Läkemedelsbehandling av cervixcancer

| Inledning | Avancerad eller recidiverande cervixcancer | Neoadjuvant cytostatikabehandling | Radiokemoterapi | Referenser

Cytostatikabehandling används huvudsakligen vid behandling av avancerad (stadium IVB) eller recidiverande cervixcancer i de fall som inte lämpar sig för kirurgi eller strålbehandling. Övriga tillämpningsområden är neoadjuvant behandling respektive radiokemoterapi.



Behandling av avancerad eller
recidiverande cervixcancer

Effekten av cytostatikabehandling vid recidiv inom tidigare strålbehandlat område är ofta kortvarig. Medianöverlevnad hos kemonaiva är sju månader.

Behandlingen försvåras av att tidigare strålbehandling medför nedsatt blodgenomströmning i tumör, ökad risk för benmärgshämning och av att det inte sällan föreligger obstruktion av uretererna vilket medför dosjusteringar av cytostatika som utsöndras via njurarna.

Utvärdering av respons kompliceras av den ofta förekommande fibrosen i lilla bäckenet efter tidigare strålbehandling.

Patienter som har recidiv utanför tidigare strålbehandlat område är de som svarar bäst på cytostatika.

Cisplatin mest studerat
Cisplatin respektive ifosfamide är de två preparat som har rapporterats ha de bästa responssiffrorna. Vartdera preparatet inducerar en total respons (overall respons, OR, alltså både partiell och komplett respons) på cirka 25 procent. Andra preparat som studerats är bland andra gemcitabine (OR 18%), doxorubicin (OR 17%), paclitaxel (OR 17%), carboplatin (OR 15%) och cyklofosfamid (OR 15%).

Cisplatin är det mest studerade preparatet. I ett stort antal fas II-studier har cisplatin studerats i kombination med ett eller flera andra preparat, vanligen ifosfamide, 5-FU eller bleomycin.

Cisplatinbaserade kombinationscytostatika har i ett flertal fas III-studier visat högre responssiffror än enbart cisplatin - dock utan att påvisa någon total överlevnadsvinst och till priset av, i vissa fall, betydande toxicitet. Kombinationsbehandling bestående av cisplatin/ifosfamide har givit responssiffror på
33 procent, cisplatin/gemcitabin 41 procent och cisplatin/paclitaxel 45 procent.

I en nyligen publicerad fas II-studie, omfattande 45 patienter, rapporterades responssiffror på 52 procent inom tidigare strålbehandlat område och 75 procent utanför strålbehandlat område [1]. Toxiciteten var dock betydande med 91 procent av patienterna med grad 3-4 myelotoxicitet.

Sammanfattningsvis är cisplatinbaserad kombinationsbehandling associerad med högre responsfrekvens men någon skillnad i total överlevnad jämfört med enbart cisplatin har inte påvisats. Responsfrekvensen är störst för tumörer utanför strålbehandlat område.



Neoadjuvant cytostatikabehandling

Syftet med neoadjuvant cytostatikabehandling är att reducera tumörvolymen, och därmed underlätta primär kirurgi alternativt strålbehandling, samt kontrollera mikrometastaser.

Höga responssiffror i fas II-studier har lett till flera randomiserade studier i vilka cisplatinbaserade kombinationscytostatika plus primärbehandling jämförs med enbart primärbehandling. De flesta studier har dock varit små och inkonklusiva.

Otillräckliga data
År 1999 publicerades en systematisk genomgång och metaanalys av publicerade data [2]. I endast 9 av 15 publicerade studier redovisades tre års överlevnad. Genomgången fann att de data som publicerats var otillräckliga och att det därför inte var möjligt att bedöma värdet av neoadjuvant cytostatika vid behandling av lokalt avancerad cervixcancer.

Därefter har det publicerats två större randomiserade
fas III-studier där neoadjuvant cytostatika plus strålbehandling jämförs med enbart strålbehandling [4] [5]. Ingen av studierna fann någon överlevnadsvinst med neoadjuvant cytostatika jämfört med enbart strålbehandling.

Sammanfattningsvis är betydelsen av neoadjuvant cytostatikabehandling vid cervixcancer oklar och bör användas inom ramen för kontrollerade studier.



Radiokemoterapi

Strålbehandling har hitintills varit den enda kurativa behandlingsmodaliteten vid avancerad cervixcancer. 1999 publicerades fem amerikanska fas III-studier som alla visade en signifikant förlängd överlevnad när cytostatika gavs samtidigt som strålbehandling (radiokemoterapi).

Resultaten föranledde att National Cancer Institute i februari 1999 förordade att behandling med radiokemoterapi stark ska övervägas vid lokalt avancerad cervixcancer. Detta uttalande har fått stor internationell genomslagskraft. Men studierna har kritiserats, huvudsakligen på grund av att de omfattar olika patientpopulationer, att strålbehandlingen i flera studier varit suboptimal och att överlevnadsdata inte har redovisats per stadium. Flera av studierna har dessutom inte haft strålbehandling enbart som kontrollarm.

Metanalys av 20 års studier
I fjol publicerades resultaten från en metaanalys omfattande alla kända kontrollerade studier av radiokemoterapi vid cervixcancer som har utförts mellan 1981 och 2000 [3]. Från de 19 studierna, vilka totalt omfattade 4 580 patienter, kunde
2 865-3 611 patienter inkluderas i metaanalysen.

Resultaten visade en absolut total överlevnadsvinst på tolv procent och signifikant färre lokala recidiv samt fjärrmetastaser hos selekterade patienter som behandlats med radiokemoterapi. I många studier exkluderades patienter med verifierade paraaortala lymfkörtelmetastaser.

Störst effekt i tidiga stadier
Effekten var störst i studier med många patienter i
stadium I-II. Tolkningen av resultaten vid mer avancerade stadier var svår på grund av heterogenitet mellan studierna. Betydligt fler hematologiska och gastrointestinala biverkningar noterades vid radiokemoterapi men data var otillräckliga för att fastställa huruvida sent uppträdande biverkningar var vanligare i radiokemoterapigruppen.

Samma forskargrupp [2] planerar nu en ny metaanalys, i vilken de kommer att använda individuella data för att få svar på sen toxicitet och värdet av radiokemoterapi för patienter i mer avancerade stadier.

Sammanfattningsvis finns starka vetenskapliga bevis för att radiokemoterapi är associerad med en överlevnadsvinst jämfört med enbart strålbehandling. Rekommendationen är att vid kurativt syftande behandling hos selekterade patienter med lokalt avancerad cervixcancer erbjuda radiokemoterapi.