Behandlingsrekommendationer vid demenssjukdomar

Inledning - förekomst | Allmänt om demenssjukdomar | De vanligaste demenssjukdomarna | Farmakologisk behandling av kognitiva symtom | Beteendestörningar och Psykiska Symtom vid Demenssjukdom (BPSD) | Referenser


Inledning - förekomst

Personer över 65 år utgör 15 procent av befolkningen. I denna åldersgrupp lider uppskattningsvis 7 procent av en demenssjukdom, vilket innebär att drygt 150 000 personer i Sverige är drabbade. Prevalensen stiger exponentiellt med åldern och fördubblas vart femte år efter 65-årsåldern. I 80-årsåldern är cirka 20 procent dementa, och i 90-95-årsåldern är 40-50 procent dementa. Med ökad andel äldre i befolkningen, räknar man med en ökning av antalet dementa med 52 procent från år 1991 till år 2025.

För närvarande görs cirka 2 500 demensutredningar per år på geriatriska kliniker inom Stockholms läns landsting. Incidensen i Stockholms län beräknas till cirka 4 500 nya demensfall per år. Detta betyder att lika många nya utredningar måste utföras. Till detta skall adderas de som ännu ej är utredda sedan tidigare.

Det måste betonas att de som inte blir föremål för en tidig utredning så småningom ändå kommer att genomgå en sådan, i och med att sjukdomen progredierar och leder till att patienten ej klarar sig.



Allmänt om demenssjukdomar

Indelning av demenssjukdomar

Det finns ett 70-tal sjukdomar, som leder till demens och demensliknande symtom, dessa uppdelas i tre typer.

Tabell 1

Typ av demens Exempel på orsaker Förekomst bland demenssjukdomarna Primärdegenerativa demenser Alzheimers sjukdom frontotemporala demenser 50-60 procent Vaskulära demenser multiinfarktdemens småkärlsdemenser 15-20 procent Sekundära demensliknande tillstånd infektioner, hormon- och vitaminrubbning, läkemedelsbiverkan, tumörer och blödningar cirka 10 procent

Ett flertal orsaker till sekundära demensliknande tillstånd är botbara.

Definition av begreppet demens

I demensbegreppet ingår att störningen skall vara förvärvad, det vill säga den skall utgöra en nedgång i intellektuell, känslomässig och praktisk kapacitet jämfört med hur individen fungerat tidigare i livet.

Demens är ett syndrom med stadigvarande nedsättning av minne och andra intellektuella funktioner (t ex orienteringsförmåga, språk, tankeförmåga) samt påverkan på personlighet och emotionella funktioner. De intellektuella och känslomässiga symtomen leder till svårigheter att klara det vardagliga livet. Ett stort antal sjukdomar kan uppvisa den här bilden.

Demenssyndrom
Demenssyndrom är en sammanvägnings- (konsensus-) diagnos, det vill säga det finns inga enstaka konklusiva undersökningar (diagnostiska markörer) för att fastställa demens. Detta innebär att en rad fakta om patienten, såväl från anamnes som från olika undersökningar, måste samlas in och sammanvägas.

Stadieindelning
Vid en demenssjukdom genomgår patienten olika stadier och begreppen mild, medel och svår demens används:

• Mild demens - patienten har en klar nedgång i intellektuell och social förmåga och därmed blir arbetsförmågan nedsatt, men individen klarar att leva på egen hand.
• Medelsvår demens - patienten behöver stöd i det vardagliga livet men kan oftast vistas hemma.
• Svår demens - patienten är så handikappad att ständig tillsyn är nödvändig och institutionsvård i någon form krävs.

Utveckling av sjukdom är mycket individuell. Naturalförloppet kan ses i figur 1.

Figur 1

Variation i tidsförlopp för Alzheimers sjukdom.
Feldman H, Gracon S. In: Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer´s Disease, ed. S. Gauthier. Martin Dunitz Ltd, London, 1996, pp 83-105 (Med tillstånd av författaren Martin Dunitz Ltd).

Definition av mild kognitiv svikt (MCI)

Att fastställa demensdiagnosen i tidigt stadium kan vara mycket svårt, då det normala åldrandet kan överlappa sjukliga tillstånd. MCI begreppet innebär åldersrelaterad, subjektiv och objektiv försämring av minne och intellektuella förmågor, utan att detta föranleder den funktionella försämring som gör att individen uppfyller kriterier för demens (figur 2).

MCI har ett heterogent ursprung och fenomenet har beskrivits redan under 70-talet. MCI har fått ny aktualitet i samband med utvecklingen av acetylkolinesterashämmare i syfte att behandla patienter i tidigt skede av Alzheimers sjukdom, samt i försök att finna kliniska prediktorer för Alzheimers sjukdom.

Figur 2

Mild kognitiv svikt (MCI) ett kontinum mellan normalt åldrande och demenssjukdom.
Modifierad enligt förlaga Jelic V. Neurotec, Karolinska institutet.

Demensutredning

Alla med misstänkt kognitiv svikt skall utredas så tidigt som möjligt. Utredning av demenssjukdom bör ske enligt de anvisningar som finns i "State of the Art Document" utgivet av Medicinska Forskningsrådet 1995.

Beskrivning av tillvägagångssättet vid demensutredning finns väl beskrivet i ett handlingsprogram för demenssjukdomar , framtaget på initiativ från HSN, se även Läkemedelsverkets workshop 2002 "Farmakologisk behandling av kognitiv störning vid Alzheimers sjukdom" [1].



De vanligaste demenssjukdomarna: klinisk bild samt histopatologiska och neurokemiska förändringar

Alzheimers sjukdom (AD)

AD är en neurodegenerativ sjukdom och dess naturalförlopp är väl dokumenterat. Förloppet är smygande med progressiv nedgång av kognitiva funktioner.

Initialt domineras sjukdomsbilden av närminnesstörning, koncentrationssvårigheter, lätt anomisk dysfasi och personlighetsförändring inklusive depressivitet. Under sjukdomens förlopp tillstöter problem med visuospatiala funktioner, apraxi och agnosi som påverkar patientens autonomi. Senare i sjukdomsförloppet tillstöter beteendestörningar (BPSD-problematik), parkinsonistiska symtom och ofta urin- och avföringsinkontinens.

Sjukdomsförloppet kan pågå i över 10 år innan patienten avlider.

Histopatologi vid AD
Den histopatologiska bilden vid AD kännetecknas av inlagring av så kallade plack som ligger utanför nervcellerna, och så kallade tangles som ligger inne i själva neuronen (figur 3) [se t ex referens 2]. Dessutom ses celldöd, neurokemiska förändringar och inflammatoriska tecken.

Figur 3

Neuropatologiska förändringar vid Alzheimers sjukdom. AP = Amyloida plack, NFT = Neurofibrillära tangles. Foto: Grossberg G, St Louis University , USA.

Huvudkomponenten i plack består till stora delar av ett protein som kallas ß-amyloid (Aß). Detta är en nedbrytningsprodukt av det längre amyloid precursor-proteinet (APP).

APP är ett normalt förekommande protein med ett flertal funktioner, varav merparten fortfarande är okända. Det bryts i vanliga fall ner genom en klyvning tvärs igenom Aß-delen. Vid AD sker i stället klyvningen av APP på ett sådant sätt att Aß förblir intakt och sedan inlagras i hjärnvävnaden utanför nervcellerna [3,4].

Via upptäckten av specifika mutationer som leder till en ökning av Aß har betydelsen av Aß poängterats. Förutom en alldeles nyupptäckt svensk mutation [5] visar alla AD-mutationer en ökning av Aß i sin mest sjukdomsframkallande form [för översikt se referens 6]. Dessa mutationer förekommer i sällsynta fall av familjära former av AD (kromosom 21, 14).

Tangles bildas genom att det naturligt förekommande intracellulära proteinet tau förändras. Tau är ett protein som bland annat stabiliserar nervceller. Vid AD förändras tau kemiskt, varvid neurofibrillära "nystan" (tangles) i stället bildas inne i nervcellerna [se t ex referens 7].

Både plack och tangles förekommer vid normalt åldrande, men distribution och mängd skiljer sig från bilden som ses vid AD [8,9].

Neurokemi vid AD
Förutom plack och tangles ses även uttalade neurokemiska förändringar i signalsubstanssystemen i hjärnan [10,11]. Det är sedan länge känt att svikt i det kolinerga neurotransmittorsystemet medför minnesbesvär. Vid AD finns flera störningar i nervceller som innehåller acetylkolin:

• låga halter och sänkt omsättning av acetylkolin
• sänkt aktivitet av kolinacetyltransferas
• sänkt aktivitet av acetylkolinesteras
• ökad aktivitet av buturylkolinesteras

Acetylkolinesteras (AChE) och buturylkolinesteras (BuChE) ingår i omsättningskedjan av den ständigt pågående nedbrytningen och återuppbyggnaden av acetylkolin.

Acetylkolinet utövar sin effekt genom att bindas till muskarin- och nikotinreceptorer. Ett sänkt antal nikotinreceptorer föreligger vid AD och PET studier har visat att nikotinreceptorförändringarna sannolikt startar i ett tidigt skede av sjukdomen [12]. Flera typer av nikotinreceptorer förekommer i hjärnan. Alpha-4 nikotinreceptorn förknippas framförallt med kognition medan 7- nikotinreceptorn förknippas med neuroprotektion och amyloida processer [13].

Andra neurokemiska förändringar vid AD är störningar i serotonin-, dopamin- och noradrenalinsystemen, och också i de så kallade excitatoriska aminosyresystemen. De sistnämnda har glutamat som sin viktigaste neurotransmittor. Glutamat är den signalsubstans som är rikligast förekommande i hjärnan och det utövar sin effekt genom att bindas till tre receptorer: AMPA-, kainat- och NMDA-receptorer. NMDA-receptorer är rikligt förekommande i hippocampus. Experimentella studier har visat att så kallad long term potentiation (en molekylärmodell för minnes- och inlärningsförmåga) är kopplat till NMDA-receptorer, och djurstudier har visat att brist på NMDA-receptorer ger försämrad inlärningsförmåga. Vid AD är hippocampus tidigt drabbad med förlust av glutamaterga neuron [14].

Idag finns tillgång till olika imaging-tekniker (funktionell hjärnavbildning) såsom SPECT (single photon emission computed tomography) och PET (positron emissions tomografi). Med hjälp av dessa tekniker möjliggörs funktionella studier som visar regionspecifika förändringar i cerebralt blodflöde och glukosmetabolism hos AD patienter (figur 4).

Figur 4

Förändringar i glukosmetabolism mätt med PET (positron emissions tomografi) och 18F-FDG hos två alzheimerpatienter med olika uttalade förändringar i hjärnan respektive frontotemporal lobs demens.
Foto: PET centrum, Uppsala Universitet - Huddinge universitetssjukhus.

Lewy body demens (LBD)

Denna sjukdom är underdiagnostiserad och diagnosen kan vara svår att ställa. I kriterierna ingår:

• falltendens
• parkinsonistiska symtom
• synhallucinos ofta av konkret karaktär
• kognitiva symptom som ofta fluktuerar från dag till dag

Parkinsonsymtomen är lindriga och svarar bra på låg dos L-dopa.

Hallucinationer är mer svårbehandlade då patienterna ofta reagerar med ökade parkinsonistiska symtom vid neuroleptikamedicinering.

Den kognitiva störningen är av subkortikal frontal typ där exekutiva funktioner är tidigt drabbade och minnesstörning kan komma senare. Behandling med acetylkolinesterashämmare har ofta god effekt.

Histopatologi vid LBD
Lewykropp (Lewy body) är en intracellulär förändring som består av proteinet a-synuclein och proteinet ubiquitin. Vid LBD ses Lewy bodies:

• utspridda diffust i cortex (till skillnad från Parkinsons sjukdom som histopatologiskt karakteriseras av Lewy bodies i substantia nigra)
• i limbiska systemet
• i nucleus basalis of Meynert

Vid LBD ses även placks och tangles av samma slag som vid AD [15].

Neurokemi vid LBD
Det kolinerga systemet är drabbat med:

• minskat antal muskarinreceptorer [16,17]
• sänkta halter och aktivitet av det acetylkolinbildande enzymet kolinacetyltransferas [18]
• hallucinationer vid LDB har förknippats med specifika sänkningar i hjärnans 4 nikotinreceptorer [19]

Skillnad mellan hallucinerande och icke-hallucinerande patienter har också setts. Vid hallucinos är kolinacetyltransferas-sänkningen mer uttalad, medan serotonin-receptor-bindningsgrad och metabolithalter av både serotonin och dopamin är lägre hos icke-hallucinerande individer [20].

Orsaken till detta har föreslagits vara en obalans mellan det kolinerga neurotransmittorsystemet och de monaminerga systemen vid LBD. Nervcellsförlust av dopamininnehållande neuron ses i striatum, och även det noradrenerga systemet har rapporterats ha störningar.

Frontotemporallobsdemens (FTLD)

Denna sjukdomsgrupp kan delas in i minst i fem olika kliniska benämningar:

• Picks sjukdom/frontotemporaldemens,
• semantisk demens,
• primär progressiv afasi'
• demens vid ALS frontallobsdemens med alzheimerpatologi.

Sjukdomen utvecklas långsamt med personlighetsförändringar, nedsatt social förmåga, emotionell avflackning, dålig sjukdomsinsikt och språkliga störningar. Störningar inom de exekutiva funktionerna kommer tidigt i förloppet medan minnesvårigheterna och sänkt orienteringsförmåga ses senare. EG visar små eller inga förändringar i tidig fas. Patienter får ofta psykiatriska diagnoser.

Det finns idag ingen specifik behandling, men SSRI-preparat har rekommenderats vid behandling av beteendestörningarna.

Histopatologi vid FTLD
Histopatologiskt kan FTLD indelas i olika sjukdomar beroende på de proteinaggregat som ses i hjärnan.

Liksom vid AD förändras tau-proteinet vid FTLD. Picks sjukdom, frontal variant av alzheimertyp samt familjär frontotemporal demens och parkinsonism kopplat till kromosom 17 är alla exempel på tillstånd där ett förändrat tau-protein ses (tauopatier) [21,22].

Vid Picks sjukdom bildar aggregerat tau-protein de typiska inklusionskropparna, så kallade Pick's bodies, och en tydlig atrofi av frontal- och temporallober med nervcellsförlust ses.

Frontallobsdegeneration kan också visa förändring av proteinet ubiquitin.

Neurokemi vid FTLD
På frontotemporalobsdemens har endast ett mindre antal studier gjorts och med delvis motsägande resultat. Sammantaget verkar störningar förekomma inom de serotonerga, dopaminerga och kanske de kolinerga neurotransmittorsystemen [23].

Vaskulär demens (VaD)

Prevalensen av vaskulär demens (VaD) varierar från 4,5 procent till 39 procent av alla demenser i olika studier. I Norden är förekomsten 15-20 procent av alla demenser. I Japan och Kina är VaD den vanligaste demenssjukdomen upp till 85 års ålder. Stor variation av VaD-prevalensen mellan olika studier beror delvis på vilka kriterier som har använts, delvis på vilka undersökningar som har genomförts.

Det är allmänt accepterat att riskfaktorer för VaD är desamma som för stroke. Hög ålder, tidigare stroke och hjärnatrofi ökar risken för VaD. Även diabetes, lakunära infarkter och hjärninfarkt i vänsterhemisfär ökar risken för VaD.

Patologiska mekanismer
"Klassiskt" innebär begreppet VaD en plötslig debut av kognitiv störning i samband med stroke, som får konsekvenser för individens yrkesliv och sociala liv.

Stor infarktvolym kan leda till demens men generellt kan sägas att lokalisationen av de vaskulära lesionerna är av större betydelse än volymen av desamma. Skador inom främre och bakre hjärnartärens försörjningsområde, thalamus samt hippocampus är ett par exempel för känsliga områden. Även antal hjärnlesioner har en betydelse.

Vitsubstansförändringarnas (WMC) roll i VaD har diskuterats. Ungefär 35 procent av personer över 65 år och nästan alla patienter med AD eller VaD har dessa förändringar. Personer med uttalade WMC kan ha sämre kognitiv förmåga jämfört med friska, men mängden av WMC korrelerar inte med graden av kognitiv störning. De förekommer ofta hos personer med andra cerebrovaskulära sjukdomar och hypertoni.

Hypoperfusion med ischemiska lesioner har ofta framförts som orsak till VaD. Ischemi orsakar tidigt skada i hippocampus och vissa kortikala lager. Även hjärnblödning kan orsaka vaskulär kognitiv störning och VaD. Hypertoni är den vanligaste orsaken till hjärnblödningen. Under de senaste åren har man uppmärksammat kognitiv störning efter operationer av karotider och kranskärloperationer.

VaD och AD

Vid utredningsresultat som visar på både AD och VaD är diagnosen Alzheimers sjukdom av blandad typ.

Studieresultat har visat att patienter med alzheimerpatologi och lakunära infarkter har sämre kognitiv förmåga och oftare demens än patienter med likvärdig alzheimerpatologi utan vaskulära förändringar.

Ökad kunskap de senare åren har också visat att "rena" AD-patienter har ökad vaskulär patologi, speciellt i de högre åldrarna och detta bör beaktas när man behandlar patienterna.

Andra sjukdomar som kan orsaka demens

Multipel skleros (MS), amyotrofisk lateral skleros (ALS), Huntington sjukdom och andra neurologiska tillstånd är exempel på sjukdomar som kan orsaka kognitiv störning och demens. Någon speciell behandling för demens vid dessa sjukdomar finns inte för närvarande. Vissa reumatologiska sjukdomar som vaskuliter, sarkoidos, SLE och Sjögrens syndrom är ytterligare exempel på sjukdomar som kan ge kognitiva störningar och/eller neurologiska symtom. Behandlingen här är riktad mot grundsjukdomen.

Översikt - kliniska symtom och undersökningsresultat

En sammanfattning av kliniska symtom och undersökningsresultat vid de vanligaste demenssjukdomarna ses i tabell 2.

Tabell 2. Klinisk bild och undersökningsresultat vid demens sjukdomar

AD FTLD LBD VaD Debutålder 55-65 55-75 max 85 Kön kvinnor>män ± ± kvinnor>män Ärftlighet <10%> 30-40% <5%> <5%> Autosomal Autosomal Autosomal Autosomal Dominant Dominant Dominant Dominant Tidiga symtom Minnesstörning ++++ +(+) +(+) +(+) Språk /- Visospatial störning +++/+ + + +++/- (spatial) Apraxi + +++ ++ +/- Personlighets-förändring + +++ + +(+) Minimentaltest(MMT) tidigt sent sent varierar Undersöknings-resultat EEG-förändringar ofta tidigt sent tidigt varierar MRI/CT sent tidigt sent tidigt (infarkter) SPECT tidigt tidigt tidigt tidigt

Farmakologisk behandling av kognitiva symtom vid demenssjukdom

Behandling av Alzheimers sjukdom

Acetylkolinesterashämmare | Övrig farmakologisk behandling av AD

Alzheimers sjukdom (AD) är den vanligaste formen av demenssjukdom. Även om incidensen ökar med stigande ålder kan så unga människor som 35-åringar drabbas.

AD har ett mycket smygande förlopp där den initiala insjuknandeperioden är relativt symtomlös. Sjukdomförloppet är mycket varierande från patient till patient och sjukdomsdurationen kan uppgå från några år upp till tjugotalet år. Vissa former av AD är familjärt ärftliga medan andra former anses uppträda sporadiskt.

För läkemedelsbehandling av AD finns för närvarande i kliniskt praktiskt bruk, symtomatisk terapi i form av flera olika acetylkolinesterashämmare.

Möjligheten till neuroprotektiv behandling och utveckling av läkemedel som kan ingripa i patofysiologiska processer och förhindra och till och med bota sjukdomen befinner sig fortfarande på ett experimentellt stadium, men kan tänkas inom en snar framtid få klinisk användbarhet.


Acetylkolinesterashämmare

När skall behandling starta? | Utvärdering | När skall behandling sluta? | Kan man byta acetylkolinesterashämmare?

Fyra acetylkolinesterashämmare nämligen takrin, donepezil, rivastigmin och galantamin har godkänts i Sverige av Läkemedelsverket för behandling av mild till medelsvår AD.

De fyra kolinesterashämmarna skiljer sig åt vad gäller såväl hämningsgrad av acetylkolinesteras (AChE), buturylkolinesteras (BuChE) som farmakokinetik, metabolism och perifera biverkningar [24]. Takrin är sedan mars 2000 avregistrerat bland annat på grund av leverbiverkningar.

En utvärdering av dokumentationen rörande de olika acetylkolinesterashämmarna har gjorts av Cochrane institutet (2000, 2002, 2003), SBU Alert (mars 2000), US Academy of Neurology [25] samt Läkemedelsverket [1].

Donepezil
Donepezil är en kolinesterasehämmare som selektivt hämmar AChE. I ett flertal dubbelblindstudier omfattande mer än 1000 patienter, redovisas för donepezil signifikanta effekter vad avser neuropsykologiska effekter och klinisk global skattning. Detta efter 12 och 24 veckors behandling i dosen 5-10 mg donepezil dagligen [26-29].

Behandlingen med donepezil startar med 5 mg dagligen vilket vanligen ökas till 10 mg efter 4-6 veckors behandling. Perifera biverkningar, framförallt gastrointestinala, uppskattas till cirka 7 procent. Få kontrollerade studier föreligger överstigande 26 veckors behandling med donepezil [30,31].

I den så kallade Nordic impact studien, en dubbelblind 12 månaders behandling visades signifikanta skillnader i klinisk effekt jämfört med placebogrupp [31].

I Sverige pågår för närvarande den så kallade SATS-studien där ungefär 800 patienter behandlade med donepezil följs under 3 års behandling. Denna studie kommer att ge information bland annat om behandlingseffekter och biverkningar i en mer klinisk praktisk miljö än vad kliniska läkemedelsstudier ger.

Den senaste uppdaterade Cochrane-rapporten av Birks och Harvey upptar 4365 patienter behandlade upp till 12 månader med donepezil [32]. Effekter på kognition, ADL och beteende noteras vid behandling som pågått upp till 12 månader. Behandlingseffekter noteras hos patienter med avancerad AD.

Rivastigmin
Rivastigmin är en acetylkolinesterashämmare som hämmar både AChE och BuChE i samma omfattning [33]. Behandlingsstudier med rivastigmin under 26 veckor till patienter med mild till moderat AD har visat signifikanta effekter jämfört med placebo vad avser kognition, klinisk global bedömning samt ADL (Aktiviteter i Dagliga Livet) [34-37].

Initialdosen för rivastigmin är 3 mg dagligen vilket ökas successivt till totalt 12 mg dagligen. De kliniska studierna har visat generellt bättre effekter jämfört med placebo i dosintervallet 6-12 mg där dock även den perifera biverkningsfrekvensen var störst (upp till 50 procent) [34-37].

Galantamin
Galantamin hämmar enzymet AChE och ger en svagare hämning av BuChE samt anses även kunna verka via nikotinreceptorer genom bindning till ett allosteriskt bindningsställe. Placebokontrollerade kliniska behandlingsstudier under 5-6 månader har visat signifikanta effekter på kognitiva skalor (ADAS-cog), klinisk global skattning, ADL respektive beteende [38,39].

Initial dos för galantamin är 8 mg dagligen vilken ökas stegvis till 16-24 mg dagligen. Perifera biverkningar har uppskattas till 13-17 procent i dosintervallet 16-24 mg dagligen [38,39]. I Cochrane-rapporten av Olin och Schneider sammanfattas att kliniska behandlingsstudier under 3-6 månader visat signifikanta effekter på kognition jämförbara med andra kolinesterashämmares [40].

När skall behandling med acetylkolinesterashämmare starta?
Behandling med kolinesterashämmare är en symtomatisk behandling där en fördröjning av sjukdomsförlopp (med månader till år) kan ske jämfört med obehandlade patienter. Denna effekt uppnås sannolikt bäst om behandling initieras tidigt i sjukdomsförloppet. Behandling bör därför lämpligast ske omedelbart efter att utredning och diagnos av demenssjukdom skett.

Behandling bör initieras av läkare som är väl förtrogen med demenssjukdomar och deras behandling. I de fall behandling initieras av specialist inom demenssjukdomar kan uppföljande behandling senare skötas av husläkare.

Hur skall behandlingseffekten av acetylkolinesterashämmare utvärderas?
Utvärdering av behandlingseffekter med kolinesterashämmare i klinisk praxis kan aldrig bli så omfattande som i läkemedelsstudier.

Utarbetade så kallade lathundar, där vissa frågor till anhörig ställes och enkla, snabba tester av patienter utföres (t ex klocktest), kan vara av värde för bedömning av behandlingseffekter. I många fall kan kontinuerligt följande av enbart så kallad minimental test (MMT) under flera år, ge en relativ god uppfattning om sjukdomsförloppet.

För acetylkolinesterashämmare kan under de första 6 månaderna en förbättring i koncentrationsförmåga, uppmärksamhet ("alertness") och kognition noteras hos en del patienter. Efter längre tids behandling kan framförallt en långsammare försämring noteras jämfört med vad som förväntas hos obehandlade patienter (exempelvis 3-4 poäng i MMT per år). En stabilisering av den kognitiva funktionen talar för en positiv behandlingseffekt [1].

I behandlingsrekommendationer från Läkemedelsverket rekommenderas att uppföljning av effekt på kognition kan ske via en strukturerad intervju tillsammans med MMSE test (Mini Mental Status Examination) 6-12 månader efter insättning av kolinesterashämmare. Dosjustering och kontroll av förekomst av biverkningar sker lämpligast 2-3 månader efter insättning av behandling.



När skall man sluta med behandling med acetylkolinesterashämmare?
Behandling med kolinesterashämmare kan pågå i flera år. Det finns inga strikta regler som säger när behandling skall upphöra, vilket innebär att den kan pågå tills patienten avlider i sin sjukdom. Flytt till institutionsboende är i dag inte en utsättningsindikation. I många fall medför medicinering med andra läkemedel att acetylkolinesterashämmare utsätts. Detta gäller framför allt psykofarmaka (antikolinerga effekter) och epilepsimedel (ibland kontraindicerande).

Ett utsättande av acetylkolinesterashämmare bör ske i samråd med anhöriga som bör informeras om att på grund av den symtomatiska effekten kan utsättning leda till att patienten påtagligt försämras [41]. Många anhöriga önskar då avstå från utsättning, oftast med motiveringen att de inte önskar tappa den sista kontakten med patienten.

Kan man byta behandling med acetylkolinesterashämmare?
Byte från en acetylkolinesterashämmare till en annan kan i vissa fall vara väl motiverat. Orsaken kan vara låg tolerabilitet med hög biverkningsfrekvens, men även flera års behandling med en kolinesterashämmare kan i sig motivera byte till annan.

En successiv nedtrappning i doseringförfarande bör ske. Man bör beakta att det finns en potentiell risk att patienten försämras under utsättningen av ett preparat, och ej klarar att återhämta sig vid ökning av dos av den nyinsatta acetylkolinesterashämmaren.

Övrig farmakologisk behandling vid AD
I epidemiologiska studier har en lägre förekomst av AD påvisats hos individer som under långa tider behandlats med antiinflammatoriska läkemedel [46,47]. Likartade epidemiologiska fynd föreligger för östrogenbehandling hos kvinnor [48]. I kliniska behandlingsstudier av AD patienter med antiinflammatoriska läkemedel [49,50] respektive östrogen [51,52] har dock inte några signifikanta effekter kunnat noteras och inga behandlingsrekommendationer föreligger.

Epidemiologiska studier har även påvisat en lägre förekomst av AD hos patienter behandlade med kolesterolsänkande läkemedel [53,54]. Helt nyligen rapporterade Simons och medarbetare en mindre behandlingsstudie med simvastatin hos AD-patienter, men regelrätta stora kliniska behandlingsstudier erfordras innan värdet av profylaktisk behandling med lipidsänkande läkemedel mot AD kan bedömas [55].

Till skillnad mot i Sverige rekommenderas i USA ett tillägg av vitamin E till acetylkolinesterashämmarbehandling, på basis av en klinisk studie hos moderat dementa AD-patienter [56]. Studien visade dock inte någon positiv effekt vad beträffar kognition. Detta har medfört att ingen rekommendation finns i Europa vad gäller behandling med vitamin E.

Behandling av Lewy body demens

Patienter med Lewy body demens har i kliniska studier (20 veckor) uppvisat goda behandlingseffekter med kolinesterashämmare [57]. Kolinesterashämmare skall i första hand provas vid behandling av hallucinationer, då patienter med Lewy body demens är överkänsliga för neuroleptika och ej skall behandlas med denna preparatgrupp.

 


Behandling av vaskulär demens

Det är viktigt att tidigt hitta tecken på kognitiv störning hos individer med cerebrovaskulära riskfaktorer som därigenom löper risk att senare utveckla VaD. Viktigast av de cerebrovaskulära riskfaktorerna är hypertoni. Patienter med hypertoni har större risk att insjukna i stroke, vitsubstansförändringar och kognitiv störning [58,59]. Fortfarande har hälften som behandlas för hypertoni underbehandling, och nära hälften av alla strokepatienter går med ett högt blodtryck [59].

ASA-behandling är en viktig del av behandlingen av patienter med VaD men även AD med vaskulära inslag om det inte finns kontraindikationer. Annan behandling för att minska arterioskleros och strokerisk är viktig, och i första hand (utöver blodtryckskontroller) bör blodsocker kontrolleras och i framtiden även blodfetter, då statinerna har gett lovande resultat [60,61].

Översikt - farmakologisk behandling

Tabell 3

Specifik läkemedelsbehandling vid demens Diagnos Alzheimers sjukdom acetylkolinesterashämmare Lewy Body demens acetylkolinesterashämmare ej neuroleptika Vaskulär demens lågdos salicylikabehandling av vaskulära riskfaktorer Frontotemporal demens ingen specifik behandling tillgänglig

Beteendestörningar och Psykiska Symtom vid Demenssjukdom (BPSD)

Definition | Farmakologisk behandling av BPSD

Definition

Vanligen förknippas demenssjukdomar med nedsättning av minne och andra kognitiva funktioner. Lika vanliga är beteendestörningar och psykiska symtom vid demenssjukdom (BPSD) [62]. Tidigare kallades dessa symtom för sekundära symtom eller komplikationer till demens, men uttrycket BPSD börjar nu bli allt vanligare.

BPSD innefattar psykiska symtom som ångest, nedstämdhet, hallucinationer och vanföreställningar samt beteendestörningar som aggressivitet, rastlöshet, agitation och vandrande. I en svensk populationsbaserad studie rapporterades prevalensen av psykotiska symtom vara 14 procent, depression 25 procent och ångest 23 procent [63].

Beteendestörningar utgör ett stort lidande för patienten och är ofta svåra för anhöriga att hantera varför symtomen ofta resulterar i institutionsvård. Symtomen orsakas sannolikt till viss del av de hjärnskador som den demenssjuke får. Demenssjukdomens svårighetsgrad spelar också roll.

BPSD är vanligare vid måttlig grad av demens och mindre uttalad i tidiga och sena stadier. Det finns även en rad andra faktorer som sannolikt har betydelse för utveckling av BPSD, men det är lite studerat. Miljö och omgivningsfaktorer är viktiga. Förändringar i vårdmiljön kan reducera BPSD-symtomen. Likaså spelar relationen vårdgivare - patient en viktig roll. Sannolikt har också patientens personlighetsdrag viss betydelse för, om och vilken typ av BPSD som utvecklas.

Vidare kan somatisk eller psykiatrisk sjukdom hos patienten utlösa BPSD, varför detta bör undersökas och vid behov behandlas. Behandling av syn- och hörselnedsättningar bör optimeras liksom att seponera läkemedel som kan ge biverkningar i form av BPSD.

En patient med BPSD bör således först undersökas och åtgärdas avseende ovanstående faktorer varför farmakologisk behandling av BPSD inte alltid är aktuellt.


Farmakologisk behandling av BPSD

Om icke-farmakologisk behandling ej är tillfyllest bör farmakologisk behandling prövas [för översikt se referens 64].

Psykotiska symtom
Neuroleptika har använts länge vid behandling av psykotiska symtom vid demens. De psykotiska symtomen utgörs oftast av vanföreställningar och synhallucinationer.

Det finns en del studier gjorda men många har metodologiska brister. Studierna har dock visat att neuroleptikabehandling är användbart vid psykotiska symtom hos patienter med demenssjukdom, men biverkningar är vanliga.

En studie av naturalförloppet av Alzheimers sjukdom visade att psykossymtomen minskade med progress av demenssjukdomen [65], varför utsättningsförsök av neuroleptika bör göras efter ett halvårs behandling.

I praktiken har haloperidol använts vid behandling av psykotiska symtom vid demens. Doseringen bör dock vara låg och om möjligt inte överskrida 1 mg per dygn med tanke på biverkningsrisken, särskilt extrapyramidala biverkningar.

Under senare år har nya och så kallade atypiska antipsykotika introducerats. Risperidon har i två randomiserade dubbelblinda studier visat effekt på psykotiska symtom och aggressivitet. I doser på upp till 1 mg/dygn var biverkningarna få [66,67]. Risperidon är nu registrerat för behandling av BPSD vid demenssjukdom.

Effekter på BPSD av klozapin och olanzapin är ännu ej tillräckligt väl studerade för att slutsatser skall kunna dras. Klinisk erfarenhet talar dock för att de kan ha effekt hos patienter som ej svarat på annan behandling.

Klinisk erfarenhet och enstaka studier antyder att kolinesterashämmare kan vara av värde vid BPSD [68].

Depression
Depressiva symtom är vanliga vid demenssjukdom. Många gånger rör det sig om ett dysforiskt tillstånd där agitation, passivitet, vägran och ångest kan vara viktiga komponenter.

Behandling med SSRI-preparat är i Sverige väl etablerad, men få studier av SSRI-behandling av patienter med BPSD föreligger. En svensk placebokontrollerad multicenter studie visade att citalopram under fyra veckor var bättre än placebo vid behandling av depressiva symtom men även mot ångest och motorisk oro hos dementa patienter [69].

Vid depression hos dementa patienter bör SSRI prövas. Börja med låga doser och öka dosen gradvis. Många patienter behandlas under lång tid med SSRI, men utsättningsförsök efter 6 månader till ett år kan prövas. En studie har visat att en del depressioner släpper under en tolvmånadersperiod [70].


Ångest
Ångest kan vara en del i en depression och bör då behandlas med antidepressiva. Om ångesten är svår kan mirtazapin vara ett alternativ till SSRI. Anxiolytika kan också behövas. Bensodiazepiner med kort halveringstid och i låga doser bör användas.

Aggressivitet
Antipsykotika kan ha viss effekt. Få jämförande studier av antipsykotika föreligger dock. Välj alltid lågdosneuroleptika med få extrapyramidala biverkningar, liten antikolinerg aktivitet och liten risk för sedering, samt ge låga doser. Risperidon kan vara ett alternativ. Börja med 0,25 mg/dygn och överskrid inte 2 mg/dygn. Symtomen försvinner ofta spontant varför utsättningsförsök bör göras med några månaders intervall.

SSRI kan användas vid aggressivitet och har dokumenterad effekt vid irritabilitet [69].

Anxiolytika kan också vara användbara vid aggressivitet, särskilt om inslag av ångest finns.

Kortverkande bensodiazepiner i låg dos, exempelvis oxazepam eller lorazepam , kan prövas liksom klometiazol.

Antiepileptika som karbamazepin [71] och valproat har använts vid behandling av aggressivitet och demens. Karbamazepin i startdos 100 mg x 2-4 eller valproat 125-250 mg/ dygn och därefter en gradvis doshöjning kan prövas.

Dygnsrytmstörningar
Kartlägg sömnstörningen och leta efter orsaken. Primära dygnsrytmstörningar är inte helt ovanliga hos patienter med AD. När specifika orsaker uteslutits och behandlingen inte ger tillfredsställande resultat bör hypnotikum ges.

Bensodiazepiner är de mest förskrivna. Kortverkande preparat bör användas, de långverkande ackumuleras och leder till försämrad kognition. Imidazolpyrimidiner (t ex, zopiklon, zolpidem) har visats kunna ge ett mer naturligt sömnmönster och är ett alternativ till bensodiazepiner. Erfarenheten jämfört med äldre preparat dock begränsad.

Hypermotoriska tillstånd (t ex vandrande)
Idag föreligger ingen bra farmakologisk behandling. Om tillståndet bedöms som sekundärt till ångest eller psykotiska symtom kan behandling för dessa prövas. Hypermotoriken kan påverkas av omgivningsfaktorer.

Ropbeteende
Viktigt att utesluta somatisk orsak till beteendet. Det finns idag ingen bra farmakologisk behandling. Om beteendet är sekundärt till ångest eller psykotiska symtom kan behandling för dessa prövas.