| Inledning | Syrahämmande läkemedel | Motorikpåverkande läkemedel | Eradikering av Helicobacter pylori | Diskussion | Referenser
InledningFunktionell dyspepsi är en diagnos som ställs vid förekomst av smärta, värk eller obehag centrerad till den övre delen av buken och avsaknad av organiska förändringar som kan förklara dessa (1).
De första försöken att definiera denna diagnosgrupp gjordes med hjälp av röntgenundersökning av magsäcken. Hos dem som hade besvär, och vanligen avsåg man då magsårsliknande besvär, utan påvisbara förändringar vid röntgen ställdes diagnosen "X-ray-negative dyspepsia" (2-4).
När de första effektiva läkemedlen mot magsår började användas myntades begreppet "Non-ulcer dyspepsia". Syftet med denna term var sannolikt att vidga användningen av magsårsmediciner (5).
Trots likheter i den kliniska bilden med magsår förblev den underliggande sjukdomsmekanismen till funktionell dyspepsi i allt väsentligt okänd. Teoribildningen kring orsakerna till funktionell dyspepsi varierade från syrasekretion (6) och psykosomatiska mekanismer som somatisering (7) till motil dysfunktion (8-10) och visceral hypersensitivitet (11-12).
Tidigare användes också termen "gastrit" mer eller mindre synonymt med dyspepsi. Genom de kunskaper som vanns genom tillkomsten av endoskopi och dess möjlighet att ta biopsier från slemhinnan i magsäcken kunde gastrit identifieras som en egen entitet (13).
Efter upptäckten av Helicobacter pylori (14) kunde relationen mellan H. pylori-associerad kronisk gastrit och peptiskt ulcus småningom klargöras (15). H. pylori misstänktes länge också vara orsak till funktionell dyspepsi men något säkert samband har hittills inte kunnat påvisas (16).
Bristen på objektivt underlag för diagnosen funktionell dyspepsi samt förekomsten av liknande symtombild vid andra sjukdomar som magsår, refluxesofagit och gallsten har lett till att tillämpningen av diagnosen kunnat variera inte bara som följd av skillnader i patientunderlag och uttolkning av symtom utan också genom skillnader i användningen av diagnostiska undersökningar. Denna variation blir särskilt tydlig när effekter av behandling med läkemedel skall jämföras.
Patienter med funktionell dyspepsi utgör sannolikt inte någon homogen population utan kan ha sina symtom som följd av flera olika sjukdomsmekanismer. Sammansättningen av patientgruppen kan därmed påverka utfallet av olika behandlingar. Nya diagnostiska metoder har lett till att några patientgrupper, som de med gastroesofageal refluxsjukdom, småningom kunnat avskiljas från gruppen funktionell dyspepsi.
SBU (Statens beredning för medicinsk utvärdering) gjorde en noggrann genomgång av alla publicerade studier fram till år 2000 som gällde farmakologisk behandling av funktionell dyspepsi i arbetet med rapporten Ont i magen - metoder för diagnos och behandling av dyspepsi (SBU rapport 150:2000).
Ett stort antal studier har gjorts avseende olika farmakas effekter vid funktionell dyspepsi. Alla studier med fler än 50 patienter som hade randomiserats till behandling i parallella grupper där endera gruppen fått placebo inkluderades i litteraturanalysen. Patienterna skulle ha undersökts med gastroskopi för att utesluta magsår respektive esofagit. Studier med cross-over design, d v s studier där patienterna erhöll behandling med såväl läkemedel som placebo under olika tidsperioder, exkluderades då denna design ansågs otillförlitlig såväl med hänsyn till läkemedlens effektduration som sjukdomens flukturerande förlopp. Behandlingsstudierna omfattade tre principiellt olika angreppspunkter: neutralisering eller hämning av magsäckens saltsyraproduktion, stimulering av magsäckens motoriska funktion, och eradikering av H. pylori.
Syrahämmande läkemedelElva randomiserade placebo-kontrollerade studier med totalt 2 996 patienter hade studerat behandling av funktionell dyspepsi med syrahämmande eller syraneutraliserande medel. Sju studier jämförde cimetidin och placebo (17-23) medan tre studier jämförde ranitidin och placebo (24-26) och en studie jämförde omeprazol och placebo (27). Två av studierna som jämförde cimetidin med placebo (20-22) inkluderade också en grupp som erhöll behandling med antacida. Samtliga studier som avsåg effekterna av H2-blockerare gjordes under en period när endoskopinegativ refluxsjukdom fortfarande räknades in som en del av begreppet icke-ulcus dyspepsi.
SBU fann att fem av sju studier med cimetidin och tre av tre studier med ranitidin visade signifikant bättre effekt av H2-blockerare jämfört med placebo. Effekten kunde emellertid tillskrivas det förhållandet att en betydande andel av patienterna sannolikt hade endoskopi-negativ refluxsjukdom.
En studie hade specifikt exkluderat patienter med känd gastroesofageal refluxsjukdom (19) men ändå rapporterade 24 procent av patienterna att de hade halsbränna.
Två studier (Bond och Opera) med liknande utformning undersökte effekterna av omeprazol 10 mg och 20 mg samt placebo vid funktionell dyspepsi (27). Opera visade ingen nytta av omeprazol vid funktionell dyspepsi medan Bond påvisade en signifikant effekt under slutet av observationstiden på fyra veckor.
Studierna redovisades aldrig var för sig och i den sammanslagna rapporten angavs att behandlingen var effektiv i undergrupperna med ulcusliknande dyspepsi (n=708) och refluxliknande dyspepsi (n=143) men ej i gruppen med dysmotilitetsliknande dyspepsi (n=291). Fördelningen av dyspepsipatienter mellan de tre undergrupperna ulcus-liknande, refluxliknande och dysmotilitetsliknande dyspepsi är anmärkningsvärt sned vilket talar för att studien primärt sökte inkludera patienter med ulcus-liknande dyspepsi. Andelen patienter med refluxsymtom i gruppen med ulcusliknande dyspepsi redovisades ej.
Sammantaget förelåg, enligt SBU, få data som kunde stödja hypotesen att syrahämmande medicinering skulle vara av värde för patienter med funktionell dyspepsi. De effekter som rapporterades kunde huvudsakligen tillskrivas patienter med endoskopinegativ refluxsjukdom som felaktigt klassificerats som funktionell dyspepsi. Inga ytterligare studier har presenterats efter år 2000 som skulle ändra denna slutsats.
Motorikpåverkande medel Förutom syrahämmande behandling har en lång rad olika mediciner prövats för att lindra symtomen vid funktionell dyspepsi. En grupp av läkemedel har rönt större intresse än andra och det är de motorikstimulerande, så kallade prokinetiska, läkemedlen.
En annan grupp läkemedel som prövats vid funktionell dyspepsi är antikolinerga medel, det vill säga mediciner som blockerar effekten av signalsubstansen acetylkolin. Sådana medel är också syrahämmande och det är oklart om det är denna effekt eller medlens effekter på muskelsammandragningarna i mag-tarmkanalen som främst motiverar deras användning vid funktionell dyspepsi.
De hypoteser om patogenetiska mekanismer vid funktionell dyspepsi som kan tänkas ligga till grund för att behandla med prokinetiska läkemedel respektive antikolinerga medel är oklara. Patogenesen till funktionell dyspepsi är inte känd och betydelsen av små förändringar av mätbara parametrar för ventrikeltömning (28), tonus i ventrikelväggen (29) och elektrisk (30) respektive kontraktil (31) aktivitet i ventrikelns antrumdel är oklar.
Det mest frekvent studerade läkemedlet vid funktionell dyspepsi är den substituerade benzamiden cisaprid som blockerar 5-HT3-receptorer och fungerar som agonist för 5-HT4-receptorer i det enteriska nervsystemet. Många studier av cisaprid var gjorda på alltför små patientmaterial eller hade sådan design att slutsatser var svåra att dra.
SBU redovisade åtta studier där cisaprid jämförts med placebo hos fler än 50 patienter. Tre studier (32-34) med sammanlagt 251 patienter fann att cisaprid var bättre än placebo under 2-6 veckors behandling med doser 10-20 mg x 3 medan fem studier (35-39) på sammanlagt 484 patienter inte fann någon skillnad mellan cisaprid och placebo.
Sedan SBU gjorde sin genomgång har den allmänna förskrivningen av cisaprid stoppats på grund av medlets allvarliga kardiella biverkningar. Inga andra 5-HT3-receptorblockerare finns på den svenska läkemedelsmarknaden idag. Domperidon, en perifert verkande dopamin-D2-receptor-antagonist som inte heller finns på den svenska läkemedelsmarknaden, hade i en enda studie från 1978 bättre symtomlindrande effekt än placebo (40).
Det antikolinerga medlet pirenzepin har specifik blockerande effekt på muskarin-M1-receptorerna. Två studier (41-42) fann ingen skillnad mellan pirenzepin 50 mg x 2 och placebo medan en studie (43), som endast publicerades i samband med ett möte, fann att pirenzepin 50 mg x 2 var signifikant bättre än placebo.
Sammanfattningsvis fann SBU att de vetenskapliga bevisen för en symtomlindrande effekt vid dyspepsi av medel som påverkar motoriken i övre delen av mag-tarmkanalen var svaga. För metoklopramid saknas helt vetenskapligt acceptabla studier och när det gällde domperidon fanns endast en studie som visade att detta medel hade effekt på symtomen vid funktionell dyspepsi. Cisaprid och pirenzepin uppvisade motsägande resultat. Ytterligare en grupp läkemedel, motilinreceptorstimulerande medel, har prövats vid funktionell dyspepsi men inte befunnits ha någon effekt (44). Idag saknas helt motorikstimulerande medel med bevisat symtomlindrande effekt vid funktionell dyspepsi på den svenska marknaden.
Eradikering av Helicobacter pylori Det har förts en intensiv debatt kring betydelsen av H. pylori för uppkomst av funktionell dyspepsi. De data som presenterats ger dock inte stöd för att infektion med H. pylori skulle vara någon avgörande faktor för uppkomst av funktionell dyspepsi (16). Trots detta har de goda resultaten av behandling mot H. pylori vid magsår ändå lett till ett antal studier som syftat till att ta reda på om H. pylori-eradikering lindrar symtomen hos patienter med funktionell dyspepsi.
Vid tiden för SBU:s utredning förelåg resultaten från tre välgjorda studier i vilka eradikering av H. pylori hos patienter med funktionell dyspepsi hade studerats (45-47). Dessa studier omfattade stora patientmaterial.
McColl et al (45) studerade 318 patienter, Talley et al. (48) inkluderade 370 patienter och Blum et al. (46) 348 patienter med dyspepsi och H. pylori-infektion. Alla tre studierna inkluderade uppföljning efter 12 månader. I en av studierna (45) fann man symtomfrihet hos 21 procent i den aktiva behandlingsgruppen jämfört med sju procent i placebogruppen. Skillnaden var statistiskt signifikant men ännu mer uttalad hos patienter som var infekterade med en CagA-positiv (cytotoxin A) H. pyloristam.
I de andra studierna skedde symtomutvärderingar vid såväl sex, nio som 12 månader efter avslutad behandling och inte vid något tillfälle var skillnaden i symtomlindring statistiskt signifikant. Utvärderingen efter 12 månader visade att endast 24 procent av patienterna som fick aktiv behandling medan 22 procent av de som fick placebo var symtomfria.
I kommentarer till dessa tre studier påtalades osäkerheten i diagnostiken samt det onaturligt låga placebosvaret i McColls studie. Samtliga studier hade liknande resultat i aktiv behandling, men det signifikanta utfallet i McColl och medarbetares studie förklarades av skillnader i placebogrupperna. Denna skillnad kunde möjligen bero på att man använt olika symtomskalor för att utvärdera resultaten.
SBU konstaterade att dittills publicerade resultat ej styrkte användningen av eradikationsterapi i symtomlindrande syfte för patienter med funktionell dyspepsi. Efter rapportens färdigställande har ytterligare en studie avseende eradikering av H. pylori vid funktionell dyspepsi publicerats (47), men inte heller denna studie presenterade några avgörande bevis för att eradikering av H. pylori skulle vara av värde för patienter med funktionell dyspepsi.
I en separat meta-analys (49) kombinerades resultaten från de ovan refererade studierna av Blum (46) och Talley (48) i ett försök att öka statistisk styrka (power). Det förelåg emellertid fortsatt ingen skillnad mellan dem som erhållit behandling mot H. pylori och de som inte fått sådan behandling. Behandlingssvar sågs dock oftare hos patienter vars gastrit hade läkt ut.
Diskussion Hittills publicerade studier ger inga belägg för att syrahämmande, motorikstimulerande eller H. pylori-eradikerande behandling skulle vara av något avgörande värde för patienter med funktionell dyspepsi. Den kanske främsta orsaken till att det inte har gått att finna någon verksam behandling mot funktionell dyspepsi är bristen på kunskap om sjukdomsmekanismerna vid detta tillstånd.
Det förefaller osannolikt att symtomen vid funktionell dyspepsi förklaras av hypersekretion av saltsyra eller ökad känslighet i magsäckens eller tolvfingertarmens slemhinna för syra. Syrahämmande behandling kan därför inte förväntas ge någon mätbar effekt i patientgruppen.
Trots en för grupper av patienter mätbar reduktion av magsäckens tömningshastighet har motorikstimulerande medel inte medfört någon säkerställd förbättring av symtomen.
Förekomst av H. pylori-associerad gastrit hos en varierande andel av patienterna med funktionell dyspepsi har heller inte kunnat förklara symtomen och behandling av infektionen har inte medfört förbättring av symtomen.
Bristen på kunskap om orsaker och sjukdomsmekanismer vid funktionell dyspepsi tillåter oss inte idag att peka på en lämplig angreppspunkt för läkemedel. Det går idag heller inte att urskilja om funktionell dyspepsi förklaras av ett eller flera olika tillstånd.