Diskussionen kring en korrelation mellan ökad dödlighet i astma och användning av beta-2-agonister är ingalunda ny, utan har av och till blossat upp under drygt två decennier. Beträffande de kortverkande beta-2-stimulerarna är det välkänt att ökad användning samvarierar med ökade symtom och underbehandling av inflammationen. I linje med gällande guidelines ska astmatikernas underhållsbehandling bestå av inhalationssteroider.
De långverkande beta-2-stimulerarna har gett god effekt när de används så som det rekommenderas i Sverige (se behandlingsrekommendationerna på
www.lakemedelsverket.se), det vill säga som tilläggsunderhållsbehandling tillsammans med inhalationssteroider i medelhög till hög dos, om inte steroidbehandlingen i sig gett tillräcklig effekt. Här skiljer sig terapitraditionen från den nordamerikanska, där långverkande beta-2-stimulerare inte sällan använts utan samtidig inhalationssteroid trots att riktlinjerna numera är samstämmiga på denna punkt.
Den metaanalys som nu publicerats och gett återklang i massmedia utgörs av en analys av 19 randomiserade, placebokontrollerade kliniska prövningar som varade i minst tre månader, där långverkande beta-2-stimulerare (LABA) jämfördes med placebo. Totalt användes data från 33 826 patienter, motsvarande 16 848 patientår. De långverkande beta-2-stimulerare som användes var salmeterol, formoterol och eformoterol. Majoriteten av de LABA-behandlade patienterna fick salmeterol.
Målsättningen för metaanalysen var att belysa effekten av LABA på astmaexacerbationer som krävde sjukhusinläggning, livshotande astmaanfall som krävde intubering och respiratorbehandling samt astmarelaterade dödsfall. De astmarelaterade dödsfallen inkluderades också bland de livshotande exacerbationerna.
Man fann bland de LABA-behandlade statistiskt signifikanta ökningar av exacerbationer som krävde sjukhusinläggning (odds ratio 2,6; 95% CI 1,6-4,3), livshotande exacerbationer (odds ratio 1,8; 95 % CI 1,1-2,9) och astma-relaterad död (odds ratio 3,5; 95 % CI 1,3-9,3, skillnad i risk över sex månader 0,07 %). Det bör framhållas att den absoluta risken i studien fortfarande är låg.
Bör tolkas med försiktighetDen så kallade SMART-studien (Salmeterol Multi-center Asthma Research Trial) med sina över 26 000 patienter följda under 28 veckor är den i särklass största av de genomgångna studierna, varför resultatet av SMART får stor betydelse för meta-analysens resultat. Vad beträffar dödsfallen är antalet händelser per studie mycket litet, i själva verket saknas astma-relaterade dödsfall eller uppgifter om sådana i många studier, och odds ratio för astmarelaterad död hämtades enbart från SMART. Detta gör att resultaten bör tolkas med försiktighet.
En av svagheterna med SMART är, att randomiseringen skedde utan hänsyn till huruvida patienterna behandlades med inhalationssteroider. Svagheter av denna typ påverkar också metaanalysen. För hela meta-analysen anges, att 53,9 procent av de patienter som använde LABA och 53,2 procent av patienterna i placebogruppen samtidigt använde inhalationssteroider. I ett par av de inkluderade prövningarna saknades dock uppgift om hur många som behandlades med inhalationssteroider.
I diskussionen anges, att de prövningar där mer än 75 procent av deltagarna fick inhalationssteroider evaluerades separat, och att riskökningen sågs även där, men redovisning av den analysen saknas i såväl metod- som resultatdelen. Någon separat redovisning av individer som står på inhalationssteroider görs inte, och är sannolikt inte heller möjlig utifrån underlaget. Därför går det inte att dra några slutsatser om huruvida de observerade riskökningarna gäller generellt, eller om de såsom i tidigare studier med kortverkande beta-2-agonister endast gäller patienter som är underbehandlade med avseende på inhalationssteroider.
Således kvarstår tills vidare tidigare behandlingsrekommendationer:
|
|
förskriv långverkande beta-2-stimulerare endast till astmatiker som redan behandlas med medelhög till hög dos inhalationssteroider och behöver tilläggsbehandling |
|
|
arbeta aktivt för god compliance avseende inhalationssteroiderna |
|
|
sträva efter lägsta effektiva dos av långverkande beta-2-stimulerare |