Avancerade lipidrubbningar – utredning och behandlingsrekommendation

Sammanfattning

Rekommendationer inom SLL rörande handläggning av patienter med mycket höga lipidvärden har tidigare saknats. Lipidnivåer som avses är LDL-kolesterol >5 mmol/l, totalkolesterol >7,5 mmol/l och triglycerider (TG) >5 mmol/l). Mycket höga kolesterolvärden har ofta en genetisk bakgrund, varför familjär etiologi och utredning av anhöriga bör övervägas. Livsstilsåtgärder (kost, motion, rökstopp) har särskilt stor betydelse vid avancerade lipidrubbningar, men behöver i allmänhet kompletteras med effektiv läkemedelsbehandling.

Statinbehandling bör starta tidigt för att förhindra hjärt-kärlkomplikationer senare i livet. Detta gäller särskilt familjär hyperkolesterolemi (FH). Efter inträffad kärlkomplikation (t ex hjärtinfarkt eller stroke) är det angeläget att patienter med mycket höga kolesterolvärden behandlas kraftfullt. Ställningstagande till primär profylax skall föregås av en individuell riskskattning, vilket ej behövs vid sekundärprevention. Dokumentationen för primär- och sekundärprofylaktisk effekt av lipidsänkande behandling (fr.a. med statiner) avser i stort sett enbart patienter med ordinära till måttligt förhöjda kolesterolnivåer, varför man vid handläggning av patienter med avancerade lipidrubbningar får förlita sig på observationella studier och konsensus. Behandling med höga statindoser, eventuellt kombinerat med andra lipidsänkande läkemedel, rekommenderas för dessa patienter. Dosberoende biverkningar kan dock förorsaka problem som begränsar intensiteten i behandlingen.

Hypertriglyceridemi är en mindre stark riskfaktor för hjärt-kärlsjukdom än hyperkolesterolemi och läkemedel har en mindre framträdande plats vid behandlingen. I första hand skall man åtgärda orsaker till sekundärt förhöjda TG.. Mycket höga TG bör läkemedelbehandlas med fibrater och/eller nikotinsyrederivat för att förebygga pankreatit.

Kombinerad hyperlipidemi, särskilt ärftliga former (familjär kombinerad hyperlipidemi), kräver ofta läkemedelsbehandling. Statiner är även här förstahandsalternativ.

Bakgrund

Behandling med statiner utgör idag en av grunderna för sekundärprevention av aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom. En majoritet av patienterna med normala eller endast lätt-måttligt förhöjda lipidvärden har god effekt av statiner i ordinära doser. Omfattande och god dokumentation samt ett lågt pris för simvastatin ger den bästa kostnadseffektiviteten för detta medel (se Klokt råd). Det finns emellertid inga stora långtidsstudier med morbiditet och mortalitet som utfallsvariabel där man rekryterat personer med mycket höga lipidvärden. Behandlingsrekommendationerna för dessa patienter bygger därför till stor del på konsensus (1). Ett par intressanta registerstudier har nyligen publicerats (2,3). Omfattande översikter rörande lipidbehandling har givits ut av NIH i USA (4) och relativt nyligen av NICE i Storbritannien (1, 5).

Lipidprofilen i blodet bestäms av genetiska faktorer (se de olika genetiska rubbningarna nedan) samt ålder, fysisk aktivitet, matintag, rökning och andra sjukdomar. En kolesterolnivå över 99:e percentilen (Tabell I) talar för familjär (ärftlig) hyperkolesterolemi. Triglyceridvärden över 5,7 mmol/l och/eller kraftig stegring efter måltid talar för ärftlig rubbning under förutsättning att sekundär orsak har uteslutits. Livsstilsåtgärder kan sänka kolesterolnivåerna med 10-20 procent i gynnsamma fall, men denna minskning är inte tillräcklig utan bör kombineras med läkemedel om patienten har mycket höga kolesterolnivåer eller hög risk (som riktmärke brukar anges >5 procent risk att dö i hjärt-kärlsjukdom eller >20 procent risk för hjärt-kärlhändelse under kommande 10 år).

De särskilda riskekvationer som finns (t ex SCORE-Sverige eller Framingham-score) ska inte användas för riskberäkning på patienter med familjär hyperlipidemi (4). Patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom behöver inte heller riskskattas med tanke på eventuell statinbehandling, de har en redan dokumenterad hög risk och indikation för statinbehandling.

Definitioner

Det finns ingen allmänt accepterad definition på ”avancerade lipidrubbningar”. Gruppen är heterogen och ur praktisk synpunkt räcker det i regel med standardprovtagning efter 8 tim fasta (totalkolesterol, LDL- och HDL-kolesterol samt TG) för att enkelt klassificera en lipidrubbning. Totalkolesterol är sammansatt av flera olika lipoproteiner innehållande kolesterol, där LDL-kolesterol är den dominerande. Behandlingsrekommendationerna i denna översikt baseras i huvudsak på LDL-nivå.

Mycket högt LDL-kolesterol avser i detta dokument värden >5 mmol/l (190 mg/dl) (1,4), vilket motsvarar ett ”mycket högt” totalkolesterol >7,5 mmol/l (285 mg/dl) (1,4). I lägre åldrar blir dock gränserna lägre, se nedan. Mycket höga TG har definierats som TG >5,7 mmol/l (cirka 500 mg/dl) av NCEP (4). Notera att LDL-kolesterol enligt Friedewalds formel inte kan beräknas korrekt när TG överstiger cirka 4 mmol/l och då inte rapporteras av kemlab.

Tabell I. Referensvärden för lipider i Sverige bygger på det nordiska NORIP-projektet (6). Värden i mmol/l nedan.

Utredning och provtagning vid avancerade lipidrubbningar

Noggrann anamnes och hjärt-kärlstatus, blodtryck, midja/stuss-kvot, BMI, notera eventuella hyperlipidemistigmata som senxanthom, tuberösa eller eruptiva xantom, palmara striae eller xanthelasmata. Blodstatus, elektrolytstatus, leverprover, urat. Faste-plasmaglukos, HbA1c. Thyreoideaprover, U-status, EKG, fullständigt lipidstatus (totalkolesterol, LDL-/HDL-kolesterol, TG, Apo-A1 och Apo-B).

Mycket högt kolesterol

Det finns några kända ärftliga orsaker till mycket höga kolesterolvärden (4). Dessutom förekommer sannolikt mycket höga värden i vissa fall även utan att något av nedanstående tillstånd föreligger. För tillstånden 1-4 nedan användes ICD-10 kod E78.0 medan kombinerad hyperlipidemi har koden E78.2.

1. Familjär hyperkolesterolemi (FH)

Autosomalt dominant ärftlighetsgång. Orsakas i de flesta fall av mutationer inom LDL-receptorgenen på kromosom 19. Den heterozygota formen har en prevalens på 0,2 procent. I Sverige finns uppskattningsvis 18 000 personer med sjukdomen. Männen drabbas i 50 procent av koronarsjukdom före 50 års ålder, kvinnor i 30 procent före 60 år. I ett amerikanskt material var totalkolesterol 7,8-12,9 mmol/l, och i ett engelskt material var det 9,5±2,0 och 9,8±2,1 mmol/l för män respektive kvinnor före behandling (2). Homozygot FH är mycket sällsynt, 1 per miljon, och leder till LDL-kolesterol >13 mmol/l hos vuxna, >11 mmol/l hos barn och ungdomar.
Nyligen har en patientförening för FH startats, www.fhsverige.se.

Diagnos
Kriterier enligt Simon Broome (2).

Säker diagnos: Förekomst av LDL-kolesterol =5 mmol/l (barn-ungdomar >4,1 mmol/l) och/eller totalkolesterol >7,5 mmol/l samt xantom över sträcksenor hos patient/släktingar eller positivt DNA-test.

Misstänkt diagnos: Höga lipidvärden enligt ovan samt koronarsjukdom hos person under 60 år hos 1:a generationens släkting eller under 50 år i andra generationen eller totalkolesterol >7,5 mmol/l hos släkting i första eller andra generationen.

Utredning
Riktad anamnes med hereditet och noggrann status. Uteslut sekundär hyperkolesterolemi. Andra sjukdomar som enda förklaring till mycket höga kolesterolvärden förekommer knappast. Hypotyreos skall uteslutas. Akut njursvikt och nefrotiskt syndrom höjer LDL-kolesterol. Leversjukdom med gallstas kan leda till xantombildning på grund av ackumulation av ett särskilt lipoprotein (lipoprotein-x). Om genomgången talar för ärftlig lipidrubbning, bör patienten handläggas av särskild intresserad läkare i primärvård eller remitteras till specialistmottagning för särskild information och ytterligare utredning av lipidstatus hos släktingar (så kallad kaskadtestning). Provtagning på barn bör ske när behandling kan övervägas, ofta först i 10-årsåldern och i samarbete med barnläkare. DNA-test kan bekräfta diagnosen, om familjens mutation är känd, men metoden används än så länge mycket sparsamt i Sverige.

Behandling
Statinbehandling enligt nedan. Personer som inte tål statiner bör initialt handläggas i samråd med specialist. Behandling med resin eller nikotinsyra eller ezetimibe eller kombinationer av lipidsänkare är då alternativ som prövas (se nedan). Aferesbehandling bör erbjudas individer med homozygot FH och kan undantagsvis bli aktuellt vid heterozygot FH, till exempel vid intolerans mot lipidsänkare. I SLL behandlades 7 patienter med aferes under 2008. Dessa patienter kontrolleras vid Lipidmottagningen, Karolinska sjukhuset, Huddinge och behandlingen genomförs vid Transfusionsmedicinska enheten. Omega-3-fettsyror har ingen plats i behandlingen. Statiner och andra lipidsänkare som absorberas till systemkretsloppet ska sättas ut inför planerad graviditet eller då graviditet dokumenterats. EKG kontrolleras regelbundet. Även vid ringa misstanke på koronarsjukdom bör patienten utredas för att bekräfta eller utesluta diagnosen. Kolesterolnivåerna kontrolleras med cirka 2-3 års intervall.

Nedanstående två gendefekter brukar räknas in under FH. De är sällsynta och kan inte kliniskt skiljas från heterozygot FH.

2. Familjär defekt hos apolipoprotein B-100

Autosomalt dominant ärftlighetsgång. Mindre vanlig än FH. Senxantom kan förekomma. LDL-receptorgenen är intakt. Diagnos med molekylär teknik. Behandlingen är som för FH.

3. Defekt gen (PCSK9) för nedbrytning av LDL-receptorn

Defekt gen leder till ökad nedbrytning av LDL-receptorn. Autosomalt dominant ärftlighetsgång. Sannolikt mycket sällsynt. Diagnos och behandling som vid FH.

4. Polygen hyperkolesterolemi

Tillståndet kan leda till mycket höga kolesterolnivåer men är mer godartad än FH. Ingen enkel genetisk defekt utan multifaktoriell genes. Långsam LDL-metabolism leder till LDL-kolesterol över 4,9 mmol/l men sällan så höga värden som vid FH. Senxantom förekommer ej. Ökad risk för tidig ateroskleros hos anhöriga men höga lipidvärden är mindre vanligt, <10 procent. Behandlas med statiner. Kombinationsbehandling behövs sällan.

5. Familjär kombinerad hyperlipidemi

Den vanligaste familjära lipidrubbningen. Leder mindre ofta till mycket höga kolesterolvärden, men medför även måttligt förhöjda triglycerider. Prevalens cirka 2 procent. Förekommer hos omkring 10 procent av patienter med hjärtinfarkt. Vanligen måttligt förhöjda nivåer av kolesterol (6,0-8,0 mmol/l) och/eller TG (2,5-5,5 mmol/l) hos familjer med ökad förekomst av koronarsjukdom. Bestämning av apolipoprotein-B stöder diagnosen när kolesterol är normalt eller endast lätt förhöjt. Drabbad man ligger i regel högt, >1,4 g/l; kvinnor före menopausen, >1,2 g/l, efter denna >1,5 g/l. HDL-kolesterolnivån är ofta sänkt. Flera olika genetiska defekter påverkar lipidnivåerna. Behandlas med statin i första hand.

Patienter med mycket högt LDL-kolesterol kan med viss sannolikhet klassas som familjära (FH), polygena eller familjärt kombinerade. Dessa tillstånd handläggs i stort sett efter samma principer, men primärprevention skall starta tidigt vid FH.

Primärprevention

Utför minst två mätningar av lipidstatus vid mycket höga värden. Biologisk och analytisk variabilitet är sammantaget omkring 15-20 procent för kolesterolanalyser (1).

Livsstilsråd skall alltid ges. LDL-kolesterol >5 mmol/l (totalkolesterol >7,5 mmol/) motiverar så gott som alltid läkemedelsbehandling. Registerstudier vid FH talar för att statinbehandling hos personer under 40 år ger ett gott skydd mot arteriosklerotiska komplikationer (2,3), men stora kliniska prövningar som jämför olika behandlingar saknas. Vid känd FH bör behandlingen starta i 10-årsåldern (1). Fertila kvinnor med högt HDL-kolesterol (>2,0 mmol/l) utan riskfaktorer och utan påvisad FH behandlas inte före menopausen. Förekomst av riskfaktorer såsom rökning, hypertoni, bukfetma eller förekomst av hjärt-kärlsjukdom hos yngre släktingar talar för behandling även av fertila kvinnor. Primärpreventiv behandling av personer i högre ålder (>75 år) utan andra riskfaktorer än mycket hög kolesterol har mindre stöd.

Vid behandling av personer med mycket höga kolesterolvärden får man ibland acceptera att man inte når de nivåer som eftersträvas vid behandling av patienter med initialt måttligt förhöjda värden. En halvering av LDL-kolesterol är en rimlig målsättning (1,7). Simvastatin i hög dos (40-80 mg) bör prövas som första läkemedel vid primärprevention (1,7). Diskutera med lipidexpert om behandlingseffekten är tveksam.

Sekundärprevention

Patienter med mycket höga kolesterolvärden och manifest aterosklerosjukdom, även icke symtomgivande, eller med diabetes mellitus, har en hög risk och skall behandlas kraftfullt. NICE anger som målsättning LDL-kolesterol <3,0-3,4 mmol/l (1).

Läkemedelsbehandling inleds med simvastatin 20-40 mg till kvällen. Öka dosen till 80 mg dagligen om möjligt. Parallellt ges icke-farmakologisk behandling. Om LDL-kolesterol vid kontroll efter 3 månaders behandling inte ungefär halverats är kompletterande/alternativ behandling aktuell. Byte till rosuvastatin 40 mg x 1 eller atorvastatin 80 mg x 1 kan övervägas.

Behandling med en statin i maximalt rekommenderad dos är ofta motiverad. Till detta kan i enskilda fall beroende på helhetssituationen (samlad risk, typ av lipidrubbning) tilläggsbehandlingar bli aktuella. Det kan då förekomma kombinationer med såväl resin, nikotinsyra som fibrater. Allt med beaktande att biverkningar förekommer oftare vid kombinationsbehandling.

Dokumentation för ezetimib i monoterapi saknas avseende effekt på kardiovaskulär sjuklighet och död, men finns i viss mån för nikotinsyra, resiner och fibrater (8,9). Tillägg av ezetimib till simvastatin minskade inte progress av kärlförändringar i karotisartären hos patienter med familjär hyperkolesterolemi (10).

Effekt av statiner och kombinationsbehandling på LDL-kolesterol

Behandling med olika statiner i varierande doser leder till relativt väl förutsägbara effekter på kolesterolvärden. LDL-kolesterol sänks i genomsnitt med omkring 40 procent med simvastatin 40 mg x 1, omkring 45 procent med 80 mg simvastatin, med omkring 50 procent med atorvastatin 80 mg x 1 och med omkring 55 procent med rosuvastatin 40 mg x 1 (11). Patienter med mycket höga LDL-kolesterolnivåer kommer således inte att nå de värden som erhållits vid kardiovaskulär prevention hos ”vanliga” patienter med enbart statinbehandling. Det finns inga studier som grund för målvärden för kolesterol hos patienter vare sig med eller utan etablerad kärlsjukdom eller med ordinära eller mycket höga kolesterolvärden (simvastatindokument, Janusinfo.se). Å andra sidan rekommenderas kraftfull lipidsänkande behandling som sekundärprofylax i riktlinjer för patienter med mycket höga kolesterolvärden. Notera att en dubblering av statindosen endast leder till omkring 6 procents minskning av LDL-kolesterol (4, 11).

För att halvera LDL-kolesterol med monoterapi krävs således behandling med statin i högdos. Samma effekt kan åstadkommas med till exempel simvastatin (40 mg) och tillägg av resin eller nikotinsyra, vilket ger 15-20 procent ytterligare LDL-kolesterolsänkning ovanpå statineffekten. Tillägg av ezetimib ger till alla statiner också en 15-20 procent sänkning men den kliniska nyttan av detta är ännu inte bevisad.

Dåligt svar på kolesterolsänkande behandling

Den vanligaste förklaringen till bristande effekt av lipidsänkande behandling torde vara dålig följsamhet (4). Insättning av högpotenta statiner är således inte första åtgärd, utan i stället åtgärder för att öka följsamheten. En tredjedel till hälften av alla patienter slarvar med läkemedelsbehandling, och andelen ökar med tiden. Beprövade metoder för att öka följsamheten till behandling är: noggrann (skriftlig) information, sköterskemottagning, täta läkarkontakter med mätning av lipidvärdena, särskilda specialistmottagningar, med mera.

Hypertriglyceridemi

Flera former av sekundär hypertriglyceridemi är relativt vanliga (Tabell II). Ärftliga former kommenteras nedan. Det saknas emellertid studier som visar primärpreventiv effekt på hjärt-kärlhändelser av lipidsänkande läkemedelsbehandling hos individer med höga TG men med normala kolesterolvärden. Vid TG >10 mmol/l bör man ge fibrater och/eller nikotinsyra som profylax mot pankreatit. Det finns inga belägg för patientnyttan av läkemedelsbehandling av höga TG vid njurinsufficiens och dialys. Sällsynt kan man vid till exempel diabetes, alkoholism eller graviditet se en svår form av sekundär hyperlipidemi med kolesterol och triglycerider >10 mmol/l. I dessa fall föreligger ofta en underliggande genetisk rubbning. För översikter rörande höga TG och dess behandling, se (4, 12).

Tabell II. Orsaker till sekundär hypertriglyceridemi (4)

• Högt kolhydratintag. Vissa former av övervikt och ökat kaloriintag. Fysisk inaktivitet
• Hög alkoholkonsumtion
• Rökning
• Hypotyreos
• Graviditet i sällsynta fall
• Störd glukosomsättning (nedsatt glukostolerans, diabetes)
• Kronisk njursvikt och dialys (njurtransplantation).

Läkemedelsbehandlingen styrs framför allt av patientens grundsjukdomar och/eller samlade kardiovaskulära risk. Om LDL-kolesterol samtidigt är förhöjt, så behandla detta i första hand (http://www.janusinfo.se/imcms/10920). Statinbehandling leder till 10-20 procents minskning av TG vid normala eller måttligt förhöjda värden. Patienter som inte tolererar statiner bör få nikotinsyra i första hand.

Vid isolerad hypertriglyceridemi rekommenderas ofta gemfibrozil i full dos i första hand och i andra hand nikotinsyra. Om TG är förhöjda men LDL-kolesterol är lågt eller ”normalt” finns emellertid inga klara belägg för att fibrater minskar kardiovaskulär risk. Livsstilsinsatser och åtgärder mot sekundär hyperlipidemi är alltid motiverade.

Några ärftliga former av hypertriglyceridemi

Familjär kombinerad hyperlipidemi (ICD-kod E78.2)
Se ovan under rubriken "Ärftlig hyperkolesterolemi"

Hypoalfalipoproteinemi (ICD-kod E78.6)
Ärftliga och förvärvade tillstånd med lågt HDL-kolesterol (och förhöjda TG). Ärftliga former ses hos cirka 1 procent av befolkningen. Ökad risk för tidig koronarsjukdom hos patienter och nära anhöriga. Förvärvade typer ses hos patienter med metabolt syndrom och hemodialys. Tangiers sjukdom är en mycket sällsynt homozygot variant med extremt lågt HDL-kolesterol.

Hyperlipidemi vid diabetes typ II (ICD-kod E78.4)
Prevalens cirka 5 procent. LDL- och totalkolesterol är oftast inte förhöjda. Metabolt syndrom kännetecknas av förhöjda triglycerider och sänkt HDL-kolesterol. Statinbehandling rekommenderas till alla efter 40 års ålder. Vid ischemisk händelse eller förekomst av riskfaktorer (till exempel rökning, hypertoni, bukfetma) ges behandling före 40 års ålder (13). Statinbehandling vid diabetes och (svår) njurinsufficiens har inte visat någon njurskyddande effekt.

Ärftlig hypertriglyceridemi/ Typ IV hyperlipoproteinemi (ICD-kod E78.1)
Prevalens 1-2 procent. Sannolikt flera inblandade gener och oklar äftlighetsgång. Kliniska tecken på lipidrubbning saknas. Lätt-måttlig ökning av TG i fasta, 2-6 mmol/l, med tämligen kraftig ökning efter kolhydratrik måltid eller alkoholintag. VLDL-kolesterol är måttligt-kraftigt förhöjt. LDL- och HDL-kolesterol vanligen sänkta. Ej associerat till ökat bukomfång. Sambandet med koronarsjukdom är inte så starkt. Differentialdiagnos är familjär hyperglycerolemi (glycerolkinasbrist) på grund av enzymdefekt som leder till defekt upptag av glycerol i fettväven. TG i plasma bestäms alltid som glycerol efter hydrolys vilket leder till falskt förhöjda TG.

Familjär hyperchylomikronemi/Typ I hyperlipemi
(ICD-kod E78.3)
Sällsynt tillstånd (prevalens 0,1 procent) med avsaknad av eller brist på lipoproteinlipas. Leder till defekt nedbrytning av chylomikroner. Mycket höga faste-TG, >10 mmol/l med stark ökning efter måltid. Kliniskt ses leverförstoring och recidiverande pankreatiter. Eruptiva xantom över thorax liksom xerostomi och xeroftalmi förekommer. Ingen ökad risk för koronarsjukdom. Plasma är mjölkvit. Behandlingen utgörs i första hand av fettreducerad kost och alkoholförbud, i andra hand ges fibrater.

Primär dysbetalipoproteinemi/Typ III hyperlipoproteinemi (ICD-kod E78.2)
Prevalens cirka 0,02 procent. Ärftlig defekt av apolipoprotein E. Diagnostik genom lipidelfores. Kliniskt kan noteras tuberösa xantom och palmara striae. Ökad kardiovaskulär risk. Förhöjningar av kolesterol och triglycerider men lågt HDL-kolesterol. Behandlingen utgörs av diet, korrektion av diabetes och övervikt samt läkemedel, i första hand statin eller fibrat.

Vårdkedjan för avancerade lipidrubbningar i SLL

Denna översikt ersätter inte diskussion med ”lipidexpert” eller remiss till ”specialmottagning” i osäkra fall eller svårbemästrade situationer. De specialister och mottagningar som kan konsulteras redovisas nedan.

1. Lipidmottagningen, Metabolcentrum M71, Endokrinologkliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Huddinge.
2. Kardiovaskulära riskmottagningen, Hjärtkliniken, Danderyds sjukhus.