IBD har sedan lång tid tillbaka baserats på icke-specifika antiinflammatoriska läkemedel såsom 5-aminosalicylater (5-ASA), glukokortikosteroider och immunosuppressiva läkemedel (se figur 1). Vid behandling av CD har dessa behandlingsformer i många fall en långsamt insättande effekt och begränsas ofta av risken för biverkningar [1]. Även om kirurgi som regel ger ett positivt behandlingssvar för lång tid framöver, så uppträder emellanåt sjukdomsrecidiv i nära anslutning till det kirurgiska ingreppet. Trots detta visar sig medicinsk behandling med 5-ASA kunna minska risken för sjukdomsrecidiv efter såväl medicinsk som kirurgisk remissionsbehandling av CD [2]. Behandlingen av UC har också aktualiserats inför nya behandlingsformer för de patienter som inte svarar på förväntat sätt på behandling med 5-ASA och glukokortikosteroider.

Figur 1. Behandlingscykel för inflammatorisk tarmsjukdom, särskilt avseende Crohns sjukdom. Steroider används för induktion av sjukdomsremission, medan 5-aminosalicylater (5-ASA) främst används för underhållsbehandling.

Under de senaste 15 åren har utvecklingen drivit fram en ny princip för behandling i form av potenta biologiska läkemedel, vilka selektivt slår mot valda delar i den inflammatoriska kaskadreaktionen. Den främsta representanten för denna nya typ av läkemedel är infliximab (Remicade), som är en hybridiserad antikropp specifikt riktad mot tumörnekrosfaktor-alfa (TNF-) i den inflammatoriska reaktionen.

Andra typer av biologisk terapi är under utveckling och förväntas kunna påverka andra viktiga funktioner i den inflammatoriska reaktionen. Adalimumab (Humira) är ett sådant läkemedel som består av helt humaniserade antikroppar med en blockerande effekt mot TNF-. Ytterligare läkemedel som är under utprovning mot Crohns sjukdom är certolizumab och CDP571.

 

Verkningsmekanism anti-TNF-

TNF-är en central cytokin i den inflammatoriska kaskaden vid Crohns sjukdom och bildas av aktiverade makrofager och dendritiska celler samt T-lymfocyter. TNF- bildas som ett 26-kDa transmembrant protein med en intracellulär del, vilken klyvs av metalloproteinas-TNF konverteringsenzym till ett fritt fragment i form av ett 17-kDa protein. Detta protein bildar trimerer som binder till två olika receptorer; p55-TNF receptor-1 och p75-TNF receptor-2, som medierar den inflammatoriska effekten.

TNF- inducerar i sin tur andra proinflammatoriska cytokiner såsom IL-1 och IL-6, och förstärker leukocytmigration genom ökad expression av adhesionsmolekyler på endotelceller och leukocyter. Antalet TNF--producerande celler i lamina propria är kraftigt förhöjt vid CD [3, 4] liksom den lokala koncentrationen av TNF- i slemhinnan, särskilt vid UC [5].

Infliximab (Remicade)

Infliximab är en chimär monoklonal antikropp, som binder TNF- och därmed förhindrar dess bindning till receptorer. Halveringstiden för infliximab i cirkulationen är cirka tio dagar och kinetiken för elimineringen är linjär [6]. Den lösliga delen av infliximab är helt eliminerad efter cirka tolv veckor efter en given infusionsbehandling, men effekt kan kvarstå på grund av prolongerad adhesion till olika strukturer.

Infliximab är framtagen på mus och består till 75 procent av ett humant IgG1 Fc-fragment och till 25 procent av mus-IgG Fab-fragment. Det är de två Fab-fragmenten, som specifikt är riktade mot humant TNF- medan Fc-delen av antikroppen är konstant, vilket minskar substansens immunogenicitet, men bibehåller dess funktionella immunstimulerande effekt.

Den exakta verkningsmekanismen för infliximab vid IBD är ännu inte helt klarlagd. Bindning och immunoneutralisering av cirkulerande TNF-är inte tillräckligt för effekt, eftersom vare sig onercept (riktad mot p55-receptorn) eller etanercept (riktad mot p75-receptorn) har effekt på sjukdomen. Effekten förklaras sannolikt av en ökad eliminering genom apoptos av inflammatoriska T-celler och monocyter som uttrycker TNF- på sin yta [7-10].

Trots att vi saknar en fullständig förklaring till effekten av infliximab, så har kontrollerade randomiserade kliniska studier visat att antikroppen är effektiv vid behandling av CD vid moderat till svår [11] och vid fistulerande sjukdom [12], och där sjukdomen visat sig vara resistent mot konventionell behandling.

Behandlingseffekten av en injektion beräknas vara cirka två månader, vilket överensstämmer med kvarstående plasmakoncentration under denna tid.

Adalimumab (Humira)

Under det senaste året har Shen och medarbetare visat att även en annan antikropp mot TNF, adalimumab, har effekt vid CD genom apoptos av monocyter [13]. Adalimumab är en fullständigt humaniserad antikropp framställd från mushybridom och är riktad mot TNF. Adalimumab har ännu inte CD som godkänd indikation, men har ändå kommit att användas mot bakgrund av de erfarenheter som finns från behandling av reumatoid artrit och psoriasisartrit. Adalimumab kan ges som subkutan injektion, vilket innebär att behandlingen kan skötas smidigare än med infliximab som kräver infusion.

Behandling

Behandling av luminal Crohns sjukdom

Infliximab används som remissionsbehandling vid Crohns sjukdom i dosen 5 mg/kg. Infliximab ges som intravenöst dropp under en eller två timmar.

I kliniska studier beskrivs ofta tredos induktionsbehandling [15,40] vid vecka noll, två och sex. Det beror på att man i studierna har valt att studera endast de patienter som intialt svarat på behandlingen och därefter fortsätter under lång tid. I praktiken är detta inte användbart eftersom endast cirka 70 procent av alla patienter svarar på den initiala behandlingen.

I den kliniska vardagen ges som regel ger endos induktionsbehandling, vartefter behandlingseffekten utvärderas efter varje given dos. I Leuven, som i dag behandlat över 800 patienter och sannolikt är det center som har störst erfarenhet av infliximab, utvärderas effekten av varje given dos, innan man beslutar att fortsätta med underhållsbehandling (Gert Van Assche, Severine Vermiere, personligt meddelande).

Bland de speciella egenskaper som gäller för infliximab är det snabba tillslaget och egenskapen att ge snabb läkning [14]. På grund av dessa egenskaper anses infliximab vara lämplig behandling vid CD där sjukdomen är refraktär mot behandling med glukokortikosteroider och immunosuppressiva.

I den första grundläggande studien av Targan [11] fann man positivt behandlingssvar hos 65 procent av patienterna inom fyra veckor, mot 17 procent efter samma tid med placebo. Hos 33 procent gick sjukdomen i remission jämfört med fyra procent för placebo. Utan fortsatt behandling med infliximab hade 37 procent av patienterna recidiv vid uppföljning efter tolv veckor.

I senare kliniska studier, Accent I och Accent II, har man genom bedömning av Crohns disease activity index (CDAI), men utan endoskopisk kontroll, funnit att patienter som initialt svarar på behandlingen kan fortsätta underhållsbehandling var åttonde vecka vid såväl inflammatorisk luminal som fistulerande CD [15-17]. Doseringsintervallet är valt mot bakgrund av de farmakokinetiska egenskaperna för läkemedlet. Som alternativ till en schemalagd behandling var åttonde vecka har man använt en symtomstyrd behandling där sjukdomens aktivitet har fått avgöra indikation för ny behandling. Detta har visat sig vara ett sämre behandlingsalternativ (Accent I) [15].

Jämfört med placebo ger regelbunden underhållsbehandling med infliximab terapeutiskt behandlingssvar hos 62 procent jämfört med 37 procent för placebo, och sjukdomsremission hos 53 procent gentemot 20 procent med placebo. Det innebär en terapeutisk vinst med 25, respektive 33 procentenheter, vilket innebär att antalet framgångsrika behandlingar (numbers needed to treat, NNT) kan beräknas till en av tre till fyra. Denna siffra kan jämföras mot data i Accentstudien som visar att endast 25 procent av de aktivt behandlade patienterna kan klara sig utan ytterligare steroidbehandling.

Försök med dostitrering har visat att 5 mg/kg är optimal dosering vid såväl remissionbehandling som underhållsbehandling [15]. Data från Accent I-studien visar att remissionsfrekvensen utan glukokortikosteroider var 29 procent i den inflixmabbehandlade gruppen jämfört med 9 procent i placebogruppen. Dessutom fann man att fler patienter med schemalagd och regelbundet återkommande underhållsbehandling kunde avsluta sin behandling med glukokortikosteroider oftare (44-47 %), jämfört med dem som fått episodisk symtomstyrd behandling (29 %). Uppföljningen av denna behandlingstrategi har också visat ett minskat behov av sjukhusvård och förbättrad livskvalitet [18, 19]. Kirurgisk behandling krävdes hos sju procent av de som behandlades episodiskt jämfört med tre procent av dem som behandlades regelbundet.

Behandling av fistulerande Crohns sjukdom

I den första kontrollerade studien av fistulerande CD [12] visades att en serie av tre infusioner med infliximab (5 alternativt 10 mg/kg) givet vecka noll, två och sex gav ett behandlingssvar hos 68 procent respektive 56 procent av patienterna, och även fistelslutning hos 55 procent respektive 38 procent vid de två doserna. Det ska jämföras med placebo som gav ett sämre behandlingssvar på 26 procent och fistelslutning hos 13 procent.

I Accent II-studien med induktionsbehandling 5 mg/kg och därefter schemalagd underhållsbehandling var åttonde vecka fann man behandlingssvar hos 46 procent, medan 36 procent gick i remission. Motsvarande siffror för placebo var 23 procent och 19 procent. Denna behandling var också mindre sjukvårdskrävande och ledde mindre ofta till kirurgi [16, 17].

Terapiresistens mot infliximab
Omkring 30 procent av de patienter som får behandling med infliximab uppvisar terapiresistens. Patienter med aktiv inflammation och samtidigt förhöjt C-reaktivt protein (CRP), sjukdom begränsad till colon och utan striktur, samtidigt med immunosuppressiv behandling ökar möjligheterna för framgångsrik behandling med tre till sju gånger [20, 21]. Rökning minskar däremot avsevärt förutsättningen för att behandlingen ska lyckas [20, 22].

Trots dessa riskberäkningar har vi i dag inte något säkert sätt att avgöra vilka patienter som kommer att få en säker behandlingseffekt av infliximab. Vi är därför hänvisade till att pröva behandlingen hos dem som uppfyller indikationerna för behandling, för att sedan utvärdera behandlingseffekten efter som regel två behandlingar med två veckors intervall.

Även om infliximab etablerats som behandling vid CD är kirurgi ett alternativ i behandlingen, där det operativa ingrepp har en etablerad plats i terapin. Behandling med infliximab med potentiella risker bör således alltid avvägas mot det kirurgiska alternativet.

Behandling av ulcerös colit

Utvecklingen av nya behandlingsformer för ulcerös kolit har inte varit lika dramatisk som för Crohns sjukdom. Detta beror på att den medicinska behandlingen för UC vanligen ger ett kliniskt tillfredsställande resultat och att kolektomi med stomi är en accepterad behandling för behandlingsresistenta patienter, särskilt som möjligheten till kirurgisk rekonstruktion av tarmens reservoarfunktion har funnits. Till detta kommer att fenotypen för UC tycks ha mildrats under de senaste åren, vilket också har minskat kravet på nya behandlingsformer.

Inom sjukdomsgruppen IBD tenderar den kliniska bilden alltmer utvecklas i riktning mot CD. Detta har medfört en betydande osäkerhet i den kliniska diagnostiken vilket har medfört att sjukdomsförloppet i sig blir avgörande för den slutgiltiga diagnosen. Följden av detta har många gånger blivit omdiagnosticering av patienter från UC till CD, samt svårigheter att separera de två sjukdomsentiteterna från varandra. Det har också medfört teorier om att de bägge sjukdomarna har en gemensam patogenes, vilket skulle kunna leda till en gemensam behandlingsstrategi. Den inflammatoriska reaktionen vid CD framför allt karaktäriseras av cytokiner från T-hjälparceller av typ 1 (interleukin-12, interferon-, TNF), medan UC uppvisar cytokiner från T-hjälparceller av typ 2 (interleukin-5, interleukin-13, TNF), vilket pekar på gemensamma komponenter.

Infliximab vid ulcerös kolit
Framgångarna med infliximab vid CD har överförts till behandling av UC; först som kasuistik, senare i form av dubbelblindade kontrollerade kliniska prövningar. Resultaten av dessa studier, både öppna och blindade, har visat på en klinisk behandlingseffekt med infliximab vid UC [23-25].

Evidens för en terapeutisk effekt av infliximab vid UC har påvisats i två placebokontrollerade studier, ACT-I och ACT-II. Med induktionsbehandling i dosen 5 mg/kg givet vecka noll, två, och sex uppnåddes remission på 69 procent respektive 65 procent, vilket ska jämföras med 37 procent respektive 26 procent med placebobehandling vid vecka åtta. Även efter 30 och 54 veckor ger infliximab flerfaldigt bättre behandlingsresultat än placebo, men fullständiga data är ännu inte publicerade [40].

Infliximab kan således få betydelse som ett behandlingssteg för att undvika kolektomi vid måttlig till svår colit. Den behandlande läkaren bör dock alltid ha i minnet att effektiv behandling och till och med bot kan uppnås med kirurgi, vilket innebär en accepterbar risk.

Extraintestinala manifestationer av inflammatorisk tarmsjukdom

Extraintestinala komplikationer uppträder hos cirka 40 procent av patienter med IBD. Till dessa komplikationer räknas hudsjukdomar (pyoderma gangrenosum), ögonsjukdomar (episclerit, sclerit, uveit), artrit och primär skleroserande kolangit. Det förefaller som om infliximab ger behandlingseffekt vid många av dessa ögonsjukdomar [26, 27], vid pyoderma gangrenosum [28], och vid ledbesvär [29]. Säkra data från studier med primär skleroserande cholangit saknas ännu.

Säkerhetsaspekter och långtidsbehandling

Infusionsreaktioner

Utveckling av antikroppar mot infliximab, såkallade ATI (antibodies to infliximab) är den vanligaste orsaken till biverkningar av infliximab. Dels kommer en sådan antikroppsbildning att innebära en minskad behandlingseffekt och kortare effektduration av behandlingen, dels innebär det en risk för infusionsreaktioner och serumsjukeliknande tillstånd med cirkulerande immunkomplex som aktiverar immunsystemet. Samtidig behandling med immunosuppressiva läkemedel minskar risken för utveckling av ATI [30].

Tidiga infusionsreaktioner kan som regel förebyggas med hydrokortison 200 mg omedelbart före första behandling och fortsatt före efterföljande behandlingar [31]. Om en akut infusionsreaktion ändå uppträder hanteras det vanligen genom att infusionstakten halveras, varvid behandlingen oftast kan genomföras.

Fördröjda infusionsreaktioner behandlas vanligen med höga doser glukokortikosteroider under fyra till sju dagar. Klinisk erfarenhet har visat att förnyad behandling med infliximab kan ges efter förbehandling med prednisolon 40 mg dagligen under två dagar, följt av nedtrappning under fem till sju dagar. Det förefaller emellertid som om behandlingssvaret så småningom går förlorat hos dessa patienter. Behandlingen kan då ändras till den humaniserade anti-TNF--antikroppen adalimumab.

Som tumregel gäller att ett behandlingsfritt intervall på mer än 14 veckor ökar tendensen att bilda ATI, vilket alltid kräver profylaktisk behandling med hydrokortison för att undvika infusionsreaktioner.

Långtidseffekter och infektioner

Svåra infektioner kan uppträda vid behandling med infliximab. Till dessa räknas sepsis, pneumoni och abdominella infektioner. Man har däremot inte funnit någon ökad risk för perioperativa infektioner med infliximab [32].

Det finns alltid en risk för aktivering av latent tuberkulos och opportunistiska infektioner vid behandling med infliximab. Fram till år 2005 fanns drygt 700 fall av tuberkulos rapporterade, latenstiden var cirka 120 dagar efter första behandling med infliximab. I 62 fall har detta ansetts vara primär dödorsak [33]. Alla patienter som i dag ska behandlas med infliximab ska undersökas avseende latent tuberkulos med lungröntgen, tuberkulintest och noggrann anamnes.

Risk för hjärtsvikt
Ett annat viktigt problem med infliximab är risken för utveckling av hjärtsvikt under behandlingen. Orsaken till denna biverkan är inte klarlagd och förfaller kunna drabba även unga personer utan tidigare tecken på hjärtsjukdom. Man har även funnit neurologiska komplikationer av infliximab i form av demyeliniserande tillstånd som kan ge livslånga handikapp [34].

Nyligen har hepatosplenärt T-cellslymfom (en variant av non-Hodgkins lymfom) noterats kunna uppträda hos ungdomar med CD som behandlats med infliximab. Av de sex som drabbats av denna form av lymfom har fem avlidit. Detta har medfört att man numera påtalar särskild försiktighet och observans vid långtidsbehandling.

Biverkningsrapporteringen för infliximab har visat att behandlingen innebär en betydande risk för ökad mortalitet. Den biverkningsprofil som uppträder är också delvis av en ny typ och karaktäriseras framför allt av ett kraftigt nedsatt immunsvar. Rapporteringen av mortalitet visar enligt TREAT-registret en marginellt ökad mortalitet vid behandling med infliximab, medan prednisolon fördubblar mortaliteten vid IBD [32]. Andra studier av Andus, Stange med flera pekar på en mortalitet på 0,2 procent vid behandling med infliximab [35].

Vid sökning på infliximab i det svenska biverkningsregistret, Swedis, för åren 1999-2006 för finner man två dödsfall vid behandling av UC; ett fall med pneumocystis carinii, ett annat med fulminant sepsis. Sambandsbedömningen kompliceras dock av samtidig behandling med glukokortikosteroider. I en klinisk behandlingstudie över de första 217 behandlade patienterna i Stockholm sågs dock en överraskande hög mortalitet med sex döda av 217 behandlade [36]. Genomgång av de avlidna patienternas sjukdomshistoria och de med svåra komplikationer gav vid handen att gamla och multisjuka patienter ej bör behandlas med infliximab. I en granskande uppföljningsartikel påpekade författarna också att säkerhetsdata för läkemedlet är svårtolkade eftersom ett osedvanligt litet antal patienter deltagit i de studier på vilket läkemedlet har blivit registrerat [37].

Farmakovigilans har visat att infliximab kan användas som behandling under lång tid (mer än två år) med noggrann screening för tuberkulos och observans på infektiösa komplikationer och opportunistiska infektioner [38].

Ett särskilt problem vid upprepad behandling är uppkomsten av ATI. Den gängse uppfattningen är i dag att försöka hålla tillbaka risken för antikroppsbildning genom att samtidigt ge immunosuppressiva eller glukokortikosteroider före infusion [31]. Risken för allvarliga infektioner och maligniteter har studerats vid infliximabbehandling av reumatoid artrit och har beräknats som ”numbers needed to harm” (NNH), varvid man funnit NNH på 154 för en ytterligare malignitet under en behandlingsperiod på sex till tolv månader. För allvarliga infektioner var motsvarande siffra 59 [39].

När kan långtidsbehandlingen med infliximab avslutas?

Det finns inga kontrollerade studier med infliximab under längre tid än ett år. Den kliniska erfarenheten med läkemedlet går dock sju år tillbaka i tiden. Som regel får patienter som inte har adekvat behandlingseffekt av immunosuppression tilläggsbehandling med infliximab var åttonde vecka under minst ett år. Målet för behandlingen är att uppnå kvarstående remission och avslutad steroidbehandling. Om behandlingsmålet slutligen är uppnått ska ett utsättningsförsök göras. Om sjukdomsrecidiv uppstår i samband med detta kan infliximab återupptas med fortsatt behandling var åttonde vecka [40].

Indikationer och terapitrappa

Remissionsbehandling

Behandling med 5-ASA eller sulfasalazin per os är som regel förstahandsval som remissionsbehandling vid CD lokaliserad till terminala ileum och höger colon (Fig. 2). Sulfasalazin, liksom 5-ASA, har endast måttlig effekt. Dessa preparat kan dock ges både peroralt och rektalt vilket kan öka behandlingseffekten. Behandling med glukokortikosteroid, vanligen prednisolon, är nästa steg i behandlingen. Budesonid har likvärdig effekt som prednisolon, men en bättre biverkningsprofil. Vid sjukdom lokaliserad till colon är på motsvarade sätt prednisolon och budesonid givet som lavemang ett alternativ. Metronidazol har ingen bevisad effekt som remissionsbehandling.

Figur 2. Terapitrappa för remissionsbehandling av inflammatorisk tarmsjukdom.

Vid terapisvikt med rektala glukokortikosteroider och sulfasalazin är andrahandsvalet systemisk behandling med glukokortikoider. Vid medelsvåra sjukdomsskov väljs som regel prednisolon 0,5 mg/kg peroralt. I medelsvåra till svåra fall används högre doser; prednisolon 1 mg/kg peroralt, eller betametason 0,2 mg/kg per dygn intravenöst.

Immunosuppressiva antimetaboliter såsom azatioprin, 6-merkaptopurin eller metotrexat har mycket begränsad användning för remissionsinduktion eftersom behandlingseffekten sätter in mycket långsamt över tiden veckor till månader. I dessa fall kan infliximab fylla en funktion som överbryggande behandling till effekten av immunosuppressiva läkemedel får full effekt.

Infliximab ger sjukdomsremission vid aktiv CD hos patienter som är behandlingsresistenta eller refraktära mot andra behandlingsformer såsom glukokortikoider och immunosuppressiva. Infliximab måste således ses som ett tredjehandspreparat i behandlingen. Vid behandling med infliximab rekommenderas fortsatt parallell immunosuppression, dels som ett ytterligare stöd i behandlingen, dels för att undertrycka bildningen av ATI som kan avtrubba behandlingssvaret [40].

Underhållsbehandling efter farmakologiskt inducerad remission
Sulfasalazin och 5-ASA har en svag remissionsbevarande effekt vid CD (Fig. 3). Behandling med budesonid i låg dos har visats kunna fördröja sjukdomsrecidiv, men detta ger ingen säker behandlingseffekt på sikt. Inte heller prednisolon har visat sig effektiv som underhållsbehandling. Ett flertal immunosuppressiva läkemedel har också effekt som underhållsbehandling vid CD. Azatioprin och 6-merkaptopurin har en god effektivitet, särskilt efter steroidinducerad remission. För metotrexat finns svagare evidens för behandlingseffekt och biverkningssidan är betydande.

Infliximab har sin plats i de fall där patienten är resistent eller refraktär mot optimerad konventionell behandling och ges tillsammans med immunosuppressiva för optimalt behandlingsresultat. Man bör hålla i minnet att patienter med utbredd kolit eller skleroserande kolangit bör övervakas koloskopiskt eftersom kunskapen om risker för dysplasi under behandling med infliximab är okänd.

Figur 3. Terapitrappa för underhållsbehandling av inflammatorisk tarmsjukdom.

Underhållsbehandling efter kirurgiskt inducerad remission
Sulfasalazin och 5-ASA är effektiva som underhållsbehandling även efter kirurgi (se figur 3). Även azatioprin och 6-merkaptopurin har effekt som underhållsbehandling efter kirurgi även om den kliniska erfarenheten här är begränsad [41, 42]. Varken betametason eller prednisolon har effekt som underhållsbehandling. Andra läkemedel såsom metronidazol har effekt under en tremånadersperiod, men förändrar inte recidivrisken sett över en period av ett år. Metotrexat och infliximab har inte utvärderats under postoperativa förhållanden.

Behandling av fistlar vid Crohns sjukdom

Fistelbildning vid CD är en svårbehandlad komplikation till sjukdomen. Kirurgi är inte alltid framgångsrikt och vid utbredda fistelsystem rekommenderar man till och med att avstå från kirurgi. Azatioprin och 6-merkaptopurin kan ha effekt på fistelsjukdom, men någon studie med fistelslutning som primärt mål har inte genomförts. Antibiotika såsom ciprofloxacin och metronidazol, liksom ciklosporin har i enstaka undersökningar visats sig effektiva under samtidig immunosuppressiv behandling, men någon kontrollerad studie har inte genomförts. Sulfasalazin och 5-ASA har ingen effekt.

Infliximab har visats ha effekt på både slutning av fistlar och underhållsbehandling för att förhindra fistelrecidiv. Detta är idag den enda evidensbaserade behandlingen av fistelkomplikation vid CD. Samtidig immunosuppressiv behandling är dock nödvändig [12].

Infliximab i praktiken

Behandling med infliximab kan skötas i öppenvård eller slutenvård. Läkemedlet beställs direkt på rekvisition från apoteket. Särskilda infusionsset krävs för behandlingen. En sjuksköterska ska ge ordinerad behandling och läkare ska finnas tillgänglig.

Inför första behandling kontrolleras:

• Anamnes på tuberkulos


• PPD-test (tuberkulintest, avläses efter tre dagar)


• Lungröntgen

På särskild indikation kan dessutom magnetresonansundersökning (MR) göras för att utesluta lokal abscess.

Vid infusion gäller följande:

• Ansvarig läkare informeras och beslutar om profylax (tidigare infusionsreaktion, mer än tre månader sedan senaste behandling):


• Injektion Solu-Cortef 200 mg


• alternativt Betapred 4 mg intravenöst


• Tablett Loratadin 10 mg peroralt


• Tablett Alvedon 1 g peroralt


• Kontroll av puls, blodtryck och kroppstemperatur


• Bered infusionslösning 5 mg/kg och koppla infusionsaggregat, använd Mirafilter (Baxter) eller rekommenderat specialfilter (Alaris Medical Systems)


• Ge Remicade under två timmar (42 droppar/minut = 125 ml/timme)


• Patienten stannar för observation under ytterligare en timme efter infusion

Vid tidigare infusionsreaktion:

• Starta med infusionshastighet 10 ml/timme i 15 minuter


• Öka sedan till 20, 40, 80 respektive 125 ml/timme var 15:e minut.

Vid infusionsreaktion (se tabell 1):

• Kontakta ansvarig läkare
• Om lindrig allergisk reaktion – sänk Remicade till 10 ml/timme.
Ge sedan:
• Tablett Loratadin 10 mg peroralt.
• Tablett Alvedon 1 g peroralt.
• Om måttlig eller allvarlig allergisk reaktion – stäng av Remicade.


Ge sedan:
• Adrenalin 0,5-1,0 mg subcutant.


• Injektion Betapred 8 mg intravenöst.


• Tavegyl 2 mg intramuskulärt.

Tabell 1. Bedömning av infusionsreaktioner Lindrig reaktion Måttlig reaktion Allvarlig reaktion Hudrodnad Blodtrycksfall Kraftigt blodtrycksfall Hjärtklappning Tryck i bröstet Oregelbunden hjärtrytm Huvudvärk Andnöd Feber med frossa Yrsel Feber Kraftig andningspåverkan Illamående Urticaria Svårt att få luft

Dokumentera alltid behandlingen i journal och eventuell överkänslighetsreaktion.

Slutsats

• Biologiska läkemedel som blockerar TNF- (anti-TNF-) innebär ett värdefullt tillskott vid behandling av inflammatorisk tarmsjukdom (IBD).



• På grund av risken för allvarliga biverkningar och oklarhet i säkerhetsdata ska biologisk behandling endast användas när all konventionell behandling (5-aminosalicylater, steroider, immunosuppressiva) prövats i optimala doser under optimala tider utan att tillräcklig behandllingseffekt uppnåtts.



• Kontinuerlig behandling med anti-TNF- kräver noggrann behandlingskontroll och uppföljning av behandlingsresultat och eventuella komplikationer.