Behandlingsrekommendationer vid renal anemi

Sammanfattning | Bakgrund | Utredning | Järnbehandling | Uppföljning | Övrigt | Referenser

Sammanfattning

Anemi vid kronisk njursvikt utvecklas successivt när njurfunktionen avtar. Den orsakas vanligen av otillräcklig utsöndring av erytropoietin från njurarna. Innan anemibehandling inleds bör en klinisk bedömning och en basal utredning göras.

Järnbehovet varierar mycket hos patienter med kronisk njursvikt. Järntillskott ges företrädesvis intravenöst då peroral tillförsel ofta är ineffektivt.

Behandling med erytropoesstimulerande läkemedel (ESL) övervägs när Hb sjunkit under 110 g/l vid upprepade provtagningar. Mål för behandling är Hb 100–120 g/l. Om anemin inte är alltför uttalad kan enbart järnbehandling prövas under 1-2 månader. Patienter med komplicerande sjukdom behöver ofta 50–100 procent högre doser av ESL än okomplicerade patienter.

Vid ESL-behandling följs Hb initialt varje till var fjärde vecka. Vid stabilt Hb och oförändrad dos kontrolleras Hb rutinmässigt var 4-8 vecka. Även hypokroma erytrocyter, CRP och p-ferritin följs. Noggrann blodtryckskontroll är speciellt viktig under de första behandlingsmånaderna.

Kort om utredning och behandling Behandlingsmålet är Hb 100–120 g/l. Enkel utredning när Hb sjunkit under nedre normalgränsen. Behandling med erytropoesstimulerande läkemedel när Hb < 110g/l. Regelbunden uppföljning, oftast månadsvis.

Bakgrund

Anemi vid kronisk njursvikt utvecklas i tilltagande grad när njurfunktionen avtar. Hemoglobinvärdet kan påverkas redan när njurfunktionen är nedsatt till cirka 60 procent av den normala. Alla patienter med kronisk njursvikt utvecklar inte anemi och en mindre andel upprätthåller normala blodvärden utan aktiv behandling.

Den viktigaste orsaken till renal anemi är otillräcklig utsöndring av erytropoietin från njurarna, men flera andra faktorer kan inverka såsom järnbrist, inflammation och otillräcklig dialys. Kronisk anemi har negativa effekter på livskvalitet, fysisk prestationsförmåga och på flera viktiga organsystem i kroppen. Kompensatorisk ökning av hjärtminutvolymen ger en cirkulatorisk belastning som kan leda till vänsterkammarhypertrofi, en känd riskfaktor för efterföljande hjärtsvikt och kardiovaskulär morbiditet.




Utredning

Innan anemibehandling inleds bör en klinisk bedömning och basal utredning göras för att påvisa andra bidragande orsaker än erytropoietinbrist till anemin såsom järnbrist, blödning, inflammation, annan icke-renal anemi eller malignitet. Basutredningen omfattar

• Hb, MCV, MCH, retikulocyter
• CRP, bedömning av
• järnstatus samt
• ferritin och något av proven för att mäta tillgängligt järn, det vill säga
  • retikulocyt-Hb
  • procent hypokroma erytrocyter eller
  • transferrinmättnad beroende på vilken metod som finns tillgänglig

Vid klinisk misstanke kan utredningen kompletteras med faeces-Hb, S-kobalaminer, S-folat, plasma- och/eller urinelfores, hemolysprover, blodutstryk och differentialräkning av vita blodceller och benmärgsprov.





Behandling

Järnbehandling
Järnbehovet varierar mycket hos patienter med kronisk njursvikt och kan många gånger vara tiofaldigt ökat jämfört med hos friska vars behov är cirka 1 mg/dag). Patienterna har ofta ökade blodförluster till magtarmkanalen och genom täta provtagningar, speciellt vid hemodialysbehandling sker små blodförluster kontinuerligt.

Den ökade erytropoesen vid ESL-behandling leder ofta till så kallad funktionell järnbrist. Järndepåer och ferritinkoncentration är normala eller höga men otillräckligt med järn frigörs för att täcka det starkt ökade behovet.

Det bästa provet för att påvisa funktionell järnbrist är andel hypokroma erytrocyter. Ett problem är dock att analysen behöver göras inom cirka fyra timmar från provtagningen. Om denna metod inte finns tillgänglig används retikulocyt-Hb eller transferrinmättnad.

Järntillskott ges för att förhindra järnbrist och upprätthålla adekvata järnförråd så att patienter med kronisk njursvikt kan upprätthålla ett Hb 100-120 g/l med eller utan ESL-terapi.

Peroral järntillförsel har i flertalet studier visat sig ineffektiv och används i mindre omfattning.

Intravenös tillförsel av järn är oftast att föredra vid kronisk njursvikt då denna behandling medför att en adekvat ESL-behandling kan ges med 30–70 procent lägre doser än vid peroral järntillförsel.

Vid intravenös järnterapi ges förslagsvis 100–200 mg järnsackarat (Venofer) alternativt järndextran (Cosmofer) varje till var fjärde vecka. Maxdos av intravenöst järnsackarat vid ett tillfälle anges till 200-300 mg.

Som alternativ till regelbunden dosering kan järndextran ges i stor bolusinfusion upp till 1000-1500 mg järn beroende på kroppsvikten.

När man har optimalt Hb och tillräckliga järnförråd brukar den nödvändiga underhållsdosen ligga på 25–100 mg/vecka hos hemodialyspatienter och 100 mg var 4–8 vecka hos peritonealdialyspatienter och övriga patienter med kronisk njursvikt. Parenterala järn-kolhydratkomplex kan orsaka snabbt uppträdande allvarliga överkänslighetsreaktioner. Risken för anafylaktoida reaktioner är ytterst liten (risken är mindre för järnsackarat än för järndextran). Vid behandlingsstart rekommenderas därför en testdos och uppmärksamhet på eventuella tidigare överkänslighetsreaktioner. Intravenöst järn kan dessutom ge reaktioner med kärldilatation, särskilt om stora doser ges snabbt.

Erytropoesstimulerande behandling
Behandling med erytropoesstimulerande läkemedel (ESL) har inneburit en dramatisk förbättring hos patienter med kronisk renal anemi. Patientens fysiska arbetsförmåga och livskvalitet har förbättrats avsevärt och den högre Hb-nivån underlättar dagliga aktiviteter. Behovet av blodtransfusioner har minimerats. Endast vid akuta tillstånd med drastiskt låga Hb-nivåer kvarstår indikation för transfusion.

Fem ESL finns tillgängliga

• epoetin alfa (Eprex)
• epoetin beta (Neorecormon)
• epoetin zeta (Retacrit)
• långverkande darbepoetin (Aranesp) och metoxi-polyetylenglykol-epoetin beta (Mircera)

Epoetinpreparaten har identisk proteinstruktur jämfört med nativt EPO. I darbepoetinmolekylen har man genom att byta ut några aminosyror möjliggjort bindning av flera kolhydratkedjor, vilket medfört en längre effektduration. Metoxi-polyetylenglykol-epoetin beta har genom så kallad pegylering den längsta halveringstiden (cirka 140 timmar) och effektdurationen.

Vid renal anemi övervägs ESL-behandling när hemoglobinvärdet sjunkit under 110 g/l vid upprepade provtagningar. Före behandlingsstart ska blodtrycket vara välreglerat och adekvata järndepåer och god järntillgänglighet eftersträvas (hypokroma erytrocyter < 2,5 procent, CRP < 10 mg/l och transferrinmättnad > 20 procent).

Om anemin inte är alltför uttalad är det värt att pröva enbart järnbehandling under 1-2 månader (cirka 30 procent svarar på enbart intravenöst järn).

Högre dos vid komplicerande sjukdom
Vanliga epoetindoser är 3 000–6 000 E/vecka
–darbepoetin 15–30 mikrog/vecka
–metoxi-polyetylenglykol-epoetin beta 50 mikrog varannan vecka vid initial behandling av måttlig renal anemi (Hb > 85 g/l)

<10 000 E rekommenderas injektioner 1-3 gånger per vecka och vid veckodoser > 10 000 E rekommenderas injektion 2-3 gånger per vecka. Darbepoetin ges initialt en gång per vecka och vid lågt dosbehov minskas dostillfällena till varannan vecka. metoxi-polyetylenglykol-epoetin beta ges varannan till var fjärde vecka.

Intravenös behandling med epoetin medför något högre dosbehov (i medeltal 15-20 procent), vid intravenös behandling med darbepoetin och metoxi-polyetylenglykol-epoetin beta är det ingen skillnad i dos mellan subkutan och intravenös tillförsel.

Patienter med komplicerande sjukdom, som till exempel inflammatorisk sjukdom, och/eller uttalad anemi behöver ofta 50–100 procent högre doser än okomplicerade patienter.

Dosjustering (± 25–50 procent) görs ungefär en gång per månad för att få en ökningstakt av Hb med 10–20 g/l per månad. Målet för behandlingen är stabilt hemoglobin mellan 100–120 g/l. Vid enstaka Hb-värden utanför önskat intervall tas i första hand nytt prov, därefter ställningstagande till dosjustering. Noggrann blodtryckskontroll är speciellt viktig under de första behandlingsmånaderna.

Orsaker till utebliven behandlingseffekt
Orsakerna till försämrat eller uteblivet svar vid behandling av ESL är identiska med dem som angivits ovan (främst järnbrist, blödning, inflammation, annan icke-renal anemi eller malignitet), som bidragande orsaker till anemi. I sällsynta fall har erytropoietinantikroppar visats vara en orsak till utveckling av pure red cell aplasia (PRCA eller erytroblastopeni).

Benmärgsundersökning vid frånvaro av retikulocyter
Vid oklar snabbt tilltagande anemi hos patienter som behandlats med ESL bör man först utesluta de vanliga orsakerna till ESL-resistens enligt ovan. Om patienten saknar retikulocyter bör benmärgsundersökning utföras för att verifiera diagnosen. Vid kvarstående PRCA-misstanke bör man undersöka förekomst av neutraliserande erytropoietinantikroppar (respektive tillverkare kan kontaktas för provanalys).

Vid påvisade antierytropoietinantikroppar måste ESL-behandlingen avbrytas. Hur ESL-associerad PRCA ska behandlas är oklart, olika immunmodulerande behandlingar har prövats med varierande resultat och många patienter tycks förbli transfusionsberoende. Det finns dock nu fallrapporter där behandling med ESL kunnat återinsättas vid samtidig immunosuppressiv behandling av PRCA.




Uppföljning

Provtagning vid ESL-behandling
Hb varje till var fjärde vecka vid inledande av ESL-behandling och efter en dosändring. Vid stabilt Hb och oförändrad dos kontrolleras Hb rutinmässigt var 4-8 vecka.

Övriga prover är CRP en gång per månad, järnvärden en gång per 1-3 månader.

Särskild observans på blodtrycksförhöjning ska iakttas vid påbörjande av ESL-behandling. Tidigare rapporterades hypertensiva kriser vid ESL-behandling, men sedan initialdoserna sänkts är detta mycket ovanligt. Övriga tidigare rapporterade biverkningar, till exempel trombos i kärlaccess för hemodialys, har i efterföljande studier inte varit säkert ökade jämfört med obehandlade patienter med kronisk njursvikt.

Oförändrad dos
I normalfallet ges oförändrad dos av ESL vid interkurrenta sjukdomar, perioperativt och vid akuta blödningar.

Vid markant sjunkande Hb kan dosen ökas, men då svaret ofta är nedsatt vid dessa tillstånd på grund av inflammation, ska alltid en individuell bedömning göras.

Vid njurtransplantation är rutinen att sätta ut ESL.

Vid irreversibel transplantatsvikt följs ovanstående behandlingsrekommendationer för ESL-behandling vid kronisk njursvikt.




Övrigt

Blodtransfusioner bör undvikas hos patienter med kronisk njursvikt på grund av risken för HLA-sensibilisering. En restriktiv transfusionspolicy innebär att behovet bedöms individuellt beroende på patientens symtom. Ofta kan transfusionsgränsen vara så låg som 75 g/l eller lägre.

Vid frågor eller oklarheter angående anemibehandling för kroniskt njursviktiga kan njurmedicinkonsult kontaktas vid Karolinska Huddinge eller Solna, alternativt Danderyds Sjukhus.