Janusinfo är avsedd för läkare och sjukvårdspersonal. Patienter och allmänhet hänvisas till Vårdguiden.



E-tjänster läkemedel
Expertrådsutlåtanden / Medicinska njursjukdomar / Riktlinjer för immunsuppression vid njurtransplantation

Riktlinjer för immunsuppression vid njurtransplantation

Bakgrund | Immunsuppression i praktiken | Tillgänglig evidens | Referenser |


Bakgrund


Trots att resultaten med dialys har förbättrats successivt är det bevisat att en lyckad njurtransplantation är den bästa behandlingen för i princip alla patienter med irreversibel njursvikt. Njurtransplantation är mer effektivt, medför en längre överlevnad, ger bättre livskvalitet och gör det lättare för många patienter att återgå till normal livsföring.

Anledningen till att patienter som njurtransplanteras lever längre än patienter i dialys, är i dagsläget inte helt säkerställd. Men det kan till stor del bero på en minskad kardiovaskulär morbiditet och mortalitet i transplantationsgruppen och en kontinuerligt hög kardiovaskulär risk i dialysgruppen.

Njurtransplantation är, trots en hög initial kostnad, på lång sikt den mest samhällsekonomiskt fördelaktiga behandlingen jämfört med dyrare och mer resurskrävande dialys. Därför bör njurtransplantation övervägas för alla patienter med irreversibel njursvikt

Immunsuppression måste alltid ges efter en njurtransplantation för att undvika rejektion (avstötning) av den transplanterade njuren. De immunsuppressiva medel som används i kliniskt bruk idag hämmar framför allt immunförsvarets T-celler, vilka ger upphov till allogen rejektion och som också är av stor betydelse för skyddet mot virusinfektioner.

Behovet av immunsuppression varierar mellan olika individer och det går inte att med säkerhet förutse behovet i det enskilda fallet. Generellt har yngre individer ett större behov av immunsuppression jämfört med äldre. Därutöver har immuniserade patienter och patienter som förlorat ett tidigare transplantat av immunologiska orsaker ofta ett relativt större behov av immunhämning.

Dessutom varierar behovet av immunsuppression med tiden och är störst tidigt postoperativt och minskar sedan successivt. Därför ges höga doser av de immunsuppressiva läkemedlen tidigt efter operationen. Alternativt kan induktionsbehandling med en mono- eller polyklonal antikroppspreparation riktad mot T-celler användas.

Immunsuppression i praktiken

Övergripande riktlinjer | Induktionsbehandling | Basal immunsuppression | Monitorering | Koncentrationsbestämningar | Biverkningar | Interaktioner | Immunsuppression på lång sikt | Graviditet

Övergripande riktlinjer

Användandet av immunsuppressiva läkemedel kräver stor erfarenhet och noggrann monitorering av kliniskt status, laboratorieparametrar och i förekommande fall koncentrationsbestämningar. Bristande följsamhet till ordination av immunsuppression är sannolikt en underskattad faktor och uppgår i många studier till cirka 25 procent.

Det kan inte uteslutas att följsamhetsproblem påverkar långtidsresultatet efter njurtransplantation. Detta skall tas i beaktande vid poliklinisk bedömning och handläggning av njurtransplanterade patienter.

Immunsuppressiva protokoll
De immunosuppressiva protokollen varierar mellan olika
transplantationsenheter. Vid Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge baseras immunsuppressionen hösten 2008 på
  • Takrolimus (Prograf)
  • Vid njurtransplantation till patienter med låg eller normal immunologisk risk (förstagångstransplantationer) kombineras takrolimus med azatioprin (Azathioprin, Imurel) och prednisolon (Prednisolon)
  • Till patienter med förhöjd immunologisk risk (immuniserade patienter, retransplantationer, blodgruppsinkompatibilitet) ges takrolimus istället tillsammans med mykofenolatmofetil (Cellcept) och prednisolon
  • Induktionsbehandling kan ges vid ökad immunologisk risk eller då låga doser av kalcineurinhämmare (takrolimus, ciklosporin) är önskvärt
Exakta doseringsansvisningar ges i transplantationskirurgiska klinikens aktuella PM.

Immunsuppression måste ovillkorligen ges regelbundet, helst samma tider varje dag. Om inte immunsuppression ges/intas (på grund av till exempel kräkningar, nedsatt allmäntillstånd eller peroperativt) uppkommer risk för rejektion.

Det är alltid bäst om immunsuppressionen kan tillföras oralt. Om detta inte är möjligt ges läkemedlen via sond eller vid stillastående tarm eller paralys, intravenöst. Vid kräkning inom 1 timme efter peroralt intag av immunsuppression ges nya doser.
upp


Induktionsbehandling

Anti IL2-receptorantikroppar
Daclizumab (Zenapax) ges med 14 dagars intervall upp till fem doser efter njurtransplantation.

Anti T-lymfocytglobulin
Preparaten ATG-Fresenius och Thymoglobuline är båda framställda på kanin och administrering skall föregås av test för överkänslighet samt antiallergimedicinering. Vid induktionsbehandling är den rekommenderade doseringen av ATG-Fresenius 3 mg/kg kroppsvikt/dygn och av Thymoglobuline 1,5-2 mg/kg kroppsvikt/dygn. Behandlingstiden är vanligen tre till tio dagar. Kan också användas vid fördröjd funktionsstart och önskan att vänta eller göra uppehåll med kalcineurinhämmare.

Rituximab
Rituximab (Mabthera) har effekt huvudsakligen på B-lymfocyter. Preparatet används vid förekomst av anti HLA-antikroppar eller då tidigare transplantat förlorats i antikroppsorsakad rejektion. Ges som engångsdos 375 mg/m2 iv. Används också i förbehandlingen vid blodgruppsinkompatibilitet.
upp

Basal immunsuppression

Takrolimus
Takrolimus (Prograf) ges initialt peroralt i en dos av 0,2 mg/kg kroppsvikt (70 kg = 7 mg + 7 mg) och doseras därefter utifrån regelbundna koncentrationsbestämningar (tolvtimmars dalvärde: <1 månad = 10-15 ng/ml, 1-2 månader = 10 ng/ml, 2-3 månader = 5-10 ng/ml, >3 månader = 5 ng/ml).

Behandlingen ges vid levande donator från och med dag­ -1 (dagen innan njurtransplantation) och vid avliden donator från och med dag +1 (dagen efter njurtransplantation). Tidigt postoperativt utförs koncentrationsbestämningar dagligen, därefter vid polikliniska återbesök samt vid behov.

Försiktiga dosjusteringar görs (+/- 0,5-1 mg) med hänsyn till den kliniska bilden och baserat på erfarenhet. Efter ett immunologiskt okomplicerat förlopp är målkoncentrationen efter tre månader 5 ng/ml (vanligen med doseringen 2-4 mg/dygn).

Initial intravenös dosering är 0,05-0,1 mg/kg kroppsvikt som kontinuerlig infusion, därefter dosjustering utifrån koncentrationsbestämningar.

Nyligen introducerades en ny beredning av takrolimus där dosering sker en gång per dygn (Advagraf). Dygnsdos och målkoncentrationer är desamma som för Prograf.

Ciklosporin
Ett alternativ till takrolimus, framförallt vid diabetes eller terapisvikt på takrolimus, är ciklosporin (Sandimmun Neoral). Ges initialt peroralt i en dos av 4 mg/kg kroppsvikt (70 kg = 350 mg + 350 mg) och doseras därefter utifrån regelbundna koncentrationsbestämningar (tolvtimmars dalvärde: <1 månad = 250-350 ng/ml, 1-2 månader = 200-300 ng/ml, 2-3 månader = 100-200 ng/ml, >3 månader =100-150 ng/ml).

Försiktiga dosjusteringar (+/- 5-10 mg) görs med hänsyn till den kliniska bilden och baserat på erfarenhet.

Intravenös dosering initialt är en tredjedel av peroral dos delat i två doser alternativt som kontinuerlig infusion, därefter dosjustering utifrån koncentrationsbestämningar.

Azatioprin
Vid levande donator ges azatioprin (Azathioprin eller Imurel) från och med dag -2, vid avliden donator ges första dosen omedelbart preoperativt. Ges initialt i en dos av 3 mg/kg kroppsvikt (70 kg medför oftast förenklat 200 mg). Vid ett immunologiskt okomplicerat förlopp reduceras dosen efter en månad till 2 mg/kg och efter tre månader till 1 mg/kg. Intravenös dosering (Imuran) är samma som peroral.

Glukokortikoider
Vid levande donator ges 30 mg prednisolon (Prednisolon) från och med dag +2. I samband med operationen (dag 0) ges metylprednisolon (SoluMedrol) 500 mg intravenöst. Dagen efter (dag +1) ges 100 mg prednisolon uppdelat på två doser, därefter minskas dosen med 10 mg dagligen till och med dag +9 (20 mg). Lågdos glukokortikoid och glukokortikoidfria protokoll förekommer.

Vid immunologiskt okomplicerat förlopp reduceras dosen till 15 mg 1 månad postoperativt, till 12,5 mg efter 2 månader och efter 3 månader till 10 mg. I särskilda fall och efter konsultation med erfaren transplantationskirurg/medicinare kan dosen sänkas ytterligare (exempelvis till 5 mg).

Intravenös dosering av prednisolon (Precortalon) är samma som peroral.

Mykofenolatmofetil
Vid levande donator ges mykofenolatmofetil (Cellcept) från och med dag -2. Vid avliden donator ges första dosen omedelbart preoperativt. Tillförs initialt i en dos av 2-3 g (1 g + 1 g i kombination med takrolimus, ofta 1,5 g + 1,5 g i kombination med ciklosporin).

Dosjustering sker vid behov och efter bestämning av förenklad "area under the curve" (AUC). Målintervallet är 95-190 µM/h (alternativt 30-60 mg x h/L).

Efter 3 månader reduceras dosen till 1 g (0,5 g + 0,5 g).

Sirolimus
Sirolimus (Rapamune) är ett alternativ till framför allt kalcineurinhämmare (takrolimus eller ciklosporin) men ibland även till antimetabolit (mykofenolatmofetil eller azatioprin). Används främst vid kronisk njurtransplantatdysfunktion och tecken till kalcineurinhämmartoxicitet.

Vid byte från kalcineurinhämmare till sirolimus ges denna i en dos av 10 mg x 1 peroralt i tre dagar, därefter 3 mg x 1 peroralt. Koncentrationsbestämning görs efter fem dagar och vid behov justeras dosen (rekommenderat målintervall för tolvtimmars dalvärde vid sirolimus + mykofenolatmofetil + prednisolon är 5-10 ng/ml och vid sirolimus + prednisolon 10-15 ng/ml). I samband med bytet kan prednisolondosen ökas tillfälligt vilket ofta minskar förekomsten av initiala biverkningar.
upp

Monitorering av immunsuppressiva läkemedel

Takrolimus
  • koncentrationsbestämingar (tolvtimmars dalvärde)
  • P-kreatinin (nefrotoxicitet?)
  • B-glukos (hyperglykemi?)
  • S-Lpk (leukopeni?)
  • S-Hb (anemi?)
Ciklosporin
  • koncentrationsbestämingar (tolvtimmars dalvärde)
  • P-kreatinin (nefrotoxicitet?)
  • S-triglycerider, S-totalkolestrol, S-LDL, S-HDL (hyperlipidemi?)
  • B-glukos (hyperglykemi?)
Azatioprin
  • S-Lpk (leukopeni?)
  • S-Hb (anemi?)
  • B-glukos (hyperglykemi?)
  • S-triglycerider, S-totalkolestrol, S-LDL, S-HDL (hyperlipidemi?)
Mykofenolatmofetil
  • förenklad ”area under the curve” (AUC) för den aktiva metaboliten mykofenolsyra (MPA)
  • B-Lpk (leukopeni?)
  • B-Hb (anemi?)
Sirolimus
  • koncentrationsbestämingar (tolvtimmars dalvärde)
  • S-triglycerider, S-totalkolestrol, S-LDL, S-HDL (hyperlipidemi?)
  • S-TPK (trombocytopeni?)
  • leverprover (levertoxicitet?)
upp

Koncentrationsbestämningar

Takrolimus, ciklosporin, sirolimus
Tolvtimmars dalvärde bestäms
  • tidigt postoperativt: ofta, minst två till tre gånger per vecka (ibland kan prover dagligen vara motiverat)
  • till och med tre månader: vid varje poliklinisk provtagning, vanligen två gånger per vecka
  • tre till tolv månader: individualiserat, cirka en gång varje eller varannan vecka
  • efter tolv månader: individualiserat, cirka en gång varje eller varannan månad
  • vid behov
Observera att ”steady state” infinner sig cirka tre dygn efter dosändring för takrolimus och cirka fem dygn efter dosändring för sirolimus.

Mykofenolatmofetil
Förenklad AUC beräknas med fyra stycken koncentrationsbestämningar vid 0, 1, 2 och 4 timmar efter dos (alternativt 0, 0,5 och 2 timmar). Värdet är oklart med avseende på långtidsresultat.

Bestämningarna utförs
  • tidigt postoperativt (vecka en till två)
  • vid planerad/önskvärd dosminskning
  • vid misstanke om bristande effekt och/eller biverkningar
Observera att ”steady state” för mykofenolat infinner sig cirka 3 dygn efter dosändring.
upp


Biverkningar och möjliga åtgärder

Vid misstanke om biverkan, kontrollera tolvtimmars dalvärde (eller AUC) och intagen dos. Utvärdera följsamheten och överväg möjliga interaktioner med till exempel nyinsatta läkemedel.

Kontrollera om patienten har gastrointestinala besvär. Diarré ger ofta förhöjda dalvärden av takrolimus, sannolikt på grund av en ökning av p-glykoprotein ifrån deskvamerade epitelceller i tunntarmen.

Alla immunsuppressiva preparat
Behandling med immunsuppressiva läkemedel ökar risken för infektioner och för malignitet. Något evidensbaserat program för övervakning av njurtransplanterade med avseende på malignitetsutveckling finns i dagsläget inte.

För den immunosuppressiva behandlingen förefaller risken vara starkast associerad till intensiteten (dos, koncentration i blod, rejektionsbehandling etcetera) och durationen av behandlingen. Någon säker skillnad mellan olika kalcineurinhämmare (takrolimus, ciklosporin) har inte kunnat påvisas.

Induktionsbehandling med antilymfocyt-antikroppar förefaller öka risken för cancer. I vissa studier har en minskad risk för malignitet påvisats för patienter som behandlats med mykofenolatmofetil och sirolimus.

Tidig diagnos är den viktigaste metoden att förbättra prognosen. Detta innebär att njurtransplanterade patienter skall informeras om denna ökade risk, uppmanas till egen-övervakning (hud, bröst) och regelbundet utvärderas med avseende på maligna tumörer. Patienterna skall rekommenderas att delta i lokala och nationella screeningprogram (bröstcancer, koloncancer).

Ett årligt övervakningsprogram efter njurtransplantation skulle kunna innefatta:
  • noggrann status, inklusive buk, munhåla och svalginspektion och lymfkörtelstationer
  • hudkonsult
  • inspektion av huden inklusive läpparna (hudtumörer, Kaposis sarkom)
  • gynkonsult för gynekologisk undersökning (cervix och vulvacancer) och utstryk (”smear”)
  • bröststatus (värdet av mammografi oklart)
  • inspektion och undersökning av det anogenitala området (anogenital cancer)
  • F-Hb
  • blodstatus (leukemi, lymfom)
  • EBV-PCR (EBV-negativa patienter)
  • urinstatus för påvisande av eventuell hematuri, vid behov ultraljud
  • vaksamhet på maligna symptom till exempel nattliga svettningar och viktnedgång vid lymfom
  • S-PSA är av oklart värde
Biverkningar av enskilda läkemedel

Takrolimus

  • nefrotoxicitet, akut eller kronisk (långsam kreatininstegring) => dosreduktion, byte till sirolimus?
  • hyperglykemi => perorala antidiabetika, insulin, dosreduktion, byte till ciklosporin?,
  • tremor => dosreduktion, byte till ciklosporin?
  • kramper => dosreduktion, byte till ciklosporin?
  • psykiatriska symptom => dosreduktion, psykiatrisk behandling, byte till ciklosporin?
  • diarré => dosreduktion, symptomatisk behandling (diarré medför ofta höga takrolimuskoncentrationer)
Ciklosporin
  • nefrotoxicitet akut eller kronisk (långsam kreatininstegring) => dosreduktion, byte till sirolimus?
  • hypertoni => dosreduktion, antihypertensiv behandling
  • hyperlipidemi => lipidsänkande behandling, byte till takrolimus?
  • hirsutism => expektans, dosreduktion, byte till takrolimus?
  • gingival hyperplasi => tandvård, byte till takrolimus?
  • hyperglykemi (”new onset diabetes mellitus”) => dosreduktion, peroral antidiabetika, insulin
Azatioprin
  • leukopeni => dosreduktion, byte av preparat, utsättning, CMV-PCR, h-GCSF
  • anemi => anemiutredning, dosreduktion, byte av peraparat, utsättning, erytropoietin (Epo)
  • hepatotoxicitet => dosreduktion, byte av preparat, utsättning
Prednisolon
  • hyperglykemi => dosreduktion, utsättning, peroral antidiabetika, insulin
  • hypertoni => dosreduktion, antihypertensiv behandling
  • hyperlipidemi => lipidsänkande behandling, dosreduktion
  • cushingoida drag => dosreduktion, utsättning
  • osteoporos/peni => dosreduktion, utsättning, profylax, behandling av osteoporos/peni
  • övervikt => kostråd, motion, dosreduktion, utsättning
  • nedsatt muskelkraft => dosreduktion
Mykofenolatmofetil
  • gastrointestinala besvär (diarré, smärtor) => dosreduktion, byte av preparat, utsättning, symptomatisk behandling
  • leukopeni => dosreduktion, byte av preparat, utsättning, CMV-PCR, h-GCSF
  • anemi => anemiutredning, dosreduktion, byte av peraparat, utsättning, Epo
Sirolimus
  • hyperlipidemi => lipidsänkande behandling, dosreduktion
  • trombocytopeni => dosreduktion, byte av preparat, utsättning
  • munsår
  • försämrad sårläkning
  • pneumonit => utsättning, byte av preparat
Vid förändring av immunsuppressionen
  • noggrann analys av risker och möjliga vinster med förändringen
  • kontakt med erfaren transplantationskirurg/medicinare för diskussion
  • noggrann uppföljning: täta, initialt två gånger per vecka, polikliniska besök inklusive provtagning (bland annat njurfunktion och läkemedelskoncentrationer genom tolvtimmars dalvärde alternativt AUC)
upp

Viktiga interaktioner

Graden av, samt den kliniska signifikansen av möjliga interaktioner varierar stort mellan olika individer.

Takrolimus och ciklosporin
Takrolimus och ciklosporin metaboliseras i lever och tunntarm via CYP3A4 (en del av cytokrom P450-systemet) samt via p-glykoprotein (”multi-drug efflux pump”) i tunntarmen vilket förklarar de ibland ökade koncentrationerna vid diarré.

Viktiga möjliga interaktioner (medförande ökade serumkoncentrationer av kalcineurinhämmare) med risk för nefrotoxicitet finns med
  • makrolidantibiotika (erytomycin, klaritromycin)
  • kalciumantagonister (verapamil, diltiazem, nifedipin)
  • omeprazol
  • antimykotika av imidazoltyp (ketokonazol, flukonazol)
  • kloramfenikol
  • noretisteron
  • levonorgestrel + etinylestradiol
  • metylprednisolon
  • midazolam
  • lidokain
  • lorokin
Interaktion ses även med vissa naturläkemedel och sådana preparat skall därför endast användas med stor försiktighet. Även grapefruktjuice kan öka koncentrationerna av kalcineurinhämmare.

Viktiga möjliga interaktioner (medförande sänkta serumkoncentrationer av kalcineurinhämmare) med risk för rejektion finns med
  • fenytoin
  • karbamazepin
  • rifampicin
  • rifabutin
Interaktion ses även med vissa naturläkemedel som till exempel Johannesört. Därför skall sådana preparat endast användas med stor försiktighet.

Vid behandling med kalcineurinhämmare ses ibland även interaktioner ledande till en ökad effekt av andra läkemedel och en därmed ökad risk för biverkningar. Av klinisk relevans är framförallt simvastatin som orsakar ökad risk för myopati vid samtidig behandling med ciklosporin.

Sirolimus
Sirolimus (och everolimus) metaboliseras i lever och tunntarm via CYP3A4 (en del av cytokrom P450-systemet) samt via p-glykoprotein i tunntarmen vilket förklarar de ibland ökade koncentrationerna vid diarré. Interaktionsspektrumet är därför snarlikt det för kalcineurinhämmare (se ovan).

Ciklosporin hämmar metabolismen av sirolimus. Följaktligen kommer nivåerna av sirolimus att minska om en samtidig behandling med ciklosporin sätts ut, varför en dosökning av sirolimus är nödvändig (för att bibehålla nivåerna av sirolimus cirka två gångers dosökning, för att bibehålla den sammanlagda immunsuppressiva effekten cirka fyra gångers dosökning).

Mykofenolatmofetil
Ökade halter av MPAG (fenolglukuroniden av mykofenolatmofetils aktiva metabolit, MPA) ses ibland i plasma vid samtidig administrering av ganciklovir (Cymevene). Antacida som innehåller magnesium- samt aluminiumhydroxid, och kolestyramin, kan minska absorptionen av mykofenolatmofetil.
upp

Immunsuppression på lång sikt

Hur den immunosuppressiva behandlingen skall hanteras på lång sikt, det vill säga mer än ett år postoperativt, är inte klarlagt och goda evidens saknas. Olika strategier har beskrivits och vilken/vilka av dessa som kommer att ge de bästa långtidsresultaten är osäkert. Detta innebär att beslut och råd om immunsuppression på lång sikt bör förbehållas erfarna transplantationskirurger/njurmedicinare.

Behovet av immunsuppression minskar med tiden och risken för infektion och malignitet är associerad till intensiteten (totaldosen) och durationen av den immunsuppressiva behandlingen. En bedömning av möjligheten att försiktigt sätta ut ett av de immunsuppressiva preparaten, alternativt minska doseringen, skall därför alltid genomföras cirka ett år postoperativt.

Syftet med att minska immunsuppressionen är sålunda att reducera malignitetsrisken och förekomsten av viktiga biverkningar framförallt nefrotoxicitet, hypertoni, hyperlipidemi, hyperglykemi och hjärt-kärlsjukdom. Samtidigt är det viktigt att förstå att det för alla njurtransplanterade finns en nedre gräns där rejektion uppkommer (akut eller långsamt insättande ”kronisk”), i vissa fall svårbehandlad sådan.

I det enskilda patientfallet måste man därför alltid analysera behovet av, samt riskerna med, att minska immunsuppressionen. Patientens eventuella specifika biverkningsprofil är ofta blandad och skall bedömas enligt uppställning ovan. Njurtransplantatsbiopsi skall övervägas innan beslut fattas om ändrad basal immunsuppression.

Reduktion av glukokortikoiddosen
Minskning av prednisolondosen är av särskilt intresse. Resultat från kontrollerade randomiserade studier indikerar att steroidfria protokoll är ett möjligt och rimligt säkert alternativ, åtminstone för patienter med låg immunologisk risk och immunsuppression med IL2 receptor-antagonistinduktion samt immunsuppression med takrolimus plus mykofenolatmofetil. För selekterade patienter är risken för akut rejektion inte förhöjd. Den största vinsten består i en förbättring med avseende på kardiovaskulära riskfaktorer som hyperlipidemi och diabetes.

Den vanligaste frågeställningen brukar vara om det är lämpligt/motiverat att minska från 10 mg till 5 mg alternativt helt sätta ut prednisolon. Även här måste en noggrann analys av fördelar och risker genomföras. Har patienten haft någon rejektion eller har det postoperativa förloppet varit immunologiskt okomplicerat? Är patientens biverkningar relaterade till prednisolon

Man kan under noggrann övervakning, då indikation finns, i första hand, försiktigt minska dosen till 5 mg dagligen. Om detta går bra och njurfunktionen förblir stabil, kan det för ett fåtal patienter vara motiverat att minska till 5 mg varannan dag alternativt långsamt trappa ut prednisolon. Å andra sidan finns alltid en liten risk att även en liten sänkning av prednisolondosen kan utlösa en avstötning.

Av särskilt intresse kan vara, att det möjligen är enklare att sätta ut prednisolon tidigt efter transplantation jämfört med sent, det vill säga mer än ett år postoperativt. Långtidsuppföljning saknas fortfarande. Finns det inga tecken till biverkningar och om patientens njurfunktion är stabil skall man alltid vara försiktig med dåligt underbyggda förändringar i den immunosuppressiva behandlingen.

Alla planerade signifikanta förändringar i immunsuppressionen kan med fördel diskuteras med erfaren transplantationskirurg/medicinare.

Behov av minskad immunsuppression
Inför beslut om minskning av immunsuppressionen på grund av misstänkta biverkningar, ska följande beaktas
  • allmän överimmunsuppression till exempel upprepade infektioner, CMV, BK-virus
  • specifik biverkningsprofil (enligt ovan): vilket läkemedel det är viktigast för patienten att bli av med
  • kardiovaskulär riskprofil: framförallt hyperglykemi, hypertoni, hyperlipidemi, hjärt-kärlsjukdom
  • malignitet
Det är också viktigt att ta ställning till om andra åtgärder än minskning av immunsuppressionen kan vara av större betydelse. Är patienten optimalt behandlad i övrigt?

Risk med minskad immunsuppression
Patientens immunologiska risk måste bedömas.

Ett ökat behov av immunsuppression finns
  • hos unga patienter
  • hos immuniserade patienter framförallt vid högt PRA
  • vid retransplantation framförallt vid tidig graftförlust av immunologiska skäl
  • vid upprepade svåra rejektioner
Däremot finns ett minskat behov av immunsuppression
  • hos äldre patienter
  • vid HLA-kompatibel njurtransplantation
Det är betydelsefullt att bedöma hur patienten skulle klara en rejektionsbehandling. Kan det vara av större betydelse att inte riskera rejektion, möjlig graftförlust och återgång till dialys?

Är behovet litet, biverkningarna obetydliga och/eller risken uppenbar kan det bästa för patienten vara oförändrad immunsuppression. Om en minskning av immunsuppression bedöms som betydelsefull och utan uppenbara risker så måste denna ske individuellt och under noggrann övervakning/uppföljning. Alla planerade signifikanta förändringar i immunsuppressionen kan med fördel diskuteras med erfaren transplantationskirurg/medicinare.

Patienten skall informeras om de möjliga vinsterna och riskerna med en förändring. Om ett immunosuppressivt preparat sätts ut skall de återstående läkemedlen ges i adekvata doser och adekvata koncentrationer.
upp

Graviditet efter njurtransplantation

Vanligen finns inte några medicinska hinder för graviditet efter njurtransplantation. Dock är risken ökad för graviditetsrelaterade komplikationer som hypertoni-preeklampsi-eklampsi, diabetes, anemi, urinvägsinfektion, proteinuri, prematuritet samt låg födelsevikt.

Därför bör dessa patienter skötas av särskilt lämpad specialistmödravårdsenhet. God njurfunktion, avsaknad av proteinuri samt normalt blodtryck är de viktigaste prognostiska faktorerna för lyckad graviditet. Vid nedsatt/dålig njurtransplantatsfunktion är graviditet inte lämpligt.

Vissa immunsuppressiva läkemedel är potentiellt teratogena framförallt antimetaboliter som mykofenolatmofetil (Cellcept) och azatioprin. Därför bör de utsättas vid graviditet såtillvida risken inte överstiger den eventuella nyttan.

Det går bra att använda kalcineurinhämmare (till exempel takrolimus och ciklosporin) och glukokortikoider.

Då ett immunsuppressivt läkemedel sätts ut är en noggrann uppföljning viktig och kvarvarande immunsuppressiva läkemedel skall ges i adekvata, eventuellt höjda doser. Mer information kan inhämtas via US National Transplantation Pregnancy Registry (NPTR).

ACE-hämmare och ATI-antagonister är olämpliga att använda under graviditet.

Risken för rejektion är ökad efter förlossning, under puerperiet. Engångsdos med extra kortison (200 mg hydrokortison, SoluCortef intravenöst) i samband med förlossningen kan övervägas.

Flera immunhämmande läkemedel passerar över till bröstmjölk men amning är ändå ofta möjlig.



Tillgänglig evidens

Val av immunsuppression | Evidens i relation till immunsuppression vid Karolinska Huddinge

Val av immunsuppression

Resultatet av njurtransplantation har förbättrats successivt från 1970-tal till 2000-tal vilket kan bero på olika faktorer, bland annat förbättrad immunsuppression och rejektionsbehandling [1]. Det är främst de tidiga transplantatförlusterna under det första postoperativa halvåret som har kunnat förhindras. Motsvarande förbättring ses även för patientöverlevnaden.

Möjligheter att dra riktiga slutsatser om långtidsresultat är begränsade eftersom dessa måste baseras på studier där utvärdering skett efter ett eller något enstaka år. Dessutom är signifikanta skillnader i de mest intressanta variablerna till exempel patientöverlevnad, transplantatöverlevnad och njurfunktion ovanliga under en relativt kort uppföljning.

Detta har medfört att utvärderingen i många kliniska studier av olika immunsuppressiva läkemedel och protokoll istället har kommit att fokuseras på förmodade prognostiska markörer (surrogatmarkörer) för långtidsöverlevnad bland annat akut rejektion som har varit vanligast förekommande.

Det är tydligt visat att akut rejektion är betydelsefullt för transplantatfunktionen och överlevnaden på kort sikt. Om detta samband gäller även för resultatet på lång sikt är fortfarande inte klarlagt. Det är inte säkert att ett minskat antal akuta rejektioner leder till förbättrad graftöverlevnad på lång sikt för alla njurtransplanterade.

Data från stora studier visar istället att den successivt minskande förekomsten av akuta rejektioner ännu inte har kunnat korreleras till en motsvarande förbättring av långtidsresultaten [1-2]. Det definitiva svaret på vilken immunsuppression som är bästa valet vid njurtransplantation kommer därför inte att vara tillgängligt förrän en verklig utvärdering av reella långtidsparametrar har kunnat genomföras.

Kalcineurinhämmare - ciklosporin eller takrolimus
Tillgänglig evidens talar för att immunsuppression baserad på takrolimus minskar antalet akuta rejektioner och ger bättre transplantatöverlevnad vid njurtransplantation än ciklosporin [3-9]. Möjligen minskar takrolimus också risken för kronisk transplantatdysfunktion.

Detta uppnås dock till priset av en ökad incidens av de-novo diabetes mellitus samt neurologiska och gastrointestinala biverkningar. Valet av kalcineurinhämmare bör därför i det enskilda patientfallet baseras på en sammantagen bedömning av både möjliga fördelar och risker.

I en nyligen publicerad stor randomiserad studie (Elite-Symphony studien) [10] var beräknad glomerulär filtration (enligt Cockcroft-Gault) signifikant högre tolv månader efter njurtransplantation för patienter, som efter induktion med en anti-IL2 receptorantikropp, behandlades med lågdos takrolimus i kombination med mykofenolatmofetil (CellCept) och prednisolon än för patienter som fick lågdos ciklosporin plus mykofenolatmofetil och prednisolon.

Njurfunktionen var också bättre än hos patienter som gavs normaldos ciklosporin plus mykofenolatmofetil och prednisolon utan föregående induktion. Förekomsten av akuta rejektioner var också signifikant lägre och transplantatöverlevnaden bättre, hos patienterna som behandlats med lågdos takrolimus.

Antimetaboliter – azatioprin eller mykofenolsyra
Existerande evidens talar för att immunsuppression med mykofenolatmofetil minskar antalet akuta rejektioner jämfört med azatioprin och möjligen även risken för transplantatförlust [5-9, 11].

Dessa effekter var mer uttalade då mykofenolatmofetil gavs i kombination med ciklosporin istället för med takrolimus. Några specifika data kring natriummykofenolat (Myfortic) framkom inte men resultaten kan förväntas vara snarlika de resultat som uppnåtts med mykofenolatmofetil.

Steroidfritt protokoll
Resultat från kontrollerade randomiserade studier indikerar att steroidfritt protokoll är ett möjligt och rimligt säkert alternativ, åtminstone för patienter med låg immunologisk risk och immunsuppression med IL2-receptorantagonistinduktion samt takrolimus + mykofenolatmofetil [12-15].

För selekterade patienter förefaller risken för akut rejektion inte vara förhöjd. Den största vinsten visar sig bestå i en förbättring med avseende på kardiovaskulära riskfaktorer till exempel hyperlipidemi och diabetes.

”Target of rapamycin”-receptorhämmare (sirolimus/everolimus)
Resultaten av immunsuppression med sirolimus och everolimus är svårtolkade och till viss del motsägelsefulla [5, 16-21]. I den största metaanalysen sågs försämrad tre års transplantatöverlevnad vid behandling med takrolimus + sirolimus jämfört med takrolimus + mykofenolatmofetil [16].

En annan metaanalys visade inga säkra skillnader för sirolimus/everolimus på vare sig patient- eller transplantatöverlevnad [17]. Då sirolimus/everolimus ersatte en antimetabolit, minskade antalet akuta rejektioner, men risken för hyperlipidemi, benmärgshämning och lymfocele ökade. En bättre njurfunktion (GFR, S-kreatinin) noterades dock jämfört med kalcineurinhämmare. Även i enskilda randomiserade, kontrollerade prövningar har behandling med sirolimus/everolimus noterats leda till en bättre njurfunktion.

Resultatet av en sådan studie [18] indikerar vidare en möjlig gynnsam effekt av sirolimus + mykofenolatmofetil på incidensen av kronisk transplantatdysfunktion samt på njurfunktionen fem år postoperativt, jämfört med ciklosporin + mykofenolatmofetil.

IL2-receptorantagonister och antilymfocytantikroppar
Induktion med IL2-receptorantagonister minskar förekomsten av akuta rejektioner efter njurtransplantation även hos patienter med låg till måttlig immunologisk risk [22-26]. I en majoritet av de analyserade studierna baserades immunsuppressionen på ciklosporin.

I metaanalyser har inga säkra effekter kunnat noteras för patient- eller transplantatöverlevnad.

En enskild randomiserad kontrollerad studie [24] visade signifikant bättre transplantatöverlevnad fem år postoperativt för patienter som behandlats med IL2-receptor antagonister jämfört med ingen induktion och ciklosporin trippelterapi.

Resultaten av induktion med antitymocytglobulin var likvärdiga men med fler biverkningar.

Kalcineurinhämmare eller inte?
Immunsuppression utan kalcineurinhämmare resulterar ofta i en bättre njurfunktion [11, 19, 27-30]. Dock efter induktionsbehandling och vid transplantation till patienter med låg immunologisk risk kan immunsuppression utan kalcineurinhämmare innebära en ökad risk för akuta rejektioner vilket på lång sikt kan medföra sämre transplantatöverlevnad.

Därför kan denna behandling enbart rekommenderas till utvalda patienter, under särskilda omständigheter och efter noggrann bedömning av möjliga fördelar och risker.

Evidens i relation till immunsuppression vid Karolinska Huddinge

Immunsuppression vid njurtransplantation på transplantionskirurgiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Karolinska Huddinge, baseras i dagsläget på kalcineurinhämmaren takrolimus (Prograf).

Till patienter med låg eller normal immunologisk risk (förstagångstransplantationer) kombineras takrolimus med azatioprin (Azathioprin, Imurel) och prednisolon. Till patienter med förhöjd immunologisk risk (immuniserade patienter, re-transplantationer) ges takrolimus istället tillsammans med mykofenolatmofetil (CellCept) och prednisolon.

Ställt i relation till utfallet av den aktuella genomgången är dessa två immunsuppressiva protokoll adekvata. Möjligheten att ytterligare individualisera det basala immunsuppressiva protokollet diskuteras.

Induktionsbehandling används endast i särskilda fall och inte heller mot denna praxis kan några påtagliga invändningar anföras. Steroidfria protokoll förekommer endast om starka skäl finns.

Tyvärr saknas för närvarande god evidens för att lämna rekommendationer kring immunsuppression på längre sikt, det vill säga mer än ett år postoperativt. Skall immunsuppressionen kvarstå oförändrad eller ändras? Skall trippelterapi fortsättas eller kan något läkemedel seponeras? Kan behandlingen med glukokortikoid avslutas? Finns det tecken till nefrotoxicitet eller andra biverkningar som motiverar en förändring, till exempel utsättande av kalcineurinhämmare? Vilken är patientens immunologiska risk?

I dagsläget bör en individuell bedömning genomföras och diskuteras med en erfaren transplantationsmedicinare eller transplantationskirurg innan signifikanta förändringar i den immunosuppressiva behandlingen kan komma i fråga.

Referenser


Databaser

Systematiska översikter Kliniska behandlingsguider

Vårdprogram och riktlinjer

Andra viktiga databaser



Publikationer
  1. Kaplan B, Meier-Kriesche HU. Renal transplantation: a half century of success and the long road ahead. J Am Soc Nephrol. 2004 Dec;15(12):3270-1. PubMed


  2. Tantravahi J, Womer KL, Kaplan B. Why hasn't eliminating acute rejection improved graft survival? Annu Rev Med. 2007;58:369-85. PubMed


  3. Webster A, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus versus cyclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2005 Oct 19;(4):CD003961. PubMed


  4. Webster AC, Woodroffe RC, Taylor RS, Chapman JR, Craig JC. Tacrolimus versus ciclosporin as primary immunosuppression for kidney transplant recipients: meta-analysis and meta-regression of randomised trial data. BMJ. 2005 Oct 8;331(7520):810. Epub 2005 Sep 12. PubMed


  5. Woodroffe R, Yao GL, Meads C, Bayliss S, Ready A, Raftery J et al. Clinical and cost-effectiveness of newer immunosuppressive regimens in renal transplantation: a systematic review and modelling study. Health Technol Assess. 2005 May;9(21):1-179, iii-iv. PubMed


  6. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vítko S, Nashan B, Gürkan A et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med. 2007 Dec 20;357(25):2562-75. PubMed


  7. Morales JM, Andrés A, Dominguez-Gil B, Arriola M, Gutiérrez MJ, Hernández E et al. Ten years of treatment with tacrolimus is related to an excellent renal function, allowing monotherapy in a large proportion of cases: unicentric results of the tacrolimus versus cyclosporine A European Multicentric Study in kidney transplant patients. Transplant Proc. 2005 Nov;37(9):3738-42. PubMed


  8. Krämer BK, Montagnino G, Del Castillo D, Margreiter R, Sperschneider H, Olbricht CJ et al.Efficacy and safety of tacrolimus compared with cyclosporin A microemulsion in renal transplantation: 2 year follow-up results. Nephrol Dial Transplant. 2005 May;20(5):968-73. PubMed


  9. Waid T; CRAF Study Group. Tacrolimus as secondary intervention vs. cyclosporine continuation in patients at risk for chronic renal allograft failure. Clin Transplant. 2005 Oct;19(5):573-80. PubMed


  10. Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbas A, Vítko S, Nashan B, Gürkan A et al. Reduced exposure to calcineurin inhibitors in renal transplantation. N Engl J Med. 2007 Dec 20;357(25):2562-75. PubMed


  11. Garcia R, Pinheiro-Machado PG, Felipe CR, Park SI, Silva LA, Franco MF et al. Conversion from azathioprine to mycophenolate mofetil followed by calcineurin inhibitor minimization or elimination in patients with chronic allograft dysfunction. Transplant Proc. 2006 Nov;38(9):2872-8. PubMed


  12. Gallon L, Perico N, Dimitrov BD, Winoto J, Remuzzi G, Leventhal J et al. Long-term renal allograft function on a tacrolimus-based, pred-free maintenance immunosuppression comparing sirolimus vs. MMF. Am J Transplant. 2006 Jul;6(7):1617-23. PubMed


  13. Kumar MS, Heifets M, Moritz MJ, Saeed MI, Khan SM, Fyfe B et al. Safety and efficacy of steroid withdrawal two days after kidney transplantation: analysis of results at three years. Transplantation. 2006 Mar 27;81(6):832-9. PubMed


  14. Pascual J, van Hooff JP, Salmela K, Lang P, Rigotti P, Budde K. Three-year observational follow-up of a multicenter, randomized trial on tacrolimus-based therapy with withdrawal of steroids or mycophenolate mofetil after renal transplant. Transplantation. 2006 Jul 15;82(1):55-61. PubMed


  15. Pelletier RP, Akin B, Ferguson RM. Prospective, randomized trial of steroid withdrawal in kidney recipients treated with mycophenolate mofetil and cyclosporine. Clin Transplant. 2006 Jan-Feb;20(1):10-8. PubMed


  16. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas TR, Howard RJ, Fujita S, Kaplan B. Sirolimus in combination with tacrolimus is associated with worse renal allograft survival compared to mycophenolate mofetil combined with tacrolimus. Am J Transplant. 2005 Sep;5(9):2273-80. PubMed


  17. Webster AC, Lee VW, Chapman JR, Craig JC. Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression of kidney transplant recipients: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Transplantation. 2006 May 15;81(9):1234-48. PubMed


  18. Flechner SM, Goldfarb D, Solez K, Modlin CS, Mastroianni B, Savas K et al. Kidney transplantation with sirolimus and mycophenolate mofetil-based immunosuppression: 5-year results of a randomized prospective trial compared to calcineurin inhibitor drugs. Transplantation. 2007 Apr 15;83(7):883-92. PubMed


  19. Hamdy AF, El-Agroudy AE, Bakr MA, Mostafa A, El-Baz M, El-Shahawy el-M et al. Comparison of sirolimus with low-dose tacrolimus versus sirolimus-based calcineurin inhibitor-free regimen in live donor renal transplantation. Am J Transplant. 2005 Oct;5(10):2531-8. PubMed


  20. Watson CJ, Firth J, Williams PF, Bradley JR, Pritchard N, Chaudhry A et al. A randomized controlled trial of late conversion from CNI-based to sirolimus-based immunosuppression following renal transplantation.Am J Transplant. 2005 Oct;5(10):2496-503. PubMed


  21. Mendez R, Gonwa T, Yang HC, Weinstein S, Jensik S, Steinberg S et al.A prospective, randomized trial of tacrolimus in combination with sirolimus or mycophenolate mofetil in kidney transplantation: results at 1 year. Transplantation. 2005 Aug 15;80(3):303-9. PubMed


  22. Webster AC, Playford EG, Higgins G, Chapman JR, Craig J. Interleukin 2 receptor antagonists for kidney transplant recipients. Cochrane Database Syst Rev. 2004;(1):CD003897. PubMed

  23. Adu D, Cockwell P, Ives NJ, Shaw J, Wheatley K. Interleukin-2 receptor monoclonal antibodies in renal transplantation: meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2003 Apr 12;326(7393):789. PubMed


  24. Kyllönen LE, Eklund BH, Pesonen EJ, Salmela KT. Single bolus antithymocyte globulin versus basiliximab induction in kidney transplantation with cyclosporine triple immunosuppression: efficacy and safety. Transplantation. 2007 Jul 15;84(1):75-82. PubMed


  25. Parrott NR, Hammad AQ, Watson CJ, Lodge JP, Andrews CD. Multicenter, randomized study of the effectiveness of basiliximab in avoiding addition of steroids to cyclosporine a monotherapy in renal transplant recipients. Transplantation. 2005 Feb 15;79(3):344-8. PubMed

  26. Baquero A, Pérez J, Rizik N, Lafontaine H, Carretero V, Suero F et al. Basiliximab: a comparative study between the use of the recommended two doses versus a single dose in living donor kidney transplantation. Transplant Proc. 2006 Apr;38(3):909-10. PubMed


  27. Dudley C, Pohanka E, Riad H, Dedochova J, Wijngaard P, Sutter C et al. Mycophenolate mofetil substitution for cyclosporine a in renal transplant recipients with chronic progressive allograft dysfunction: the "creeping creatinine" study. Transplantation. 2005 Feb 27;79(4):466-75. PubMed


  28. Abramowicz D, Del Carmen Rial M, Vitko S, del Castillo D, Manas D, Lao M et al. Cyclosporine withdrawal from a mycophenolate mofetil-containing immunosuppressive regimen: results of a five-year, prospective, randomized study. J Am Soc Nephrol. 2005 Jul;16(7):2234-40. PubMed


  29. Hernández D, Miquel R, Porrini E, Fernández A, González-Posada JM, Hortal L et al. Randomized controlled study comparing reduced calcineurin inhibitors exposure versus standard cyclosporine-based immunosuppression. Transplantation. 2007 Sep 27;84(6):706-14. PubMed


  30. Asberg A, Midtvedt K, Line PD, Narverud J, Holdaas H, Jenssen T et al. Calcineurin inhibitor avoidance with daclizumab, mycophenolate mofetil, and prednisolone in DR-matched de novo kidney transplant recipients. Transplantation. 2006 Jul 15;82(1):62-8. PubMed

Uppdaterad: 2008-12-22

« Tillbaka
Skriv ut sidan Skriv ut pdf
Författare
Expertgruppen för medicinska njursjukdomar; Lars Wennberg, docent, biträdande överläkare transplantationskirurgiska kliniken, Karolinska Universitetsjukhuset Huddinge