Rekommendationer vid epilepsi

Underlaget för evidensbaserade prioriteringar av olika antiepileptika är begränsat särskilt med avseende på skillnader i effekt. Karbamazepin och valproat rekommenderas som förstahandsmedel vid partiella respektive generaliserade anfall. Valproat, som har effekt vid alla anfallsformer, föredras vid osäker anfallsklassifikation. Flertalet patienter med nydebuterad epilepsi får en tillfredsställande effekt av dessa läkemedel. Effekten är lika bra som av nyare antiepileptika, som dessutom är väsentligt dyrare.

Många jämförande studier rapporterar att nyare antiepileptika tolereras något bättre än karbamazepin. Men då karbamazepin i suboptimal tablettform med snabb titreringshastighet och för hög dos använts i många av dessa kliniska prövningar har slutsatserna ifrågasatts [1,2]. Dessutom har flertalet saknat statistisk styrka att säkerställa jämförbar anfallsskyddande effekt av de olika läkemedlen [3]. Erfarenheterna avseende långtidseffekter är av naturliga skäl också mer begränsade för de nyare läkemedlen. Av dessa skäl har nya antiepileptika inte prioriterats med mindre än att de erbjuder uppenbara fördelar jämfört med äldre preparat.

Indikationer

Primärutredning av nydebuterad epilepsi, bedömning av behandlingsindikation, initiering och en första uppföljning av behandling är specialistangelägenheter. Detta bör skötas av neurolog, neuropaediater eller paediater. Andra specialiteter som primärvård och geriatrik kan emellertid bli engagerade i fortsatt uppföljning av patienter med epilepsi. Med epilepsi avses traditionellt ett tillstånd med minst två epileptiska anfall som uppträder under relativt normala förhållanden och som inte är provocerade av exempelvis feber, akuta cerebrala katastrofer, metabola störningar, förgiftningar, läkemedel eller abstinens. Randomiserade studier har jämfört tidigt insatt läkemedelsbehandling, efter ett första anfall, med behandling inledd först efter återfall [4, 5]. Långtidsprognosen har i dessa studier varit densamma oavsett behandlingsstrategi. Läkemedelsbehandling vid epilepsi är därför att betrakta som symptomatisk och syftar till att minska risken för anfall. Målet med behandling av patienter med nydebuterad epilepsi är anfallsfrihet utan besvärande biverkningar. Behandlingsindikationen måste värderas i varje enskilt fall. Behandling är dock oftast motiverad efter två eller flera oprovocerade anfall men kan också övervägas efter ett enstaka anfall om recidivrisken bedöms vara mycket stor och om ett återfall skulle få allvarliga konsekvenser. Det är rimligt att avstå från behandling om anfallen är mycket lindriga, uppträder med årslånga mellanrum och om man kan förvänta sig dålig ordinationsföljsamhet.

Rekommendationer

Epilepsi är egentligen inte ett enhetligt tillstånd utan en samlingsterm för en rad olika sjukdomar med olika anfallstyper och olika prognos och behandling. Traditionellt har läkemedel valts med utgångspunkt från patientens anfallstyp. De aktuella rekommendationerna är upplagda på samma sätt även om det numera finns en ambition att välja läkemedel med utgångspunkt från patientens underliggande epileptiska syndrom snarare än från symtomet anfall. Mer ovanliga anfall och epilepsisyndrom är specialistangelägenheter och de berörs inte i behandlingsrekommendationerna.

Rekommendationerna avser terapival för patienten med nydebuterad epilepsi och baseras på läkemedlens effekt vid olika anfallsformer, på biverkningar och farmakokinetik. Därutöver har stor vikt lagts vid lång erfarenhet eftersom epilepsibehandling i allmänhet är mångårig och ibland till och med livslång.

Ett stort antal patienter behandlas sedan lång tid med antiepileptika som idag varken är första- eller andrahandsval. Det finns dock ingen anledning att förändra en sådan behandling om den fungerar väl. Det finns också skäl att vara återhållsam med att byta mellan olika generika hos en och samma patient om inte särskilda skäl föreligger. Däremot kan generiska alternativ övervägas vid nyinsättande av behandling.

Rekommenderat val av antiepileptika vid olika anfallsformer

*Observera att preparatet inte är godkänt som monoterapi vid denna anfallstyp.

** Valproat ges till barn under tre år endast efter samråd med särskilt epilepsitränad barnneurolog. Till kvinnor som kan tänkas bli gravida ska andra alternativ övervägas. (Se Fass för åldersgränser i övrigt vid behandling av barn).

Bakgrund

Under den senaste 15-årsperioden har ett antal nya antiepileptika (felbamat, gabapentin, lamotrigin, topiramat, vigabatrin, oxkarbazepin, levetiracetam, pregabalin, zonisamid och rufinamid) godkänts som komplement till de mer etablerade läkemedlen karbamazepin, valproat och fenytoin. Det finns därför idag ett stort antal läkemedel att välja mellan. Nya antiepileptika har i allmänhet först godkänts som tilläggsbehandling vid terapiresistenta partiella anfall. Dokumentationen avseende monoterapi vid nydebuterad epilepsi är mer begränsad och idag är det bara lamotrigin, topiramat, oxkarbazepin och levetiracetam bland de nyare preparaten som är godkända för monoterapi. Felbamat och vigabatrin har mycket begränsade indikationer på grund av toxicitet.

Kliniska studier

Ett flertal evidensbaserade guidelines har värderat olika antiepileptikas roll i behandlingen av nydebuterade patienter. The American Academy of Neurology (AAN) begränsade sin analys till nya generationens antiepileptika. The American Academy of Neurology konstaterade på basen av tillgängliga randomiserade studier att gabapentin, lamotrigine, topiramat och oxkarbazepin hade effekt som monoterapi vid behandling av ungdomar och vuxna med nydiagnosticerade partiella eller blandade anfallsformer [6]. Vidare ansåg AAN att det fanns evidens för att lamotrigin har effekt vid nydebuterad absensepilepsi. National Institute of Clinical Excellence (NICE) i Storbritannien har jämfört äldre och nyare antiepileptika. De sammanfattar att tillgänglig evidens inte talar för någon skillnad i effekt mellan äldre och nyare antiepileptika som monoterapi vid nydebuterad epilepsi [7]. Vidare konstaterade NICE att det inte finns stöd för att hävda att nyare antiepileptika är förenade med en bättre livskvalitet än de äldre. Mot den bakgrunden rekommenderar NICE därför äldre antiepileptika, som karbamazepin eller valproat, som förstahandsmedel såvida dessa inte är olämpliga av andra skäl såsom läkemedelsinteraktioner eller kontraindikationer.

Den mest ambitiösa evidensbaserade analysen av antiepileptika vid nydiagnosticerad epilepsi har genomförts av the International League Against Epilepsy (ILAE) [3]. Endast fyra av 50 analyserade randomiserade studier uppfyllde uppsatta klass I kriterier. Analysen påvisade en anmärkningsvärd brist på kliniskt meningsfulla randomiserade studier av hög kvalitet. Det gäller i synnerhet vid generaliserade anfall och epilepsiformer och för barn i allmänhet. Högsta evidensnivå förelåg för karbamazepin och fenytoin vid partiella anfall hos vuxna, oxkarbazepin vid partiella anfall hos barn samt lamotrigin och gabapentin vid partiellt anfall hos äldre (Rekommendationsnivå A). Vid primärt generaliserade tonisk-kloniska anfall hos barn och vuxna, vid absenser och benign barnepilepsi med centrotemporala spikes samt vid juvenil myoklon epilepsi saknades underlag för såväl A som B rekommendation. Det är viktigt att vara medveten om att ILAEs analys bara avser effekt i form av anfallskontroll och andel patienter som kvarstår på den behandling som de randomiserats till, en variabel som inkluderar såväl effekt som tolerabilitet. Det finns en rad andra viktiga läkemedelsegenskaper som inte inkluderas i analysen, till exempel farmakokinetik, långtidsbiverkningar och teratogenicitet. Vidare innebär analysen egentligen en jämförelse av graden av evidens för olika antiepileptika vilket inte är samma sak som evidens för skillnad i effekt mellan dessa olika behandlingsalternativ.

Ett problem med guidelines är att de riskerar att bli inaktuella i takt med att nya studier publiceras. Så har till exempel levetiracetam nyligen visats ha jämförbar effekt med karbamazepin som monoterapi vid nydiagnosticerad epilepsi med partiella eller generaliserade tonisk-kloniska anfall i en studie som sannolikt uppfyller ILAEs Klass I kriterier [8]. En mindre randomiserad dubbelblind studie av äldre med epilepsi har också publicerats nyligen [9]. I denna jämfördes lamotrigine med karbamazepin i retardberedning och de båda behandlingarna rapporterades ha jämförbar effekt och tolerabilitet.

Vidare har resultaten av den hittills största randomiserade studien av detta slag, SANAD, nyligen publicerats [10, 11]. I ena delen av denna öppna randomiserade studie jämfördes karbamazepin, gabapentin, lamotrigin, oxkarbazepin och topiramat hos patienter som i huvudsak behandlades för partiella anfall och där karbamazepin ansågs vara standardbehandling [10]. Karbamazepin och lamotrigin var jämförbara med avseende på effekt, men signifikant fler av dem som randomiserats till lamotrigin kvarstod på sin behandling på grund av bättre tolerabilitet. Författarnas slutsats är att lamotrigin bör vara förstahandsmedel vid behandling av partiella anfall. Denna slutsats har dock ifrågasatts av flera skäl [1]. Rekommenderad måldos för karbamazepin var troligen för hög då många använde suboptimal karbamazepinberedning (vanliga tabletter i stället för retardberedning). Dessutom var SANAD inte blindad vilket gör värderingen mindre tillförlitlig med avseende speciellt på biverkningar. Av dessa skäl uppfyller SANAD vare sig evidensklass I eller II enligt ILAEs kriterier.

I SANAD B studien användes samma metodik för att jämföra valproat med lamotrigin och topiramat hos patienter med troligen primärt generaliserade och oklassificerbara anfallsformer och där valproat bedömts vara standardbehandling. Valproat befanns vara mer effektivt än lamotrigin och tolererades bättre än topiramat.

Författarnas slutsats är att valproat bör förbli förstahandsval till de flesta patienter med generaliserade och oklassificerbara anfallsformer även om preparatet av andra skäl bör undvikas till vissa grupper, särskilt kvinnor som kan tänkas bli gravida [11].

Under senare år har resultat framkommit som talar för en högre risk för fosterskador hos barn till mödrar som behandlats med valproat under graviditet jämfört med karbamazepin och troligen också lamotrigin [12]. Risken tycks vara högre vid doser över 800-1000 mg/dygn. Även om mer data behövs är det rimligt att avstå från att sätta in valproat, speciellt i högre doser, till kvinnor som kan tänkas bli gravida om andra effektiva behandlingsalternativ finns att tillgå.