Rekommendationer för behandling av Parkinsons sjukdom

| Epidemiologi, etiologi, patogenes och förlopp | Diagnostiska kriterier och differentialdiagnoser | Symtom | Diagnos | Behandling | Läkemedel | Dopaminagonister | Terapiråd | Referenser |

Epidemiologi, etiologi, patogenes och förlopp

Parkinsons sjukdom (PS) är efter Alzheimers sjukdom den vanligaste neurodegenerativa sjukdomen med en prevalens på 150-200 / 100 000 individer. Prevalensen ökar med stigande ålder. Insjuknande sker vanligast mellan 55 och 65 års ålder. Debut före 30 år är mycket ovanligt. Sjukdomen är något vanligare hos män.

Orsaken till sjukdomen är i de flesta fall okänd men positiv hereditet är den enskilt största riskfaktorn. Elva mutationer som kan ge PS har identifierats på senare år men tillsammans svarar dessa bara för cirka 10 procent av fallen. I övriga fall misstänks kombinationer av andra ännu oidentifierade ärftliga faktorer och/eller miljöfaktorer..

Hos parkinsonpatienter sker en degeneration av dopaminerga nigro-striatala neuron i hjärnans basala ganglier. Härigenom minskar dopaminhalten i dessa neurons målområde, framför allt i putamen. Andra bansystem och transmittorer påverkas småningom.

Sjukdomen är kroniskt progressiv och leder till långsamt tilltagande funktionsnedsättning men livslängden är med modern behandling bara obetydligt kortare än för befolkningen i genomsnitt. I dagsläget finns det ingen vetenskapligt bevisad neuroprotektiv behandling som stoppar sjukdomsprogressen men flera studier pågår med syfte att försöka påvisa sådan effekt.


Diagnostiska kriterier och differentialdiagnoser

Parkinsonism är benämningen på ett syndrom med hypokinesi, tremor, rigiditet och postural instabilitet. PS är den vanligaste orsaken till parkinsonism och svarar för cirka 85 procent av fallen. Läkemedelsutlöst parkinsonism (framför allt av neuroleptika) är näst vanligast men bland annat förekommer även vaskulär, postencefalitisk och toxisk parkinsonism. .

Atypisk parkinsonism vilket tidigare benämndes parkinson-plus syndrom är viktiga differentialdiagnoser som innefattar MSA (multipel systematrofi), PSP (progressiv supranukleär pares), CBD (kortikobasal degeneration) och DLB (diffus Lewy body sjukdom).


Symtom

Motoriska symtom
Hypokinesi (rörelsearmod) är det viktigaste symtomet och obligatoriskt för diagnos av PS enligt de mest använda kliniska diagnoskriterierna. Härutöver krävs minst ett av symtomen tremor, rigiditet och balansrubbning. Unilateral symtomdebut är karakteristiskt för PS och vid symmetrisk debut bör differentialdiagnoserna övervägas särskilt. Det finns stora individuella skillnader mellan parkinsonpatienter såväl beträffande symtomprofil som förlopp.

• Hypokinesi
  Hypokinesin orsakar förutom allmän långsamhet även mikrografi, förkortad steglängd, nedsatta medrörelser i armarna vid gång med mera. Det är särskilt svårt att initiera en rörelse som till exempel att ta de första stegen vid gång, men sedan går det ofta lättare. Minsta störning kan leda till låsning så kallad ”freezing”eller ”motorstopp”, då patienten blir som fastlåst i golvet ett antal sekunder (–minuter). Mimiken blir också nedsatt (maskansikte) och blinkfrekvensen lägre. Rösten blir svagare. I status kan man förutom ovanstående observationer notera nedsatta alternerande rörelser. Det kan testas med diadokokinesi, fingertapping och foot tapping.
  
  
• Rigiditet
  Tonusökningen överväger i flexormuskulatur vilket medför tendens till framåtböjd kroppshållning, framåtböjt huvud och semiflekterad hållning av armarna vid gång. Man finner en karaktäristisk samtidig tonusökning i agonist och antagonist i exempelvis armbågsled och handled (blyrörsfenomen) och ofta en ryckig känsla (kugghjulsfenomen).
  
  
• Tremor
  Tremorn är i vanliga fall en relativt grovvågig (4-6 /sek) vilotremor som upphör vid rörelser och återkommer när rörelsen stannar upp. Postural- och intentionstremor kan dock även förekomma.
  
  
• Balansrubbning
  Balansrubbning är vanligare ju längre sjukdomen framskrider. Patienten rapporterar ostadighet och småningom fall. Detta påvisas i status med så kallad ”pull test” då patienten vid ryck bakåt i axlarna uppvisar nedsatta posturala reflexer. Rollator och ibland rullstol kan bli nödvändigt.

Icke motoriska symtom
Utöver de motoriska symtomen tillkommer icke-motoriska symtom, särskilt vid framskriden sjukdom.

• Autonom dysfunktion
  Autonom dysfunktion med ortostatism, förstoppning, instabil blåsa, impotens, salivutsöndring (sekundärt till nedsatt sväljningsautomatik) och sväljningssvårigheter.
  
  
• Muskelvärk
  Diffus muskelvärk, oftast lätt eller måttlig, är inte ovanligt liksom dystoni som ibland kan vara smärtsam. Värk i axelparti och rygg förekommer ibland också som debutsymtom som uttryck för rigiditet och akinesi.
  


• Nedsatt kognitiv funktion och demens
  Nedsatta kognitiva funktioner och småningom demens är vanligt liksom depression.

Symtom som kan vara tecken på differentialdiagnos
Det finns flera sjukdomar med parkinsonliknande symtom framför allt atypisk parkinsonism, se ovan. Feldiagnos är vanligt förekommande.

Tabell 1. Varningssignaler (”red flags”) som föranleder misstanke på någon differentialdiagnos Symtom Eventuell differentialdiagnos Bristande svar på adekvat dopaminerg behandling Vaskulär parkinsonism, hydrocephalus m fl Snabb progress) MSA (Multipel systematrofii) PSP (progressiv supranukleär paralys) Cerebellär påverkan MSA Tidig falltendens MSA, PSP Tidig ortostatism MSA Antecollis MSA Retrocollis PSP Övervägande symtom från nedre extremiteter Vaskulär parkinsonism Tidig inkontinens, impotens MSA Symmetrisk symtomdebut MSA, PSP Pyramidbanepåverkan MSA Blickpares PSP Tidig demens DLB (Demens av Lewy-Body typ), PSP Tidig hallucinos DLB Kortikala bortfallssymtom: afasi, apraxi, neglekt, kortikal sensorisk defekt CBD (kortikobasal degeneration)

Diagnos

Diagnosen är huvudsakligen klinisk men kan ofta inte ställas i tidig fas med diskreta symtom. Man kan behöva följa förloppet en tid innan differentialdiagnoser ger sig till känna genom associerade symtom. Rutinundersökningar av typ DT, MR och likvoranalyser utfaller normalt. Ett tydligt positivt svar på L-dopa behandling styrker diagnosen PS.

I tveksamma fall, särskilt på yngre patienter görs ibland SPECT med DAT-scan som kan påvisa nedsatt aktivitet i presynaptiska dopamintransportern. Tyvärr kan denna undersökning i dagsläget inte särskilja PS från atypisk parkinsonism, som MSA och PSP, utan skiljer framför allt ut den vanligaste orsaken till tremor, essentiell (familjär) tremor. Vid essentiell tremor är DAT-scan normal.


Behandling

Det finns nu ett flertal möjligheter till symtomatisk farmakologisk behandling med inriktning på att förbättra och senare upprätthålla funktionsförmåga och oberoende.

Efter cirka fem års sjukdom och behandling inträffar ofta fluktuationsproblem det vill säga effekten av behandlingen avtar innan det är dags för nästa dos (”dosglapp”,
”wearing off”) och ännu senare helt oförutsägbara svängningar (”on-off”) mellan god rörlighet och funktionsförmåga (”on”) och dålig rörlighet (”off”). I det stadiet inträffar dessutom ofta överrörlighet (dyskinesi) i on-fasen. Det blir då mycket svårt att optimera behandlingen.

Det finns inget som talar för att avvakta med behandling för att fördröja fluktuationsfasen. Denna inträffar framför allt som ett tecken på att den neurodegenerativa processen fortskridit så långt att neuronens kapacitet att buffra L-dopa blivit otillräcklig. Bidragande faktorer är också bland annat att ventrikeltömning och gastrointestinal motorik i övrigt blir störd med negativa effekter för peroral behandling som följd.

I avsaknad av neuroprotektiv/botande behandling uppnås efter 10-15 års sjukdom ofta en palliativ fas med omfattande hjälpbehov där man kan behöva inrikta den medicinska behandlingen på att minimera biverkningar.

Förutom farmakologisk behandling är det viktigt med rörelseträning, anpassning i hemmet med mera och utprovning av hjälpmedel. I vissa fall behövs kostrådgivning, tal- och sväljningsträning samt kuratorsinsatser. I ett parkinsonteam kan således förutom läkare och specialutbildad sjuksköterska ingå sjukgymnast, arbetsterapeut, dietist, logoped och kurator.


Läkemedel

L-dopa
Den mest effektiva behandlingen vid PS är L-dopa (levodopa), den naturliga prekursorn till dopamin. L-dopa har använts sedan omkring år 1970 och är nu alltid kombinerat med en dekarboxylashämmare (benserazid eller karbidopa) som minskar perifera biverkningar och ökar verkningsgraden. L-dopa har samtidigt minst tidiga biverkningar. Ett problem är dock att patienten något tidigare kommer in i fluktuationsfasen jämfört med initial behandling med dopaminagonist.

Tabell 2. Preparat innehållande L-dopa (dopamin) Preparat Substans Kommentar Madopark, Madopark Quick, Madopark Quick mite, Madopark Depot benserazid levodopa   Sinemet, Sinemet Depot, Sinemet Depot Mite karbidopa levodopa   Levodopa/Carbidopa karbidopa levodopa   Stalevo entakapon karbidopa levodopa   Duodopa för intraduodenal infusion karbidopa levodopa

Dopaminagonister

Dopaminagonister verkar direkt på den postsynaptiska dopaminreceptorn. De har svagare symtomatisk effekt än L-dopa och större risk för biverkningar som illamående, yrsel, somnolens och bensvullnad. Beteendestörningar som spelberoende, shoppingberoende, hypersexualitet förekommer också. En fördel med dopaminagonisterna är dock att de är mer långverkande än L-dopa och något fördröjer/minskar utvecklingen av fluktuationsproblematik.

Tabell 3. Dopaminagonister, översikt Preparat Substans Kommentar Sifrol pramipexol   Requip, Requip Depot ropinirol   (Pravidel) bromokriptin Ergotderivat med risk för fibrotiska biverkningar (t ex pleurafibros och hjärtklaffibros) och används därför endast som andrahandspreparat. (Cabaser) kabergolin Neupro plåster för transkutan administration rotigotin Ingår i läkemedels- förmånen bara för patienter som inte kan ta tabletter. Apo-go för subkutan injektion/infusion apomorfin   Apomorfin-APL apomorfin Förpackningen 10 x 1 ml ingår inte i högkostnadsskyddet.

MAO-B hämmare
MAO-B hämmare hämmar monoaminoxidas B som bryter ned dopamin och ökar därigenom mängd tillgängligt dopamin i neuronen. Effekten är relativt svag symtomatisk i jämförelse med L-dopa och dopaminagonister men samtidigt ger MAO-B hämmare relativt lite biverkningar. De kan ibland vara tillräckliga i tidig fas med lindriga symtom, men används mest i kombinationsbehandling i fluktuationsfasen för att förlänga on-tid. Under metabolismen av selegilin uppstår amfetaminprodukter som kan ge biverkningar, framför allt avseende blodtryck, puls och psykiska symtom. Rasagilin (Azilect) har inte dessa nedbrytningprodukter och därför sannolikt inte dessa biverkningar.

Tabell 4. MAO-B hämmare, översikt Preparat Substans Kommentar Azilect rasagilin Ingår inte i läkemedelsförmånen vid monoterapi, däremot rabatterat vid tilläggsbehandling vid fluktuationer. Eldepryl selegilin   Selegilin selegilin

COMT-hämmare
COMT-hämmare hämmar katekol-o-metyltransferas som bryter ned L-dopa perifert. Härigenom får man mer tillgängligt L-dopa som kan passera genom blod-hjärnbarriären och uppnår i praktiken en förlängd effekt av L-dopa. COMT-hämmarna har således ingen egen effekt och används enbart i kombination med L-dopa. Det är visat att on-tiden kan förlängas med 1-2 timmar per dag. Gastrointestinala biverkningar är vanligt, framför allt diarréer som kan debutera efter några månaders behandling. Urinen färgas orangegul.

Tabell 5. COMT-hämmare, översikt Preparat Substans Kommentar Comtess entakapon   Tasmar tolkapon Leverprover skall följas enligt anvisning i Fass.

Antikolinergika
Innan L-dopa kom användes framför allt antikolinergika Dessa äldre parkinsonmedel kan fortfarande ibland vara till nytta speciellt vid tremordominerad sjukdom. Det är dock stor risk för psykiska biverkningar hos äldre.

Tabell 6. Antikolinergika som används vid parkinsons sjukdom Preparat Substans Kommentar Akineton biperiden   Pargitan, Pargitan mite trihexyfenidyl

Terapiråd

För unga patienter med misstänkt PS är det särskilt viktigt att handläggningen blir rätt från början. Diagnostik och val av initial terapi för ung patient med misstänkt PS bör således göras av läkare med speciell förtrogenhet med denna grupp av patienter. Det har visats att den diagnostiska säkerheten vid parkinsonism är väsentligt högre för en specialist jämfört med en allmänpraktiker. Felaktig diagnos ger upphov till felaktig medicinering och fördröjd handläggning med ökad risk för ogynnsamt förlopp.

Är symtomen lindriga kan förstahandsmedlet vara en dopaminagonist, MAO-B-hämmare eller L-dopa i låg dos. Det finns inte några jämförande studier som entydigt talar för ett visst förstahandsmedel.

Hos medelålders patienter med nedsatt funktionsförmåga startar man med L-dopa eller dopaminagonist. Vid start med L-dopa väljer många att tidigt i förloppet kombinera med dopaminagonist. Enligt vissa hypoteser skulle kontinuerlig dopaminerg stimulering eventuellt kunna fördröja uppkomsten av fluktuationer. Några förespråkar därför tillägg av COMT-hämmare redan från början. Hittills finns dock inget kliniskt vetenskapligt stöd för denna strategi och ingen godkänd indikation. Kliniska prövningar med syfte att påvisa eventuell sådan gynnsam effekt pågår.

Hos äldre patienter blir valet entydigt att starta med L-dopa som har en klart mindre risk för biverkningar, speciellt psykiska.

Långsam upptitrering
Vid behandlingsstart, oavsett vilken strategi man väljer, är grundregeln att starta med låg dos och titrera upp långsamt. Det är viktigt att vara uthållig eftersom det ibland kan ta flera månader innan man ser positiv effekt. Ett vanligt fel är att ge upp efter ett par veckors behandling med 200-300 mg L-dopa.

Vid start med L-dopa kan man exempelvis börja med Madopark eller Sinemet 25/100, ½ tablett x 3 och öka efter två veckor till 1 x 3. Därefter väntar man 1-2 månader och utvärderar effekten. Vid behov ökas dosen till 1½ tablett x 3, det vill säga 450 mg per dygn. Vid utebliven effekt på den dosen efter 3 månaders behandling är det dags att remittera patienten till specialistmottagning.

Psykiska biverkningar
Hos äldre som haft sjukdomen och kombinationsbehandling länge och fått psykiska biverkningar (f a hallucinationer, konfusion) är strategin att fokusera på L-dopa som har bäst effekt/biverkningsprofil. Man sätter ut övriga parkinsonmediciner i tur och ordning; antikolinergika, MAO-B hämmare, dopaminagonister. Vid kvarstående psykiska biverkningar som inte kan kuperas med dosreduktion kan man lägga till ett atypiskt neuroleptikum; quetiapin (Seroquel) eller klozapin (Leponex). Alla övriga neuroleptika försämrar parkinsonsymtomen.

Fluktuationsproblem
Vid begynnande fluktuationsproblematik kan man göra ett tätare dosschema, kombinera L-dopa med COMT hämmare, MAO-B hämmare eller dopaminagonist. Vid on-off problematik är det vanligt att patienten behöver täta doser L-dopa i kombination med ett eller flera av de övriga preparaten.

Vid komplicerad fluktuationsproblematik bör patienten remitteras till de specialiserade motorikteam som finns på universitetssjukhusens neurologkliniker för ställningstagande till neurokirurgisk behandling med DBS (deep brain stimulation) eller kontinuerlig infusionsbehandling med pump med Apomorfin eller Duodopa.