Paricalcitol

Sammanfattning | Bakgrund | Dosering och kostnad för paricalcitol | Litteraturgenomgång | Slutsats | Referenser |

Sammanfattning

Kronisk njursvikt leder till brist på aktivt vitamin D, rubbningar i kalk-fosfatbalansen och sekundär hyperparathyroidism (förhöjd nivå av parathormon, PTH). Rubbningarna uppträder ofta redan vid måttligt nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min) och progredierar i takt med att njurfunktionen försämras. På sikt utvecklas skelettskador och kärlförkalkningar, vilka sannolikt är kopplade till den höga risken för hjärt-kärl-sjukdom hos njursjuka.

För att motverka dessa rubbningar används behandling med aktivt vitamin D vid kronisk njursvikt. Då vitamin D ökar upptaget av kalcium och fosfat i tarmen kan hypercalcemi och hyperfosfatemi uppstå, framför allt vid avancerad njursvikt.  Detta begränsar ibland behandlingsmöjligheterna med aktivt D-vitamin.

Paricalcitol (Zemplar) är en så kallad selektiv vitamin D-receptoraktivator som effektivt sänker PTH hos patienter med sekundär hyperparathyreoidism vid kronisk njursvikt. Det har hävdats att behandling med paricalcitol leder till förbättrad överlevnad och lägre grad av oönskade biverkningar jämfört med så kallade klassiska vitamin D-analoger. Denna rapport går igenom det vetenskapliga underlaget för effekter av paricalcitol.

Det finns inga randomiserade, kontrollerade studier som undersökt effekten av paricalcitol på överlevnad vid kronisk njursvikt. Mortalitetsdata är således endast baserade på observationsstudier och inte entydiga. Dessutom är underlaget för att bedöma om paricalcitol medför färre oönskade biverkningar jämfört klassiska vitamin D-analoger svagt. Det, i kombination med den höga kostnaden, gör att paricalcitol inte rekommenderas som förstahandspreparat vid behandling av sekundär hyperparathyroidism vid kronisk njursvikt.

Bakgrund

Vid njursvikt är störningar i kalk-fosfatbalansen ett vanligt och allvarligt problem. Avtagande njurfunktion leder till fosfatretention och därmed ökade serumhalter av fosfat. Hyperfosfatemi verkar direkt hämmande på aktivering av 25(OH)-vitamin D till den aktiva formen 1,25(OH)₂-vitamin D i njurtubuli. Det, i kombination med minskad mängd tubuliceller, och därmed ytterligare minskad aktivering av vitamin D, leder till låga serumnivåer av 1,25(OH)₂-vitamin D vid kronisk njursvikt.

1,25(OH)₂-vitamin D verkar via vitamin D-receptorn (VDR) och dess viktigaste effekt är att öka S-kalcium-nivån, framför allt genom att stimulera till ökad absorption av kalcium (och fosfat) i tarmen men även genom att benresorptionen stimuleras. Brist på 1,25(OH)₂-vitamin D leder till hypokalcemi samt en kompensatoriskt ökad PTH-produktion och proliferation av parathyroideaceller - utveckling av sekundär hyperparathyreoidism (SHPT).

Vitamin D har också bland annat betydelse för muskulär funktion, för immunsystemet, för cellproliferation och celldifferentiering, och kan nedreglera njurens reninproduktion.

Chronic kidney disease – Mineral bone disorder (CKD-MBD) är ett samlingsnamn för kalk- och fosfatrubbningar vid SHPT och de komplikationer i form av skelettsjukdom och förkalkningar i mjukdelar och kärl som utvecklas vid kronisk njursvikt. På senare år har kopplingen mellan CKD-MBD och hjärt-kärlsjukdom stått i fokus för debatt och forskning. Ett samband mellan såväl högt S-fosfat som uttalad SHPT och ökad kardiovaskulär mortalitet är påvisad. De metabola rubbningarna vid SHPT tros bidra till den höga incidensen av kardiovaskulär morbiditet och mortalitet vid kronisk njursvikt.

Aktivt vitamin D
Sedan länge används behandling med aktivt vitamin D vid kronisk njursvikt för att motverka hypokalcemi och SHPT. Då vitamin D ökar upptaget av kalcium och fosfat i tarmen kan hyperkalcemi och hyperfosfatemi uppstå, framför allt vid avancerad njursvikt. Samtidig användning av kalciuminnehållande fosfatbindare riskerar att ytterligare förvärra en hyperkalcemi.

Sedan associationen med kardiovaskulär sjukdom och framför allt högt fosfat, samt risken för utveckling av vaskulära kalcifikationer vid hyperkalcemi blivit känd, har nyttan med en alltför frikostig behandling med aktivt vitamin D ifrågasatts. Överbehandling med aktivt D-vitamin kan också resultera i lågt PTH och risk för utveckling av adynamisk bensjudom.

I behandlingsrekommendationer anges nu att hyperkalcemi liksom en förhöjd kalciumfosfatprodukt (CaxP) bör undvikas för att behandlingen ska anses som säker. Evidensen för gällande rekommendationer är dock svag, och det råder för närvarande en osäkerhet om hur man bäst ska behandla SHPT vid kronisk njursvikt.

Vid behandling med aktivt vitamin D används i Sverige i dag alfakalcidol (Etalpha), som i levern hydroxyleras till aktivt D-vitamin, alternativt 1,25(OH)₂-vitamin D, kalcitriol (Rocaltrol).

På marknaden finns sedan några år även så kallade selektiva D-vitaminreceptoraktiverare eller VDR-agonister. De stimulerar selektivt VDR i parathyroidea men inte i samma utsträckning VDR i tarmen, med målet att uppnå en minskning av PTH utan problem med hyperkalcemi och hyperfosfatemi. Paricalcitol (19-nor-1,25(OH)₂D₂, Zemplar) är en selektiv VDR-agonist som har varit godkänd i Sverige i injektionsform sedan år 2004. Sedan år 2007 finns också en peroral beredningsform av paricalcitol i form av kapslar godkänd.

Dosering och kostnad för paricalcitol

Paricalcitol doseras individuellt utifrån aktuellt PTH-värde, med monitorering av S-kalcium och S-fosfat. Doserna av paricalcitol är inte ekvipotenta med kalcitriol eller alfakalcidol. Initialt användes omvandlingsfaktor 1:4 för kalcitriol/paricalcitol [1] men senare har även omvandlingsfaktorn 1:3 använts [2, 3].

För paricalcitol är startdosen vanligen 1 µg/dag alternativt 2 µg 3 ggr/vecka. I en svensk postmarketing-studie, ännu inte publicerad, med 96 hemodialyspatienter med PTH >300 pg/ml vid baseline, var medeldosen intravenöst paricalcitol 13,95 µg/vecka. Inga uppgifter om medeldoser för kapsel paricalcitol hos svenska patienter med kronisk njursvikt finns att tillgå i dag. I de fas III-studier som låg till grund för godkännandet användes 1-2 µg/dag med en medeldos på 1,4 µg/dag och maxdos på 37 µg/vecka [4].

En sökning i Pubmed med sökorden [(paricalcitol OR Zemplar) NOT review] resulterade i 170 träffar. Av dessa genomlästes abstrakt för relevanta artiklar varefter 14 publikationer inkluderades för bedömning. Med hjälp av en bibliotekarie på medicinskt fackbibliotek gjordes ytterligare sökning med sökorden [(paricalcitol) AND (mortality OR CVD OR proteinuria OR ESRD OR fractures OR bone OR calcium)]. Denna sökning identifierade ytterligare två relevanta observationsstudier.

För bedömning inkluderades kontrollerade, randomiserade humanstudier med primärt effektmått mortalitet, morbiditet eller surrogatmarkörer avseende SHPT (PTH-sänkning, kalciumupptag) och renoprotektion (minskning av proteinuri). Då inga randomiserade mortalitetsstudier kunde återfinnas inkluderades de större observationsstudier avseende mortalitet som publicerats. För PTH-sänkning vid SHPT inkluderades endast studier med längre tids behandling (≥4 vk).

Effekt på biomarkörer vid behandling med paricalcitol
Paricalcitols effektivitet på PTH-sänkning har i de inkluderade studierna undersökts med en minskning av S-PTH ≥30-50 procent jämfört med baseline som primärt effektmått. Säkerheten har utvärderats framför allt avseende tendens till hyperfosfatemi och hyperkalcemi (episoder med hyperkalcemi eller förhöjd kalciumfosfatprodukt, samt förhöjt S-kalcium jämfört med baseline). Inte minst dessa säkerhetsdata, och hur de skiljer sig från motsvarande data för kalcitriol och alfakalcidol, är av intresse vid bedömning av paricalcitol. Majoriteten av de humanstudier som inkluderats i denna utvärdering jämför dock paricalcitol mot placebo. En detaljerad redogörelse för studiernas design och resultat återfinns i tabell 1 och 2.
Länk till tabell 1 »  
Länk till tabell 2 »

Intravenös administrering av paricalcitol
Martin et al publicerade 1998 resultatet av tre identiska randomiserade, dubbelblinda studier som jämförde intravenös administrering av paricalcitol med placebo. Totalt 78 hemodialyspatienter med SHPT randomiserades till behandling med placebo alternativt intravenöst paricalcitol under tolv veckor. Primärt effektmått var en ≥30 procent minskning av PTH.

I paricalcitolgruppen uppnådde 68 procent jämfört med 8 procent i placebogruppen det primära effektmåttet (p<0,001). Medelvärdet för S-kalcium steg något i behandlingsgruppen men låg kvar inom normalområdet. Däremot inträffade signifikant fler tillfälliga episoder med förhöjt S-kalcium liksom episoder med förhöjd kalcium-fosfatprodukt (CaxP), jämfört med placebogruppen. Medelvärdet för S-fosfat ändrades inte signifikant i någon av grupperna [5].

I en andra publikation av samma studier redovisas, förutom ovanstående, även data som jämför S-kalcium, S-PTH och S-fosfat hos stabila patienter behandlade med kalcitriol före och efter byte till paricalcitolbehandling. Inga signifikanta skillnader påvisades [1].

Resultatet från en mindre studie om 35 hemodialyspatienter som randomiserades till endast fyra veckors behandling med paricalcitol alternativt placebo publicerades samma år av Llach et al [2]. En motsvarande PTH-sänkande effekt som i studien av Martin et al påvisades. Avseende S-kalcium angavs kortfattat att inga kliniskt relevanta skillnader sågs mellan grupperna. Dock uppmättes förhöjd kalciumfosfatprodukt hos åtta patienter i paricalcitolgruppen jämfört med två patienter i placebogruppen (ingen statistisk värdering angiven). Bland de åtta patienter totalt som avbröt studien i förtid förelåg hos tre stycken episod av hyperkalcemi och hos tre stycken hög kalciumfosfatprodukt – samtliga i paricalcitolgruppen. Det är dock inte angivet om dessa händelser var orsak till bortfallet.

För barn finns endast en randomiserad studie publicerad, omfattande 29 hemodialyspatienter som behandlades i tolv veckor [6]. Studien är liten, och drabbades av stort bortfall varför dess styrka att påvisa skillnader i säkerhet är låg (inga påvisade). Den PTH-sänkning som påvisades i behandlingsgruppen var inte statistiskt säkerställd (p=0,06). Trenden är dock överensstämmande med studierna på vuxna.

Peroral administrering av paricalcitol
Den första publikationen avseende paricalcitolkapslar omfattar 220 patienter med kronisk njursvikt i stadium CKD 3-4 [4]. Det är en sammanslagning av tre randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade studier. Studietiden var 24 veckor. Det primära effektmåttet att uppnå ≥30 procent sänkning av PTH vid två tillfällen uppnåddes hos 91 procent av patienterna i paricalcitolgruppen jämfört med 13 procent i placebogruppen (p<0,001). Ingen statistisk skillnad mellan grupperna avseende hyperkalcemi, förhöjd kalciumfosfatprodukt eller hyperfosfatemi kunde ses.

I en studie publicerad av Ross et al randomiserades 88 dialyspatienter till antingen kapsel paricalcitol eller placebo och följdes i tolv veckor. Inte heller i denna studie påvisades någon ökad förekomst av hyperkalcemiepisoder. Förändringen i S-kalcium vid studiens avslut jämfört med baseline (+0,17 mg/dl i paricalcitolgruppen jämfört med -0,17 mg/dl i placebogruppen) var dock statistiskt signifikant. Ingen skillnad mellan grupperna kunde ses avseende hyperfosfatemi. Effekten på PTH var likvärdig med tidigare publicerade studier [7].

Jämförelse av paricalcitol med kalcitriol
Vid korttidsbehandling av uremiska råttor sänkte paricalcitol PTH lika effektivt men gav i mindre utsträckning hypercalcemi och hyperfosfatemi jämfört med kalcitriol [8, 9]. I tabell 3 redovisas de humanstudier som jämfört paricalcitol med kalcitriol. För alfakalcidol finns ännu ingen motsvarande studie publicerad, men en dansk studie pågår där alfakalcidol ska jämföras med paricalcitol i en cross over-design [10] Länk till tabell 3 »

En större randomiserad studie om totalt 263 patienter jämförde intravenös behandling med paricalcitol respektive kalcitriol hos hemodialyspatienter under 32 veckor [3]. I båda grupperna uppnåddes en minskning av PTH med ≥50 procent vid något tillfälle hos cirka 80 procent, och detta förelåg vid studiens slut hos cirka 60 procent av patienterna. Effektmåttet uppnåddes snabbare i paricalcitolgruppen (87 dagar jämfört med 108 dagar), något som dock kan ha orsakats av att ett dosratio på 4:1 användes. Studiens effektmått avseende säkerhet var episoder av hyperkalcemi eller förhöjd kalciumfosfatprodukt. För enstaka episod sågs ingen skillnad mellan grupperna. Förekomsten av två konsekutiva sådana episoder var högre i kalcitriolgruppen (50 procent jämfört med 38 procent, (p=0,034)). Studien fann ingen skillnad avseende förekomsten av hyperfosfatemi mellan grupperna.
 
En mindre studie har enligt samma design jämfört effekten på PTH vid behandling med intravenös paricalcitol respektive kalcitriol i tolv veckor [11]. En minskning av PTH i paricalcitolgruppen och en ökning av S-kalcium i kalcitriolgruppen redovisas. Skillnaden mellan grupperna vid studiens slut är dock inte signifikant. Dessutom är studien liten, inte blindad och uppvisar stora standardavvikelser varför resultaten är svåra att tolka.

Ytterligare två studier som närmast kan karakteriseras som mekanistiska har jämfört effekten av paricalcitol och kalcitriol på intestinal kalciumabsorption. I en fas I-studie med crossover design, på 13 friska försökspersoner gavs placebo, paricalcitol 1,5 ug/dag respektive kalcitriol 0,5 ug/dag peroralt under vardera sex dagar [12]. Primärt effektmått var mängden kalcium i dygnsurin (dU-Ca), som surrogatmarkör för intestinal kalciumabsorption. Ingen påverkan på mängden kalcium i dygnsurin påvisades i någon av grupperna. PTH-nivån minskades med 13 procent efter sex dagars kalcitriolbehandling, men påverkades inte efter behandling med paricalcitol.

Lund et al har genomfört en studie med två veckors intravenös behandling med paricalcitol respektive kalcitriol, också denna i cross over-design [13]. Den intestinala kalciumabsorptionen utvärderades genom peroral administrering följt av serumanalys av märkt 42Ca (mean fractional intestinal calcium upptake). Studien är liten och drabbad av ett stort bortfall. Dessutom var upptaget av kalcium i båda behandlingsgrupperna ovanligt lågt, talande för en dysreglering av kalciumabsorptionen. Den skillnad i kalciumabsorption som förelåg (tolv procent mindre efter behandling med paricalcitol jämfört med kalcitriol) är i absoluta tal så liten att den knappast har klinisk relevans. 

Renoprotektion
Data från djurstudier talar för att behandling med vitamin D har andra effekter utöver PTH-sänkning och påverkan på kalcium- och fosfatomsättningen. Musstudier har till exempel visat att aktivt vitamin D kan minska progressionstakten av kronisk njursvikt genom att förebygga interstitiell fibros, mesangial proliferation och podocytförlust [14, 15]. Brist på vitamin D kan stimulera aktivering av RAAS-systemet och det är visat att VDR-knockout möss har ökade reninnivåer och hypertoni, sannolikt på grund av uppreglerat uttryck av reningenen. Behandling med VDR-agonister har en inhiberande effekt på renin- och angiotensinogenuttrycket, och inhiberingen av RAAS verkar vara oberoende av S-kalcium och PTH. Denna påverkan på RAAS kan ha protektiva effekter på njuren bland annat genom en minskning av albuminuri [16].

Hypotesen att behandling med paricalcitol kan minska albuminuri hos patienter med kronisk njursvikt före dialysstart har prövats i fyra randomiserade, kontrollerade studier. Detaljerade data angående dessa studier kan återfinnas i tabell 4. Länk till tabell 4 »

Agarwal et al publicerade 2005 en post-hoc analys avseende albuminuri från tre randomiserade, kontrollerade studier som utvärderade effekt och säkerhet vid peroral behandling med paricalcitol jämfört med placebo hos 220 patienter med kronisk njursvikt [17]. Albuminuri, kvantifierad med hjälp av urinsticka, mättes i dessa studier som del av säkerhetsvärderingen. Av de patienterna som hade albuminuri vid baseline hade 51 procent i paricalcitolgruppen jämfört med 25 procent i placebogruppen en minskning av albuminurigraden vid studieavslut (p=0,004). Minskningen var oberoende av samtidig användning av RAAS-blockad.

I en liten pilotstudie med 24 patienter med mild till måttlig kronisk njursvikt och mikroalbuminuri sågs en signifikant minskning av 24-timmars urinalbumin vid behandling med 1 eller 2 µg paricalcitol peroralt, jämfört med placebo [18]. Värdering av albuminuri var sekundärt effektmått i denna studie.

I ytterligare en studie randomiserades 61 patienter med estimerat GFR 15-90 ml/min och manifest albuminuri, till kapsel paricalcitol 1 µg/dag alternativt placebo. Studietiden var sex månader och primärt effektmått var förändring av albuminurigrad vid studiens slut jämfört med baseline [19]. Man fann en signifikant skillnad avseende förändringen i medel-UACR  (urin albumin/kreatinin kvot) i paricalcitolgruppen (-17,6 %±47,8) jämfört placebogruppen (+2,9 %±19; p=0,04). Det förelåg ingen skillnad i medelblodtryck mellan grupperna och inte heller någon signifikant skillnad avseende användning av RAAS-blockad mellan grupperna. Man såg en klar heterogenicitet i resultaten och standardavvikelserna var stora. Endast 57,6 procent av patienterna uppnådde >10 procent minskning av albuminurigraden, och författarna konkluderar att större studier behövs.

 I Vitalstudien inkluderades 281 patienter med typ 2-diabetes och manifest albuminuri, som randomiserades till antingen kapsel paricalcitol 1 µg eller 2 µg alternativt placebo under 24 veckor. Primärt effektmått var förändring av UACR i procent från baseline till studieavslut. Man såg en tendens till minskad albuminuri i paricalcitolgrupperna, ingen av dessa uppnådde dock signifikans. (11 % minskning i 1 µg-gruppen (p=0,229) samt 18 procent minskning i 2 µg-gruppen (p=0,053)). Vid analys av hur många av patienterna som uppnådde  ≥ 15 procent minskning av UACR från baseline sågs en signifikant skillnad i 2 µg-gruppen jmf placebo (p=0,038) [20].

Det finns data som antyder att även kalcitriol kan minska albuminuri. Szeto et al visade i en liten, okontrollerad studie på tio patienter med IgA-nefrit att kalcitriol som tillägg till RAAS-blockad minskade albuminurigraden [21].

Övriga effekter
Att vitamin D kan påverka immunsystemet positivt är väl känt, även om denna betydelse är dåligt studerad hos patienter med kronisk njursvikt [22]. Immuneffekter av paricalcitol är undersökta i en studie om 31 hemodialyspatienter med lågt PTH och utan tidigare vitamin D-behandling, vilka randomiserades till placebo alternativt paricalcitol 4 ug/vecka i tolv veckor. Ingen effekt sågs på immunsystemet vid utvärdering av svar på HBV-vaccination, svar på antigenstimulering, ex vivo proliferation och funktion hos lymfocyter [23].

Det finns även data som talar för att VDR-agonister har en hämmande effekt på myocyt-proliferation, vilket skulle kunna leda till reduktion av vänsterkammarhypertrofi (VKH) [24, 25]. För att pröva denna hypotes pågår för närvarande en randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie vars primära effektmått är att utvärdera effekt av paricalcitol jämfört placebo avseende VKH mätt med magnetkameraundersökning. Studien är multinationell och ska inkludera 220 patienter med kronisk njursvikt i CKD-stadium 3-4. Resultaten av denna studie beräknas bli presenterade under första halvåret 2011[26].

Mortalitet
Det finns inga kontrollerade, randomiserade studier avseende effekten av paricalcitol på mortalitet. Av de observationsstudier som undersökt eventuella mortalitetsvinster av paricalcitol är den största publicerad av Teng et al 2003. I denna kohortstudie jämfördes 36-månaders överlevnad hos 67 399 hemodialyspatienter på Fresenius dialysavdelningar i Nordamerika, som behandlades antingen med paricalcitol (29 021 patienter) eller med kalcitriol (38 378 patienter) mellan åren 1999-2001.

Dödligheten i paricalcitolgruppen var 0,189 per personår jämfört med 0,223 per personår i kalcitriolgruppen. I den justerade analysen var dödligheten 16 procent lägre i paricalcitolgruppen jämfört med kalcitriolgruppen (p<0,001). Efter tolv månader hade kalcium och fosfat stigit med 6,7 resp 11,9 procent i paricalcitolgruppen jämfört med 8,2 resp 13,9 i kalcitriolgruppen. En subgrupp på 16 483 personer bytte behandlingsregim under observationstiden. Tvåårsöverlevnad för de patienter som bytte från kalcitriol till paricalcitol var 73 procent, jämfört med 64 procent i gruppen som bytte från paricalcitol till kalcitriol [27].

Ytterligare en publikation av Teng et al 2005 presenterade data från en kohort med 51 037 patienter som startade hemodialys på Fresenius dialysavdelningar i Nordamerika mellan åren 1996-1999. Det primära effektmåttet var 2-årsöverlevnad. 37 173 av dessa patienter behandlades med aktivt D-vitamin intravenöst av något slag, 13 864 behandlades inte. Efter två år var dödligheten 0,138 per personår i D-vitamingruppen jämfört med 0,286 per personår i den obehandlade gruppen (p=0,001). I en multivariat Cox-analys som korrigerade för ett flertal variabler, sågs en 20 procent lägre mortalitet i den grupp som behandlades med någon form av aktivt D-vitamin intravenöst jämfört den som var obehandlad (HR 0,80; 95 % CI 0,76- 0,83). Incidensen av kardiovaskulär mortalitet var 0,076 per personår i gruppen som behandlades med aktivt D-vitamin jämfört 0,146 per personår i den grupp som inte fick behandling (p<0,001) [28].

Diskussion
Det pågår i dag en intensiv debatt kring användandet av aktivt vitamin D, samt om vilken plats denna behandling ska ha i den totala behandlingen av CKD-MBD. De observationsstudier som påvisat att behandling med aktivt vitamin D är associerad till minskad mortalitet i denna patientgrupp har också rönt stor uppmärksamhet [27-30]. Paricalcitol har en mer omfattande dokumentation med betydligt fler studerade patienter än de övriga läkemedlen. I Tengs stora kohortstudie från år 2003 sågs en lägre mortalitet hos de patienter som behandlades med paricalcitol jämfört med kalcitriol. I samma studie är det intressant att mortaliteten minskade i den gupp som bytte från kalcitriol till paricalcitol jämfört det omvända [27].
I motsats till detta fann Tentori et al ingen skillnad i mortalitet mellan kalcitriol och de nya, selektiva VDR-agonisterna när justerade modeller användes, i en studie med 7 731 hemodialyspatienter [31].

Observationsstudier kan aldrig helt utesluta bias i patientselektion trots korrigering av en mängd olika parametrar. I en nyligen publicerad genomgång av DOPPS-data från 38 066 patienter där nyare statistiska metoder används, som anses vara mer oberoende av okända confounders, kan den i observationsstudier tidigare funna mortalitetsvinsten inte påvisas [32].

I en metaanalys publicerad år 2007 av Palmer, inkluderande 76 randomiserade, kontrollerade studier med sammanlagt 3 667 patienter konkluderas att ingen positiv effekt på mortalitet eller morbiditet kan bevisas vid behandling med aktivt vitamin D, varken för klassiska eller nyare vitamin D-analoger [33]. Palmer et al har även publicerat två Cochrane-genomgångar angående effekt av vitamin D-analogbehandling vid kronisk njursvikt före respektive under dialysbehandling, med samma resultat[34, 35]. Det är dock viktigt att påpeka att metaanalyser inom detta område är svåra att värdera då antalet studier som kan ingå i en metaanalys är få och av skiftande kvalitet.

Randomiserade, kontrollerade studier är av stort intresse för att pröva hypotesen att paricalcitol har en överlevnadsfördel jämfört med klassiska D-vitaminanaloger. Ett försök att genomföra en sådan randomiserad, kontrollerad, dubbelblind studie som skulle jämföra paricalcitol med kalcitriol med överlevnad som primärt effektmått hos 2 200 amerikanska hemodialyspatienter, fick avbrytas på grund av svårigheter att få amerikanska doktorer att inkludera patienter [36]. Som slutsats drogs att denna motvilja att randomisera patienter till antingen paricalcitol eller kalcitriol berodde på de observationella data som talar för en överlevnadsvinst med paricalcitol . Paricalcitol är den klart dominerande VDR-agonisten i USA. Den avbrutna studien visar än en gång på det stora behovet av en ändrad attityd inom nefrologvärlden vad gäller randomiserade, kontrollerade studier och behovet av evidensbaserad kunskap kring hur vi behandlar våra patienter.

Evidens finns för att paricalcitol effektivt sänker PTH hos både dialyspatienter och patienter med kronisk njursvik jämfört med placebo, och sannolikt likvärdigt jämfört med kalcitriol. Den avgörande frågan är om paricalcitol har mindre hyperkalcemiska och hyperfosfatemiska biverkningar jämfört med de klassiska D-vitamin preparaten. Ingen av de studier som jämför paricalcitol mot placebo har påvisat en höjning av medelvärdet av S-kalcium över normalområdet under behandlingstiden, vilket kan tala för att paricalcitol skulle vara associerat med få hyperkalcemiska biverkningar. Samtidigt förekommer episoder med högt S-kalcium och/eller hög kalciumfosfatprodukt oftare i paricalcitolgruppen varför bilden inte är entydig. I den enda större direkt jämförande humanstudien mellan paricalcitol och kalcitriol är resultaten avseende hyperkalcemi också något tvetydiga: ingen skillnad avseende enstaka episod hyperkalcemi/CaxP, men en högre andel patienter med två konsekutiva sådana episoder i kalcitriolgruppen (50 %) jämfört med paricalcitolgruppen (38 %). Detta kan tolkas som att paricalcitolgruppen hade mindre problem med hyperkalcemi. Att 38 procent av patienterna i paricalcitolgruppen också uppnådde effektmåttet talar dock för att problemen med hyperkalcemi inte är eliminerade i och med paricalcitolbehandling. Skillnaden mellan 38 procent och 50 procent är statistiskt signifikant men av osäker klinisk relevans.

Hyperfosfatemi anses idag vara den surrogatmarkör inom detta område som är starkast associerat med risk för hjärt-kärlsjukdom och död. I de studier som jämför paricalcitol med placebo ses ingen ökad risk för hyperfosfatemi. I den direkt jämförande humanstudien påvisas dock inte heller någon skillnad mellan paricalcitol och kalcitriol i effekt på S-fosfat.

Sammanfattningsvis finns idag inte säkra evidens för att paricalcitol är fördelaktigt vad gäller risk för hyperfosfatemi och hyperkalcemi hos människa.

Avseende skillnad mellan alfakalcidol, den mest använda D-vitaminanalogen i Sverige, och paricalcitol finns för närvarande inte heller någon jämförande studie. Alfakalcidol hydroxyleras i levern till aktivt D-vitamin. Det finns data som talar för att alfakalcidol inte behöver omvandlas till kalcitriol för att utöva sina effekter och att likvärdiga doser kalcitriol och alfakalcidol leder till samma grad av PTH-sänkning men att koncentrationen av 1,25(OH)₂-vitamin D är lägre efter tillförsel av alfakalcidol [37]. Således kan alfakalcidol ha sina egna effekter på VDR och är därför möjligen inte direkt jämförbar med kalcitriol. Kommande jämförande studie mellan alfakalcidol och paricalcitol blir mycket intressant.

Reduktion av albuminuri och en, i och med detta, förmodad renoprotektion är en intressant aspekt av effekten av paricalcitol. Sammanfattningsvis finns en del data som talar för att paricalcitol kan minska albuminuri hos patienter med kronisk njursvikt. Mekanismen är ännu inte klarlagd men nedreglering av reninproduktion, minskad podocytförlust och minskad inflammation diskuteras. Det kan finnas anledning att tro att det rör sig om en klasseffekt genom VDR-aktivering och inte en specifik effekt av paricalcitol. Den största dokumentationen avseende albuminurireduktion finns dock för paricalcitol. Minskningen av albuminurigraden är generellt liten i de analyserade studierna och den kliniska relevansen ännu inte säkerställd.

ATC-kod
Paricalcitol tillhör inte längre samma grupp som vitamin D och analoger (A11CC) i ATC-systemet, utan har flyttas till gruppen Övriga antiparatyreoida medel (H05BX) där cinacalcet (Mimpara) också ingår. En jämförande studie mellan cinacalcet och paricalcitol pågår för närvarande. Detta är en randomiserad, icke-blindad studie på 248 hemodialyspatienter som jämför effekt på PTH-sänkning vid behandling med paricalcitol mot behandling med cinacalcet och låg dos VDRA. Studien beräknas vara avslutad runt februari 2011 [38].