Sammanfattning |
Bakgrund |
Primärprevention |
Behandling |
Sekundärprofylax |
När bör behandling sättas in? |
Referenser
Sammanfattning
Vid misstanke om transitorisk ischemisk attack (TIA)/stroke ska undersökning och utredning ske akut på sjukhus. Ju snabbare behandlingen sätts in, desto bättre prognos.
Akutbehandling
Ischemisk stroke
Alteplas (Actilyse) ges snarast men senast 4,5 timmar efter symtomdebut, om blödning uteslutits neuroradiologiskt och inga kontraindikationer föreligger.
Patienter, som inte får trombolysbehandling med alteplas, får laddninagsdos acetylsalicylsyra (ASA) 320-500 mg.
Intracerebral blödning
Patienter som insjuknar med intracerebral blödning under samtidig warfarinbehandling (Waran) ges protrombinkomplexkoncentrat, Ocplex, innehållande koagulationsfaktorer II, VII, IX, X för snabb reversering av warfarineffekten. Detta ges tillsammans med K-vitamin, fytomenadion (Konakion Novum), som reverserar antivitamin K-effekten på lite längre sikt.
Antitrombotisk sekundärprevention efter TIA/ischemisk stroke
Icke-embolisk ischemisk stroke/TIA:
Trombyl 75 mg 1x1, alternativt
Trombyl 75 mg 1x1 + Persantin depot 200 mg 1x2 (på grund av priset inte längre rekommenderat på Kloka Listan) alternativt
Klopidogrel 75 mg 1x1
Embolisk ischemisk stroke/TIA
Waran (PK-INR: 2.0-3.0)
Vid TIA/ ischemisk stroke med förmaksflimmer ska warfarin med mål PK-INR 2,0-3,0 alltid övervägas. Vid TIA kan warfarinbehandling sättas in direkt men vid mer omfattande cerebral infarkt bör warfarinbehandling sättas in i ett senare skede på grund av risken för hemorrhagisk omvandling. Hög ålder är inte i sig en kontraindikation för warfarinbehandling utan tvärtom, eftersom risken för emboliska händelser ökar med ökande ålder.
Blodtrycksbehandling efter intracerebral blödning eller ischemisk stroke/TIA
ACE-hämmare
Diuretika
Kalciumblockerare
ARB (losartan)
Monoterapi eller i kombination
Statinbehandling
Simvastatin (20-) 40 mg
Bakgrund
Stroke är den vanligaste orsaken till bestående handikapp hos vuxna [1,2] och den tredje vanligaste dödsorsaken [2,3]. Strokeincidensen ökar med stigande ålder [3-5], men var femte patient som drabbas är under 65 år och stroke kan förekomma i alla åldrar, även hos barn.
Strokebegreppet innefattar subarachnoidalblödning, intracerebral blödning och ischemisk stroke, varav den senare står för 85 procent av alla fall. Orsaken till att man drabbas av en ischemisk stroke är att en emboli eller en tromb blockerar ett blodkärl i hjärnan och orsakar syrebrist, ischemi. Orsaken till detta kan bland annat vara åderförkalkning i de större kärlen som leder till hjärnan, skador i små kärl, ofta till följd av hypertoni, embolier från hjärtat på grund av förmaksflimmer, hjärtinfarkt, klaffel eller liknande, eller mer ovanliga tillstånd som dissektion av halskärlen, ökad trombogenicitet på grund av hereditära eller hormonella orsaker samt vasospasm till följd av migrän eller inflammation i kärlen. Hos en knapp tredjedel av alla patienter med ischemisk stroke bedöms den som kryptogen, det vill säga vi vet inte riktigt orsaken.
Cerebral infarkt och transitorisk ischemisk attack (TIA) kännetecknas av ett akut insjuknande, oftast med fokala neurologiska bortfallssymptom. Vid en TIA försvinner symptomen helt inom 24 timmar. Om trombolys ges, och symptomen försvinner efter detta, definieras det dock som en cerebral infarkt, även om symptomdurationen är kortare än 24 timmar. De neurologiska bortfallssymptom som kan förekomma är förlamning, känselrubbning, talstörning, synrubbningar, yrsel och illamående [6].
Varje år insjuknar runt 30 000 personer i Sverige i en stroke och omkring 8 000 personer får en TIA [7]. Mörkertalet för TIA är dock stort.
Risken för att få en stroke är 5-10 procent de närmaste två dygnen efter TIA-insjuknande. Akut utredning, åtgärd av eventuella riskfaktorer och insatt medicinering är därför mycket viktiga. Eftersom orsaken till att man drabbas av en TIA/stroke varierar, är det viktigt med akut utredning för att identifiera riskfaktorer. Vid ny stroke eller TIA bör en ny riskfaktorutredning göras och problem åtgärdas.
De vanligaste riskfaktorerna för både intracerebral blödning och ischemisk stroke/TIA är hypertoni, rökning, hög midje-höft kvot, en diet med lite frukt och grönsaker och mycket stekt/friterad mat och salt samt överkonsumtion av alkohol [8]. Riskfaktorer för ischemisk stroke/TIA är även frånvaro av fysisk aktivitet, förekomst av diabetes mellitus, kardiella orsaker (framför allt förmaksflimmer), höga blodfetter, psykosocial stress och depression [8].
Primärprevention
Blodtrycksbehandling är viktig för att förebygga både ischemisk- och hemorrhagisk stroke. Rökstopp, regelbunden fysisk aktivitet, balanserad kost och god metabol kontroll är också viktiga ur primärpreventiv synvinkel [8].
Behandling
Utvecklingen inom strokevården har gjort snabb diagnostik allt viktigare. En datortomografi (DT)- eller magnetkamera (MRT)-undersökning av hjärnan bör därför ske så snabbt som möjligt.
Trombolys
Akutbehandling av ischemisk stroke med tissue plasminogen activator, t-PA (Actilys) är idag en väletablerad behandling för patienter 18-80 år gamla, där intracerebral blödning uteslutits med DT- eller MRT-hjärnundersökning, Behandlingen kan påbörjas inom 4,5 timmar efter symptomdebut, om inga kontraindikationer finns [9-12]. Behandlingen används även utanför dessa åldersgrupper och har i flera studier visat samma blödningsrisk och behandlingsvinst hos patienter över 80 år som hos yngre, även om mortaliteten är generellt högre i denna åldersgrupp [13-16]. En stor randomiserad men ej blindad studie pågår (IST-3).
Godkännandet av preparatet grundades på studier som visat effekt inom 3 timmar, och det är den tidsgräns som även finns angiven i Fass [9, 10, 17]. En senare internationell, dubbelblindad multicenterstudie av intention-to-treat- typ med 821 patienter (ECASS-III) inleddes med inklusion 3-4 timmar men ändrades år 2005 (på grund av svårigheter att inkludera patienter) till att innefatta patienter i tidsintervallet 3–4,5 timmar. ECASS-III visade att det finns en positiv effekt, om behandlingen kan startas inom 4,5 timmar efter symptomdebuten, utan att riskerna ökar [11]. En annan stor retrospektiv studie har bekräftat detta [12].
I de nationella riktlinjerna för behandling av stroke från Socialstyrelsen står det att: "i avvaktan på beslut från Läkemedelsverket om utvidgad indikation för trombolys från 0–3 till 0–4,5 timmar fordras särskilt omsorgsfull individuell bedömning, inklusive beaktande av andra kontraindikationer." [18]. Europeiska och amerikanska riktlinjer rekommenderar trombolysbehandling av ischemisk stroke, så snart det är möjligt inom 4,5 timmar [20-21].
Det är ytterst viktigt att behandlingen startar så snabbt som det är absolut möjligt. Ju längre tid det dröjer från symptomdebut till behandling, desto sämre blir utfallet. Om trombolys kan påbörjas inom 90 minuter är number needed to treat (NNT) 3-4 [9-10]. Startas trombolysen inom 3 timmar är NNT 7, det vill säga man behöver behandla sju patienter för att ytterligare en patient ska bli fullt återställd jämfört med placebo [9-10]. Trombolys som startas i det senare tidsintervallet 3-4,5 h har ett NNT runt 14 [11-12]. Det är därför mycket viktigt att trombolysbehandling, om den är aktuell, inte fördröjs.
I vissa fall kan neurointervention vara aktuell, om det finns kontraindikationer mot systemisk trombolys, eller om denna inte haft effekt, vilket framförallt är vanligt vid mer omfattande funktionsbortfall [19]. Trombendartärektomi kan då övervägas, om det finns en åtkomlig tromb. Detta är en högspecialiserad behandling som än så länge utförs i studieform. Ingreppet utförs av neuroradiologiska interventionister i samråd med neurologer med särskild erfarenhet av detta. I Stockholm sker det på Karolinska universitetssjukhuset i Solna. Randomiserade data är än så länge ytterst begränsade.
Sekundärprofylax
För en god sekundärprofylax efter ischemisk stroke/TIA är det av stor betydelse att identifiera och åtgärda riskfaktorer för återinsjuknande [20-21].
Hypertoni i akutfasen behandlas endast undantagsvis, om trycket är mycket högt. Efter den akuta fasen ska normalt blodtryck eftersträvas, såvida inte patienten har en uttalad intra- eller extrakraniell stenos. Hos patienter som röker är rökavvänjning av stor betydelse. God blodsockerkontroll ska eftersträvas, både i akutfasen och på lång sikt. Det finns stöd i litteraturen för att statinbehandling bör sättas in på relativt vida indikationer [22].
Undersökning av förträngning på halspulsådern är viktig. Operation av förträngning på halspulsådern på den symtomgivande sidan bör utföras snart efter insjuknandet för effektivast återinsjuknade prevention. Vid 70−99-procentig stenos på den sidan som skadan sitter behöver man operera sex patienter för att förhindra en ny stroke, om operationen sker inom två veckor. Om operationen dröjer längre tid, halveras den absoluta riskreduktionen [21-25]. Dopplerundersökning av halskärlen är fortfarande standardförfarandet, men kärlröntgen används alltmer.
Antikoagulantia
Man brukar beräkna att cirka 20-25 procent av alla cerebrala infarkter beror på kardiella embolikällor som förmaksflimmer, klaffel, förmakstromber och så vidare. Paroxysmala förmaksflimmer kan vara svåra att upptäcka utan längre monitorering av hjärtrytmen, eftersom många patienter inte känner av dem. Risken för embolier med ett paroxysmalt flimmer är dock betydande.
Patienter med kardiell embolikälla bör behandlas med warfarin, om inga kontraindikationer finns. Hög ålder är inte i sig en kontraindikation för warfarin. Det är väl känt att risken för tromboembolisk komplikation av förmaksflimmer ökar med ökande ålder [26]. Kvinnor har lägre förekomst av förmaksflimmer men högre risk att drabbas av komplikationer i form av stroke sekundärt till detta [27]. NNT för warfarinbehandling av patienter med förmaksflimmer för att förebygga ischemisk stroke beräknas till 25 jämfört med acetylsalicylsyrebehandling, där NNT beräknas till 40 om det är frågan om primärprofylax och 67 som sekundärprofylax [28]. För ytterligare diskussion om antikoagulationsbehandling hänvisas till expertgruppsutlåtandet om förmaksflimmer och antitrombotisk behandling.
Antitrombotisk behandling
Antitrombotisk behandling är förstahandsval, om det inte finns någon uppenbar embolikälla, vilket är fallet för majoriteten av patienter. God evidens finns för att sätta in acetylsalicylsyra (ASA) så snart som möjligt efter symtomdebut, och blödning uteslutits neuroradiologiskt. Behandling med ASA under de första 48 timmarna efter symptomdebut hos 1 000 patienter gör att 13 ytterligare överlever och kan återgå till ett självständigt liv, dock på bekostnad av två ytterligare symtomgivande intrakraniella blödningar [29-30]. Patienter som fått trombolys ska dock inte börja med ASA förrän efter neuroradiologisk kontroll 24 timmar efter det att trombolysen uteslutit intracerebral blödning.
Primär prevention med ASA för att förebygga stroke har inte visat sig vara effektiv [31]. Däremot har sekundärprevention visat sig minska återinsjuknanderisken med en odds-reduktion på 32 procent [32]. Förstahandsvalet för proppförebyggande sekundärprofylax är acetylsalicylsyra (ASA) [32] eller klopidogrel. De doser ASA som visats effektiva ligger mellan 50 och 320 mg [32]. När man väger samman effekten mot risken för biverkningar tycks 75 mg vara att föredra [32-34]. Behandlas 1 000 patienter i två år, förebygger man 36 fall, vilket ger ett NNT på 28 på 2 år [32]. Klopidogrel doseras 75 mg dagligen.
Randomiserade studier av klopidogrel i akutfasen saknas. Praxismässigt brukar patienter som inte tidigare har stått på ASA få en laddningsdos. Teoretiskt sett torde den dos som krävs för att påverka trombocytpoolen vara 300-500 mg, företrädesvis buffrad ASA (Magnecyl brus). För patienter som inte kan svälja är rektalt tillfört ASA ett alternativ under en kortare tid. Det saknas uppgifter om biotillgängligheten för rektalt tillfört ASA [34]. Ett problem är att rektiolerna kan vara så retande för rektalslemhinnan att de stöts ut, innan substansen fullständigt absorberats [34].
Ett flertal studier har utvärderat om kombinationer med olika antitrombotiska läkemedel kan minska risken för återinsjuknande ytterligare. Kombinationsbehandling med ASA och klopidogrel (Plavix) hos patienter med TIA eller stroke har inte visat sig vara bättre än monoterapi med klopidogrel [35] eller ASA [36], när det gäller risk att drabbas av hjärtinfarkt, stroke eller död av kardiovaskulära orsaker. Risken för blödning ökar dock signifikant, och denna kombination bör undvikas [36]. Under en begränsad tid efter exempelvis inläggning av stent i ett förträngt kärl är dock kombinationsbehandling indicerad [37]. För intrakraniella stent används kombinationer klopidogrel+ASA under de första tre månaderna.
Kombinationen ASA och dipyridamol (Persantin) har jämförts med ASA i flera studier. I de tidigare, mindre omfattande, studierna kunde man inte påvisa någon riskminskning. I European Stroke Prevention Study 2 (ESPS2), som inkluderade patienter med TIA och stroke, påvisades minskad risk för generellt återinsjuknande i kardiovaskulär sjukdom, om kombinationen ASA-dipyridamol användes [38].
I ytterligare en studie, the European/Australasian Stroke Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) jämfördes därför sekundärprofylax med ASA (30-300 mg dagligen) med ASA i samma doser kombinerat med företrädesvis depotformuleringen av dipyridamol 200 mg två gånger dagligen [35]. I denna studie redovisas, på "intention-to-treat"- basis, ett minskat återinsjuknande i stroke från 16 procent, med enbart ASA till 13 procent i kombinationsgruppen. Ingen skillnad i blödningskomplikationer påvisades, men andelen som avbröt behandlingen var högre i gruppen som fick ASA-dipyridamol, främst på grund av huvudvärksproblem [38]. Dessa besvär kan dock mildras genom försiktig dosökning till måldosen [40].
Genom att använda depotberedning minskar risken för kardiella biverkningar, även om risken för detta bör beaktas hos patienter med ischemisk hjärtsjukdom. Baserat på dessa studier kan kombinationsbehandling med ASA och dipyridamol övervägas som alternativ till monoterapi med ASA som förstahandsbehandling för sekundärprevention av ischemisk stroke [38-39, 41].
En direkt jämförande internationell randomiserad, dubbelblindad, multicenterstudie med ASA-dipyridamol i fast beredning med 25 mg ASA och 200 mg dipyridamol i slow release-beredning 2 gånger dagligen som ena alternativet, och klopidogrel 75 mg en gång dagligen (PRoFESS) som det andra, visade snarlika resultat i båda grupperna. Man kunde dock inte visa statistiskt signifikant att den fasta kombinationen av ASA-dipyridamol inte var sämre än klopidogrel i monoterapi [42]. I nuläget är behandling med kombinationsbehandling med ASA-dipyridamol dyrare än monoterapi med klopidogrel och vanligen sämre tolererad, varför dipyridamol inte längre rekommenderas på Kloka Listan.
Patienter som får gastritbesvär av ASA kan ofta fortsätta med ASA-behandlingen med tillägg av protonpumpshämmare, exempelvis omeprazol. Om man behöver kombinera klopidogrel med omeprazol, ska man vara medveten om att en mindre grupp av patienter är snabba eller intermediärt snabba metaboliserare avseende CYP2C19, ett leverenzym som bryter ned klopidogrel. Detta enzym induceras av omeprazol, vilket kan leda till sämre effekt av klopidogrel [43].
Statiner
Statinbehandling är vanligen indicerad efter ischemisk stroke eller TIA, eftersom den minskar risken för insjuknande i kardiovaskulär sjukdom i allmänhet [42]. För normala till måttligt förhöjda blodfetter är statiner förstahandsvalet. Simvastatin är välundersökt [45] och prismässigt att föredra.
I SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) studien kunde man visa att Atorvastatin i högdos (80 mg) till patienter med tidigare TIA/stroke skyddade mot återinsjuknande inte bara i kardiovaskulär sjukdom utan även i stroke [46]. I flera studier på statiner och stroke har man funnit en viss ökning av hemorrhagisk stroke [44-45]. NNT för statinbehandling är dock ganska högt, 112-143 per år (ESO). Det finns visat att utsättning av statiner under akutfasen ska undvikas på grund av risk för försämrad prognos [47].
Blodtrycksbehandling
I akutskedet saknas evidens för att sänka måttligt förhöjda blodtryck [18]. Vid trombolys krävs blodtryck under 180/110, då det annars är kraftigt ökad risk för blödningskomplikationer intracerebralt. Labetalol (Trandate) är det som används och som studerats i trombolysstudierna [9, 11, 18, 20, 21]. På längre sikt eftersträvas god blodtryckskontroll, vanligen definierat som blodtryck <135/80.
I en meta-analys av sju randomiserade studier kunde man visa att antihypertensiva läkemedel minskade återinsjuknandet efter TIA/stroke oavsett blodtryckssänkning och typ av stroke [48-49]. Det är därför viktigt att sänka och följa blodtrycket livslångt. Hos patienter med intra- eller extrakraniella stenoser måste man vara försiktig med blodtryckssänkningen, och individuella blodtrycksmål får sättas upp. Vilka preparat som är att föredra är i nuläget omdiskuterat. ACE-hämmare, kalciumblockerare, angiotensinreceptorblockerare och diuretika har bäst evidens. Oftast krävs kombinationer.
Icke-farmakologisk sekundärprevention
Rökstopp, god metabol kontroll, fysisk aktivitet och att undvika överkonsumtion av alkohol eller periodisk hög konsumtion är viktigt för att undvika ny stroke [8, 18, 20, 21].
När bör behandling sättas in?
Risken för återinsjuknande är störst den närmaste tiden efter insjuknandet, och antitrombotisk behandling bör sättas in snarast efter att tillståndet diagnostiserats och blödning uteslutits neuroradiologiskt.
I de fall där antikoagulantia är aktuellt kan detta sättas in direkt vid lindriga bortfall och mindre förändringar på DT/MRT utan blödningsinslag. Vid mer uttalade bortfall och/eller mer omfattande neuroradiologiska förändringar bör man avvakta med insättning av antikoagulantia tills ny DT-hjärnundersökning uteslutit blödningsinslag 1-2 veckor efter insjuknandet.
Vid sinustrombos och konservativt behandlad basilarisocklusion sätts dock antikoagulantia in direkt.
Det saknas evidens för akut antikoagulation vid hopade TIA och progredierande cerebral infarkt, även om detta ibland används trots att det klassas som "icke göra" i Socialstyrelsens riktlinjer för stroke [18]. Antikogulantiabehandling med heparin eller lågmolekylära hepariner används ibland vid dissektion i extrakraniella delar av karotis- eller vertebralartärerna för att minska risken för embolier. Det saknas i dag randomiserade studier av vilken behandling som är att föredra i dessa fall, antikoagulantia eller antitrombotisk behandling. Studier pågår.
Om trombolys genomförts sätts antitrombotisk behandling in efter det att kontroll-DT 24 timmar efter trombolysen uteslutit blödning [18, 20-21].