| Sammanfattning | Bakgrund | Enzymet H+, K+-ATPas som receptor | Antisekretorisk potens på människa | Optimal dosering | Referenser
Sammanfattning
Protonpumpshämmare (PPI) används i olika standarddoseringar för akut- och underhållsbehandling av syrarelaterade sjukdomar. Vid jämförelse av effektiviteten för preparaten på milligrambasis verkar de fyra preparaten lansoprazol, omeprazol, pantoprazol och rabeprazol vara i stort sett ekvipotenta.
Rabeprazol har dock en något snabbare hämmande effekt, vars betydelse förefaller begränsad. Esomeprazol uppvisar en något högre syrasekretionshämmande effekt jämfört med övriga PPI. Studier som visar att detta har någon kliniskt avgörande betydelse saknas dock.
En standarddos på 40 mg dagligen innebär att man ger en behandling som ligger i toppen av dosresponskurvan för hämning av parietalcellens H+,K+-ATPas, vilket i sin tur medför att skillnader i den syrasekretionshämmande effekten mellan olika PPI tenderar att raderas ut.
Av tillgängliga data förefaller 30-40 mg vara en optimal dosering av PPI för behandling av aktiv ulcussjukdom och måttlig till svår erosiv gastroesofageal refluxsjukdom. För eradikering av Helicobacter pylori krävs dock att PPI ges 2 gånger dagligen i kombination med antibiotika.
Vid lindrig symtomatisk gastroesofageal refluxsjukdom, eller för långtidsbehandling efter utläkning av erosiv esofagit är 15-20 mg dagligen en helt tillräcklig dos.
Dessa "standarddoser" av olika PPI är en följd av avvägningar beroende på läkemedlens potens, interaktionsrisker och säkerhetsaspekter och speglar inte enbart läkemedlens relativa potens på milligrambasis. Den sammantagna bilden är dock att PPI har en likvärdig potens.
Bakgrund
År 1988 introducerades den första protonpumpshämmaren, omeprazol [1]. Därefter har användningen av dessa preparat ökat kraftigt och vi står nu i en brytningsperiod där flera PPI av olika struktur har lanserats och utmanar de äldre preparaten. Patenträttigheterna för omeprazol har gått ut och vi väntar på att synonympreparat skall dyka upp på marknaden. Dessutom har indikationsområdet för PPI vidgats genom upptäckten av Helicobacter pylori som etiologisk faktor vid magsårssjukdom, där eradikering av bakterien är en central del av behandlingen. Idag är samtidigt refluxesofagit en viktig indikation för PPI.
Det senaste tillskottet i den terapeutiska arsenalen är esomeprazol (S-omeprazol). Omeprazol är en blandning av två optiska isomerer, R-formen och S-formen. Isomererna metaboliseras olika i levern så att S-isomeren ger högre plasmanivåer. Vid introduktionen av esomeprazol har man ökat den rekommenderade dosen till 40 mg dagligen [2].
Sammantaget har detta inneburit en ökad förskrivning av PPI med riktning mot högre doser. Frågan är om preparaten skiljer sig åt? Vilken dos ger säker behandlingseffekt?
Enzymet H+, K+-ATPas som receptor
PPI är substituerade benzimidazoler med basiska egenskaper, vilka verkar som prekursormolekyler med en pH-beroende transformation till högaktiva thiofila sulfenamider. Sulfenamiden binds därefter kovalent till SH-grupper i H+,K+-ATPas. Denna bindning sker med hög hastighet vid pH 1 [3].
Den hämmande effekten på H+,K+-ATPas är lika för S- och R-isomererna. Bägge isomererna uppvisar pH-beroende aktivering och transformeras till en cyklisk sulfenamid som är optiskt oberoende [4]. Ett högre pKa-värde förefaller leda till snabbare aktivering.
Man har funnit att samtliga fyra idag (2002) registrerade PPI bildar den aktiva sulfenamiden med samma hastighet vid pH 1. Av detta skäl är också den maximala antisekretoriska effektiviteten och potensen av dessa substanser likvärdig under förutsättning av jämförbar farmakokinetik.
Den antisekretoriska effekten av omeprazol har visats vara ekvipotent med pantoprazol i djurförsök
[5]. Pantoprazol och rabeprazol, som är de två PPI som skiljer sig mest avseende pKa-värde och därmed aktiveringshastighet i parietalcellens canaliculi, uppvisar trots detta likvärdig syrasekretionshämning (ID50-värden) [6] (Figur 1).
Aktiveringen av PPI har en halveringstid på 1-5 minuter, vilket skall jämföras med halveringstiden i plasma på ungefär 1 timme [1, 7-10]. Preparatens potens beror således på mängden fri prekursorsubstans, plasma AUC, och aktiveringstiden vid pH 1. Detta innebär att samtliga PPI är tillgängliga i plasma för bindning till H+,K+-ATPas under betydligt längre tid än vad som krävs för en hämning av enzymet. Mindre skillnader i halveringstid för aktiveringssteget av substanserna är således försumbar.
Figur 1 
Figur 1. Intravenösa doser av PPI för halvt maximal hämning (ID50; medelvärde ± 95% konfidensintervall) av pentagastrin-stimulerad syrasekretion på råtta. 1 µmol av respektive läkemedel motsvarar 0,37 mg lansoprazol; 0,35 mg omeprazol; 0,38 mg pantoprazol; 0,36 mg rabeprazol. Efter Kromer et al [5]
Antisekretorisk potens på människa
Det finns en betydande biologisk variation för effekterna av PPI. Detta försvårar jämförelser av resultat från olika studier. Data talar för att till och med en dubblerad dos kan vara för liten för att säkert differentiera statistiska skillnader mellan olika preparat. Detta tyder på att den kliniska effekten av PPI utnyttjas inom dosresponskurvans övre flacka del, där en dosökning endast leder till en marginellt ökad effekt.
In vitro-studier visar likvärdig syrasekretionshämmande effekt av omeprazol, lansoprazol, pantoprazol och rabeprazol [11]. Direkt jämförande studier mellan omeprazol, lansoprazol och pantoprazol på människa har visat likvärdig pH-höjande effekt av preparaten milligram för milligram [1, 7-9, 12-18], vilket bekräftas av tidigare studier på djur [5].
Lansoprazol och omeprazol uppvisar en jämförbar pH-höjning [1, 7-9, 13-18], dock med något snabbare anslag för lansoprazol [15]. I jämförelser mellan omeprazol och pantoprazol i dosen 40 mg dagligen har man funnit en likvärdig höjning av intragastriskt pH under 24 timmar [19-21].
Omeprazol och pantoprazol i doserna 20 och 40 mg per dygn visar också jämförbara resultat för läkning av gastroesofageal refluxsjukdom [22] samt duodenal- och ventrikelulcus [23]. Även omeprazol och rabeprazol i samma dos visar likvärdiga kliniska effekter för läkning av gastroesofageal refluxsjukdom [24] samt duodenal- och ventrikelulcus [25-27]. Data talar således för att dessa protonpumpshämmare är ekvi-effektiva på milligrambasis.
Figur 2
Figur 2. Effektduration för intragastriskt pH > 4 under 24 timmar hos individer behandlade med omeprazol 40 mg dagligen respektive pantoprazol 40 mg dagligen i två jämförbara studier, studie A [12] och studie B [28]. Resultaten illustrerar den stora variabiliteten i syrasekretionshämning varför jämförelser mellan olika studier måste ske med stor försiktighet. Efter Kromer et al [23].
Studier av esomeprazol och omeprazol i dosen 20 mg under fem dagar visar en högre plasmakoncentration av esomeprazol (ca 80 procent större AUC) än för omeprazol [29]. Som jämförelse kan nämnas att en högre dos av esomeprazol, 40 mg, ger betydligt högre plasmakoncentration än 20 mg (ca 500 procent större AUC) [29].
I dosen 20 mg ger esomeprazol en hämning på 90 procent jämfört med 79 procent för omeprazol [30]. Detta speglas också av att 24-timmars intragastriskt pH blir 4,9 med esomeprazol 40 mg och 4,1 med 20 mg jämfört med pH 3,6 efter omeprazol 20 mg [29]. I jämförelse med andra PPI har man i studier av intragastriskt pH funnit att esomeprazol 40 mg dagligen är mer effektiv än lansoprazol 30 mg, pantoprazol 40 mg eller rabeprazol 20 mg, samt omeprazol i doserna 20 och 40 mg [31-36].
Slutsatsen är att, även om aktiveringstiden för preparaten är kort, så innebär ökad AUC en kraftigare syrasekretionshämning. Den avgörande frågan är om dessa skillnader i syrasekretionshämning har klinisk betydelse.
Figur 3
Figur 3. Effektdurationen för intragastriskt pH > 4 under 24 timmar hos 114 patienter under behandling på femte dagen med esomeprazol 40 mg dagligen respektive omeprazol 40 mg dagligen. Efter Röhss et al [34].
DosresponsförhållandenEnskilda PPI uppvisar som regel dosresponsförhållande upp till en given maximal syrasekretionshämmande effekt.
Vid gastroesofageal reflexsjukdom uppvisar lansoprazol ökande läkningsfrekvens från 15 till 30 mg dagligen men ingen ytterligare ökning av läkningsfrekvensen med dosen 60 mg [37]. Pantoprazol uppvisar på liknande sätt ökande läkningsfrekvens mellan doserna 10 till 40 mg. Dosresponsförhållandena för omeprazol och pantoprazol vid gastroesofageal reflexsjukdom, duodenal- och ventrikelsår har analyserats av Kromer et al, vilket visar ett genomgående högre effektsvar med dosen 40 mg dagligen jämfört med 20 mg [23].
Genom att Savaroni [38] har visat ett klart samband mellan graden av syrasekretionshämning och läkningen av duodenalsår är sannolikt även syrasekretionen hämmad i motsvarande utsträckning.
Det finns även jämförande studier mellan olika PPI som visar en starkare effekt av olika protonpumpshämmare vid samma, och till och med lägre, dos vilket skulle kunna tyda på potensskillnader. Vi har funnit två studier där man påvisar en signifikant bättre effekt av 20 mg rabeprazol jämfört med omeprazol i samma dos. I en av dessa, där man mätt 24-timmars pH i ventrikeln [39], fann man en snabbare pH-höjande effekt av rabeprazol jämfört med omeprazol under 8 dagars behandling av friska individer. I en annan studie av ventrikelulcus [26] fann man att 20 mg rabeprazol var effektivare än 20 mg omeprazol avseende symtomlindring, men likvärdig beträffande ulcusläkning.
De redovisade fynden måste ses mot bakgrund av den stora variationsvidd som gäller för den syrasekretionshämmande effekten av PPI och innebär inte någon säker skillnad i effektivitet.
Vi har även funnit två undersökningar som redovisar en starkare effekt för en lägre dos av en PPI jämfört med en högre dos av en annan [40, 41]. Den ena av dessa studier kan inte påvisa några skillnader mellan 30 mg lansoprazol och 40 mg pantoprazol vad gäller endoskopisk och symtomatisk remission vid gastroesofageal refluxsjukdom [40], medan den andra pekar på att behandling med 30 mg lansoprazol ger bättre slutresultat än 40 mg pantoprazol [41].
Kliniska studier visar att esomeprazol i jämförelse med omeprazol är marginellt mer effektiv vid behandling av gastroesofageal reflexsjukdom och erosiv esofagit. Vid behandling av erosiv esofagit under 8 veckor finner man att esomeprazol i doserna 20 och 40 mg ger läkningsfrekvenserna 89,9 procent respektive 94,1 procent, jämfört med omeprazol som i dosen 20 mg ger läkning hos 86,9 procent [42]. Esomeprazol i dosen 40 mg dagligen ger även bättre symtomlindring och läkning av esofagit än lansoprazol 30 mg [43].
Andra studier visar dock att pantoprazol 40 mg dagligen ger likvärdig esofageal pH-höjning [44] och symtomlindring med esomeprazol 40 mg vid behandling av måttlig-svår esofagit [45]. Vid symtomatisk gastroesofageal refluxsjukdom ger esomeprazol i doserna 40 mg eller 20 mg likvärdig symtomlindring vid 4-8 veckors placebokontrollerad behandling [46].
Optimal dosering av PPI vid akut- och underhållsbehandling
Många studier av gastroesofageal refluxsjukdom visar att 40 mg omeprazol dagligen ger bättre behandlingsresultat än 20 mg. Med dosen 40 mg ger esomeprazol cirka 15 procent bättre läkningsfrekvens vid gastroesofageal refluxsjukdom än 20 mg omeprazol [42, 46].
Dosberoende läkning gäller även för pantoprazol, vilket visats vid gastroesofageal refluxsjukdom med doserna 10, 20 och 40 mg dagligen [47]. Lansoprazol uppvisar motsvarande dosresponsförhållande beträffande effektiviteten av 15 och 30 mg dagligen, men effektiviteten tycks inte kunna ökas med en dosökning från 30 till 60 mg dagligen [37].
Den optimala dosen av PPI verkar vara 30-40 mg vid akut behandling av gastroesofageal refluxsjukdom, baserat på idag tillgängliga studier.
För duodenalsår och ventrikelsår gäller att 40 mg dagligen förefaller vara den optimala doseringen för omeprazol och pantoprazol. Lansoprazol har inte undersökts på denna dos, men 60 mg förefaller vara mer effektivt än 30 mg utifrån en studie med 24-timmars pH-metri [48]. Med andra ord tycks inte lansoprazol ha en annorlunda dosprofil än övriga PPI.
Rabeprazol har en syrasekretionshämmande effekt i dosområdet 5-40 mg. En daglig dos på 20 mg ger en kraftig hämning av syrasekretionen på samma sätt som för omeprazol över 24 timmar både vid enstaka och upprepad dosering, på såväl friska individer som på patienter med magsårssjukdom eller refluxsjukdom [49, 50]. En skillnad tycks dock vara att syrasekretionen uppvisar en snabbare hämning med 20 mg rabeprazol redan första behandlingsdagen jämfört med 20 mg omeprazol [51].
Beträffande ulcussjukdom har esomeprazol bara studerats avseende eradikering av Helicobacter pylori vid duodenalsår med en eradikeringsfrekvens på 77 procent [52].
Figur 4: Läkning av gastroesofageal refluxsjukdom
Protonpumpshämmare jämfört med omeprazol 20 mg
Figur 4.Läkningskvot med 95% konfidensintervall för protonpumpshämmare vid behandling av gastroesofageal refluxsjukdom under 8 veckor [47, 49, 55-60]
För underhållsbehandling av gastroesofageal refluxsjukdom anses idag 15 mg lansoprazol alternativt 20 mg omeprazol eller pantoprazol vara tillräckligt, även om studier visar att 10 mg kan vara lika effektivt [53, 54]. För esomeprazol gäller att 20 mg dagligen innebär en effektiv underhållsbehandling med remissionsfrekvens på 93,2 procent under 6 månaders observationstid [61]. Pantoprazol har visat likvärdig effekt av doseringen 20 och 40 mg [22, 62].
Sammantaget tyder data på att adekvat dosering är 20 mg för omeprazol respektive pantoprazol samt 15 mg för lansoprazol vid underhållsbehandling av gastroesofageal refluxsjukdom.