Rituximab vid glomerulonefriter

Sammanfattning | Inledning | SLE-nefrit  | Systemiska vaskuliter  | Membranös nefropati  | Minimal-change nefropati  | Fokal segmentell glomeruloskleros  | Kryoglobulinemi  | Prisjämförelse | Referenser

Sammanfattning

Rituximab (Mabthera) har framför allt provats vid de autoimmuna systemsjukdomarna som kan orsaka glomerulonefrit. Vid ANCA-associerad vaskulit håller rituximab på att etablera sig som en andra linjens behandling. Vad det gäller SLE har två randomiserade placebokontrollerade studier inte kunnat visa någon tilläggseffekt av rituximab, trots att tidigare fallserier gett en stark signal om att behandlingen är effektiv.

För närvarande är rituximabs plats inom behandlingen av SLE och SLE-nefrit mycket oklar. En mängd fallrapporter och fallserier rapporterar god effekt av rituximabbehandling även på andra typer av glomerulonefriter, men här behövs randomiserade placebokontrollerade studier för att bekräfta resultaten. Flera studier är också planerade, bland annat en randomiserad placebokontrollerad studie på IgA-nefrit, den vanligaste primära glomerulonefriten [38]. 

Inledning

Immunologiskt betingad glomerulonefrit drabbar människor av alla åldrar och är en vanlig orsak till njursvikt.  Den kan vara primär eller sekundär till underliggande systemsjukdom. Traditionell immunomodulerande behandling består framför allt av kortison, ibland i kombination med cyklofosfamid. De läkemedlen är behäftade med en mängd biverkningar och effekten är i många fall otillräcklig.

Utveckling av preparat specifikt för glomerulonefriter har i stort sett saknats, men en mängd nya läkemedel har använts inom reumatologi och organtransplantation. Flera av dessa, till exempel mykofenolatmofetil (MMF), cyklosporin, tacrolimus och rituximab har även prövats i större och mindre skala vid olika typer av glomerulonefriter.

Rituximab (Mabthera) är en chimerisk monoklonal antikropp riktad mot CD20 positiva B-celler [1]. Läkemedlet verkar genom en snabb och i det närmaste total depletion av B-celler i perifert blod under en period av 6-9 månader [2]. Läkemedlet påverkar dock inte stamceller, B-cellsprekursorer eller plasmaceller.

Biverkningar består framför allt av infusionsreaktioner och infektionskomlikationer. Det finns enstaka fall av progressiv multifokal leukoencephalopati (PML) rapporterade [4]. PML beror på reaktiverat JC-virus cerebralt och har en mortalitet på cirka 90 procent hos rituximabbehandlade patienter. Även neutropeni [5] och hypogammaglobulinemi [6] kan uppträda efter rituximabbehandling.

Initialt godkändes läkemedlet för behandling av non-Hodgkinlymfom [2]. Läkemedlet har dock visat sig vara effektivt vid en mängd olika autoimmuna tillstånd och är numera även godkänt för behandling av reumatoid artrit [7].

Den exakta mekanismen med vilken B-cellsdepletion har effekt på autoimmuna tillstånd är oklar, men en del av förklaringen kan vara minskad syntes av autoantikroppar [8]. T-cellsaktivering är också B-cellsberoende [9], och autoantigenspecifika B-celler har hittats i inflammationslesioner [10, 11].

Inom njurmedicin finns den största erfarenheten av rituximabbehandling inom de autoimmuna systemsjukdomarna. Publikationerna på området består av fallrapporter och fallserier, men placebokontrollerade studier börjar komma vid behandling av SLE och småkärlsvaskuliter. Doserna av rituximab som använts är kopierade från lymfom- eller RA-protokoll och är i de flesta fall 375 mg/(m² kroppsyta), administrerat i fyra doser med en veckas mellanrum, alternativt två doser à 1000 mg. Det finns ingen direkt jämförelse mellan de olika doserna, men utifrån tillgängliga data förefaller de vara likvärdiga. Vid nefrotiskt syndrom minskar rituximabs halveringstid i plasma, men det är oklart om det har någon egentlig klinisk betydelse.



SLE-nefrit

SLE (systemisk lupus erythematosus) är en systemisk autoimmun sjukdom som framför allt, men inte enbart, drabbar yngre vuxna kvinnor. Sjukdomen manifesterar sig i en mängd olika organsystem och karakteriseras serologiskt av komplementkonsumtion och autoantikroppar, som till exempel anti-dsDNA. I cirka 30 till 40 procent av fallen är njurarna drabbade. Allvarligare fall av lupusnefrit (särskilt proliferativa former) har hög risk att utveckla kronisk njursvikt [12]. Behandlingen är kortison i kombination med MMF eller cyklofosfamid. En mängd okontrollerade studier har rapporterat god effekt av rituximab som andra linjens behandling vid terapirefraktär SLE-nefrit med normaliserade komplementnivåer, sjunkande titrar av anti-dsDNA och klinisk remission i cirka 75 procent av fallen [13-16].

Entusiasmen dämpades dock av EXPLORER-studien som är en placebokontrollerad prospektiv randomiserad studie. Effekten av rituximab undersöktes hos 257 patienter med måttlig till svår extrarenal SLE. De randomiserades 2:1 att erhålla rituximab eller placebo som tillägg till existerande behandling. Utfallsmåttet var klinisk respons enligt BILAG-skalan. Serologiskt uppnådde rituximabbehandlade patienter högre komplementnivåer och lägre anti-dsDNA, men ingen skillnad i klinisk respons kunde påvisas mellan behandlingsgrupperna [17].

Effekten av rituximab på SLE-nefrit har undersökts placebokontrollerat i LUNAR-studien. Där randomiserades 144 patienter med proliferativ SLE-nefrit 1:1 att erhålla rituximab eller placebo, som tillägg till standardbehandling med MMF och kortison. Studien är ännu opublicerad, men den ansvariga prövaren har gått ut med en pressrelease angående resultaten [18]. Ingen skillnad visades vad det gäller att uppnå full eller partiell remission mellan behandlingsgrupperna efter 24 och 52 veckor.

I vissa fall ger SLE upphov till en membranös glomerulonefrit. Den patientgruppen är inte lika välstuderad och nyttan av immunosuppression är inte lika välbelagd. Rituximab har provats i utvalda fall. På Karolinska universitetssjukhuset sågs i en fallserie om 15 patienter, med terapisvikt på standardbehandling, stigande albumin och C3-nivåer samt sjunkande kreatinin och anti-dsDNA 6 månader efter rituximabbehandling. Resultaten var jämförbara med en kohort av 28 patienter med proliferativ lupusnefrit [19].

Systemiska vaskuliter

Vaskuliter associerade med anti-cytoplasmatiska antikroppar (ANCA) består av mikroskopisk polyangit, Wegeners granulomatos och Churg-Strauss syndrom. Kliniskt skiljs de åt genom granulombildning vid Wegeners granulomatos, samt astma och eosinofili i Churg-Strauss syndrom. Den resulterande glomerulonefriten är dock identisk i de olika syndromen med crescentbildning i glomeruli och pauciimmun immunofluoroscens.

Obehandlad leder denna typ av glomerulonefrit till snabbt sjunkande njurfunktion och njursvikt. Standardbehandling är cyklofosfamid och kortison, en i regel effektiv behandling. Vid terapisvikt eller intolerans mot cyklofosfamid har rituximab använts och det finns flera okontrollerade fallserier publicerade (tabell 1) [20-25]. Kännetecknande för dessa är att patienterna nästan uteslutande har relapsande eller refraktär Wegeners granulomatos. Många patienter fick samtidigt som rituximab också annan immunosuppressiv behandling.

Terapisvikt vid granulomatös sjukdom finns beskrivet [26], men effekten på patienter med glomerulonefrit har varit mycket god, med komplett remission av glomerulonefriten i upp emot 100 procent av fallen. Relativt stor andel av vaskulitpatienterna generellt sett har dock relapsat, oftast inom ett intervall på 9 – 24 månader efter den ursprungliga behandlingen. I dessa fall har återbehandling med rituximab varit effektiv. För närvarande utvärderas behandlingsprotokoll med återbehandling var sjätte månad.

K.R = komplett remission, P.R = partiell remission GN = glomerulonefrit, E.A. = ej angivet

Nyligen har två randomiserade studier publicerats som jämför rituximabbehandling med cyklofosfamid, som induktionsbehandling vid ANCA associerade vaskuliter. I den nordamerikanska RAVE-studien jämfördes induktionsbehandling med rituximab med peroralt cyklofosfamid. I båda behandlingsgrupperna gavs 1-3 pulsar av 1000 mg metylprednisolon, följt av peroralt prednisolon i uttrappningsschema. Rituximab gavs i dosen 375 mg/m² per vecka i fyra veckor och peroralt cyklofosfamid i dosen 2 mg/kg kroppsvikt med justering för njurfunktion.

Studien var designad som en “non inferiority”-studie och studiepopulationen bestod av 200 patienter med ANCA associerad vaskulit och en Birmingham Vasculitis Activity Score [27] (BVAS) >3. Cirka två tredjedelar var positiva för PR-3 ANCA och tre fjärdedelar av patienterna var diagnostiserade som Wegeners granulomatos. Genomsnittligt BVAS var 8,5 respektive 8,2 i behandling respektive kontrollgrupp vilket indikerar aktiv vaskulit.

Hälften av de inkluderade patienterna var nydiagnostiserade och hälften hade relaps av känd sjukdom. Primärt effektmått var att man slutat med kortison och hade ett BVAS på 0 efter 6 månader (total remisson). I rituximabgruppen uppnådde 63 procent det primära effektmåttet jämfört med 52 procent i cyklofosfamidgruppen (p=0,001 för non inferiority). Av patienter med njurengagemang uppnådde 61 procent total remisson och glomerulära filtrationshastigheten (GFR) förbättrades med 11,2 ml/min jämfört med 63 procent total remission och GFR +10,5 ml/min för patienter behandlade med cyklofosfamid (ingen statistiskt signifikant skillnad).

Det var 31 adverse events hos 22 patienter i rituximabgruppen jämfört med 33 adverse events hos 32 patienter i cyklofosfamidgruppen (ingen statistiskt signifikant skillnad). Rituximab var signifikant effektivare än cyklofosfamid i gruppen med relapsande sjukdom, men det var inget primärt effektmått i studien.

Författarnas konklusion är att rituximab inte är inferiort till cyklofosfamid som induktionsbehandling av ANCA associerad vaskulit [28].

I den europeiska RITUXIVAS-studien randomiserades 48 patienter med ANCA-associerad vaskulit och njurengagemang 1:3 till induktion med intravenös pulsbehandling med cyklofosfamid enligt standardprotokoll följt av azatioprin eller till rituximab 375 mg/m² per vecka i fyra veckor  i kombination med två pulsar intravenöst cyklofosfamid. Alla patienter erhöll en standardiserad kortisonbehandling. Plasmaferesbehandling och pulsbehandling med metylprednisolon gavs enligt lokal tradition.

Patientpopulationen var njursjuk med ett genomsnittligt GFR på 18 ml/min och 20 procent var dialyskrävande vid studiestart. BVAS låg mellan 12 och 25 med ett medianvärde på cirka 19, det vill säga patienterna var mycket sjukare än i RAVE studien. Primärt effektmått var BVAS 0 efter 12 månader (komplett remission) och allvarliga adverse events. Komplett remission uppnåddes av 76 procent i rituximabgruppen jämfört med 82 procent i cyklofosfamidgruppen (ingen statistiskt signifikant skillnad).

Adverse events drabbade 42 procent av patienterna i rituximabgruppen jämfört med 36 procent i cyklofosfamidgruppen (ingen statistiskt signifikant skillnad). I båda behandlingsgrupperna dog 18 procent av patienterna.

Författarnas konklusion var att rituximabbaserad induktion inte var effektivare än standardbehandling och gav inte en minskning av tidiga adverse events. Studien begränsas främst av ett litet patientmaterial [20]. Den höga dödligheten i studien korrelerar väl med andra studier, till exempel MEPEX-studien [30]. Låg njurfunktion vid behandlingsstart är en stark prediktor för mortalitet.

Membranös nefropati

Membranös nefropati karakteriseras kliniskt av nefros ofta med höggradig proteinuri och histologiskt av subepiteliala immundepositioner. Majoriteten av fallen är idiopatiska, men membranös nefropati förekommer också sekundärt till autoimmuna sjukdomar (framför allt SLE), hepatiter, maligniteter och olika läkemedel. Det kliniska förloppet är varierande. Mycket grovt kan man säga att cirka en tredjedel spontant går i remission, en tredjedel har kvarstående proteinuri och en tredjedel får en progredierande njursvikt.

Vid idiopatisk membranös nefropati inleder man vanligtvis med konservativ behandling under det första halvåret. Riskfaktorer för progredierande njursvikt är GFR vid presentation, ihållande proteinuri i ett halvår och försämring av njurfunktionen under ett halvår. Etablerad immunosuppressiv behandling inkluderar kortison i kombination med cyklofosfamid eller calcineurinhämmare (CNI, cyklosporin/tacrolimus).

Kunskapen om rituximabbehandling vid idiopatisk membranös nefropati baserar sig på prospektiva fallserier. De omfattar patienter med moderat till hög risk för progressiv njurfunktionsnedsättning och optimal konservativ behandling (ACE-hämmare, statiner, etcetera). Utfallsmått har varit partiell eller full remission av nefros. Ingen studie har haft tillräcklig uppföljningstid för att uttala sig om effekt på njurfunktionen. I en metaanalys sammanställdes 85 patienter som erhållit primär behandling med rituximab [31]. Cirka 15-20 procent gick i komplett remission och 35-40 procent i partiell remission. Jämfört med terapirefraktära patienter är de som svarar på behandlingen i högre grad kvinnor och har vid behandlingsstart bättre njurfunktion och mindre proteinuri. 

Med tanke på sjukdomens varierande förlopp är fallserier svåra att bedöma. Uppenbarligen kan en del av behandlingseffekten bero på spontan remission, snarare än på själva rituximabbehandlingen. Utifrån publicerade data förefaller det finnas en måttlig behandlingseffekt av rituximab. En pilotstudie har även visat lovande resultat vid behandling av membranös nefropati som recidiverar efter cyklosporin-eller tacrolimusbehandling, men materialet omfattar endast 13 patienter [32].

 

Minimal change-nefropati

Minimal change-nefropati är den vanligaste orsaken till nefros hos barn och står även för 10-15 procent av alla fall av nefros hos vuxna. Sjukdomen orsakar minimala skador på filtrationsbarriären i glomeruli, vilket selektivt ökar permeabiliteten för albumin. Standardbehandling är kortison, vilket vanligtvis är en mycket effektiv behandling. Vissa fall är dock steroidberoende eller steroidresistenta.

Andra linjens behandling består av cyklofosfamid, MMF, CNI eller azatioprin. Minimal change-nefropati leder i sig inte till njursvikt, varför man skall vara försiktig med läkemedel som har potentiellt allvarliga biverkningar.  Rituximab är prövat i små okontrollerade fallserier som andra linjens behandling. Effekten har varit god och biverkningarna små, även om en relativt hög relapsfrekvens observerats. I den största fallserien om nio patienter gick sju av nio i full remission efter behandling. Tre av patienterna relapsade senare och fem stod kvar på mindre doser kortison [33].

Fokal segmentell glomeruloskleros

Fokal segmentell glomeruloskleros (FSGS) är också en nefrossjukdom, fast med betydligt sämre prognos. Benämningen syftar på den histopatologiska bilden, vilken är gemensam för ett flertal tillstånd. Endast en del av FSGS-fallen är immunologiskt orsakade. Det finns fallrapporter och någon mindre fallserie där rituximabbehandling varit framgångsrik vid immunologiskt betingad FSGS. De beskriver njurtransplanterade barn med FSGS där sjukdomen har kommit tillbaka i njurtransplantatet [34]. Hos vuxna har rituximab prövats i en mindre fallserie med begränsad effekt [35].

 

Kryoglobulinemi

Blandad essentiell kryglobulinemi eller typ II kryoglobulinemi som vanligen består av monoklonalt IgM och polyklonalt IgG är ett vaskulitliknande tillstånd som är starkt kopplat till hepatit C-infektion. I cirka 55 procent av fallen är njurarna involverade i form av membranoproliferativ glomerulonefrit. Antiviral behandling mot hepatit C är standardbehandling i förekommande fall. Rituximab har prövats i små serier och varit väl tolererat. I en serie med fem hepatit C-positiva patienter med kryoglobulinemi och glomerulonefrit svarade alla på behandling med rituximab [36]. Tre relapsade, men svarade på förnyad rituximabbehandling. Vid uppföljning > 12 månader efter behandling hade alla patienter normalt kreatinin och tre patienter hade ingen proteinuri eller hematuri. En klinisk prövning av rituximab för behandling av kryoglobulinemi är på gång i USA [37].

Prisjämförelse

Induktionsbehandling med rituximab kostar 51 852 kr (1000 mg x II) vilket kan jämföras med 22 224 kr för sex månaders behandling med MMF (1 g x 2) eller 951 kr för sex månaders peroral cyklofosfamid behandling. Till detta kommer personal-, provtagnings- och slutenvårdskostnader vilka skiljer mellan de olika behandlingsalternativen. De flesta behandlingsprotokoll förordar även profylax mot pneumocystis carinii vid cyklofosfamidbehandling.

Referenser