Inledning
Idag finns tre monoklonala antikroppar godkända i Sverige för behandling av kolorektal cancer;
två EGFR-hämmare; cetuximab (Erbitux, chimer IgG1) och panitumumab (Vectibix, human IgG2) samt en VEGF-hämmare (bevacizumab (Avastin, humaniserad IgG1).
Följande riktlinjer baseras på värdering av nytta och risk för de aktuella läkemedlen och terapisituation utifrån data och vetenskapligt underlag, som framkom och diskuterades den 16 juni 2010 vid ”Hearing med läkemedelsindustrin om antikroppsbehandling vid kolorektalcancer. Om och när skall man välja vilken antikropp? Till vilken vinst för patienten?”.
De hälsoekonomiska aspekterna belystes delvis men inte fullständigt under hearingen, då analysen av data, jämförelseberäkningar med mera med avseende på detta pågår men ännu inte är publicerade. Aktuell version av dokumentet har nu uppdaterats på basen av den utveckling inom området som har presenterats fram till och med januari 2011.
| Generella riktlinjer |
- EGFR-hämmare är endast indicerade hos patienter med KRAS vildtyp kolorektal cancer. Samtliga patienter som kan bli aktuella för denna typ av behandling måste därför analyseras med avseende på KRAS-status från primärtumör eller metastas [1-5].
- I den adjuvanta behandlingssituationen har ingen av dessa tre antikroppar någon indikation idag [6, 7], och de ska bara användas i den här situationen inom ramen för kliniska studier.
- Kombination av EGFR-hämmare med VEGF-hämmare har inte visat sig vara till nytta för patienterna. Vissa studier har tvärtom visat på sämre effekt och ökad toxicitet vid metastatisk sjukdom, och då ska dessa antikroppar inte ges [8,9].
- Underhållsbehandling med endera av antikropparna (alltså att fortsätta behandling med antikropp som monoterapi efter en periods ”förbehandling” med kemoterapi + antikropp) rekommenderas inte som rutin idag. Cetuximab-behandling under uppehåll av kemoterapi har visat ekvivalent effekt med cetuximab + kemoterapi och kemoterapi enbart efter induktionsterapi [10]. Studien saknade dock en obehandlad kontrollarm varför betydelsen av denna ekvivalens är oklar. Bevacizumab-underhåll enbart har visats inte vara säkert ekvivalent med kemoterapi + bevacizumab [11], denna studie saknade också kontrollarm. Ytterligare studier där underhållsbehandling provas pågår.
| |
Föreliggande riktlinjer skall ses som rekommendationer. Basen i dagens behandling vid metastaserad kolorektal cancer är cytostatika, och tilläggseffekten av antikroppar skall ses som ett komplement när maximal tumör-respons eftersträvas. I en rent palliativ situation bör antikroppar användas selektivt.
Inför varje beslut om behandling måste ett flertal faktorer vägas in såsom patientens allmäntillstånd, ålder, komorbiditet såsom exempelvis njur- och/eller leverinsufficiens (data saknas på dessa patientgrupper), acceptans för eventuell toxicitet och målsättningen med behandlingen (palliativ alternativt kurativ intention av exempelvis sjukdom med levermetastaser som kan bli möjliga att operera efter preoperativ kemoterapi, så kallad konvertering).
Riktlinjerna presenteras utifrån aktuell behandlingssituation/intention där ”Kan rekommenderas” avser patienter i rutinsjukvård utan allvarlig komorbiditet, med fullgod organfunktion och gott allmäntillstånd. ”Avstå” betyder att data inte finns från kliniska studier som tillåter säkra slutsatser eller att alternativet inte visat sig vara tillräckligt fördelaktigt för att användas i rutinsjukvård.
Riktlinjer utifrån behandlingssituation
A: "Konvertering"1: Första linjen:
| Kemoterapi |
+ Cetuximab* |
+ Panitumumab* |
+ Bevacizumab |
Ref |
| 5FU + Iri |
Kan rekommenderas |
Kan rekommenderas? |
Avstå |
[4, 12][21][13, 26] |
| 5FU + Oxa |
Avstå |
Avstå |
Avstå |
[5, 14, 10][15][16] | |
*Endast patienter med KRAS vildtyp tumör. 1 Behandlingen syftar till att möjliggöra resektion av levermetastaser.
Kommentar: Det finns inga direkt jämförande studier publicerade mellan VEGF antikropp och EGFR antikropp i kombination med kemoterapi vid första linjens behandling vid metastatisk sjukdom och vid eventuell konverteringsbehandling. Likaså saknas det en jämförande studie mellan cetuximab och panitumumab. Data visar att responsfrekvensen ökar med cetuximab, framför allt i kombination med 5FU+Irinotecan.
I nyligen rapporterade studier tycks tillägget av EGFR-antikroppar vid oxaliplatinbaserad behandling vara otillräckligt med avseende på responsfrekvens (och även PFS och OS) [14, 15, 10]. Anledningen till denna negativa eventuella klasseffekt, för EGFR antikroppar med oxaliplatinbaserad kemoterapi, är oklar.
Panitumumab är registrerat enbart för monoterapi i tredje linjen, men studiedata finns som stöder ovanstående kombination [21]. Utifrån diskussion vid hearingen bedömdes det inte finnas data för att anse att EGFR-antikroppspreparaten är direkt utbytbara mot varandra. De har delvis olika farmakokinetik, verkningsmekanism och struktur. EMA beslöt nyligen att inte godkänna panitumumab för denna användning, varför det står ett frågetecken efter rekommendationen. Kunskapsläget är osäkrare med bevacizumab. Ökningen av responsfrekvens med optimal kemoterapi är oklar, och behandlingstiden före operation blir vanligen något kort.
Det saknas idag uppgifter om överlevnadsdata på lång sikt för de patienter som genomgår konverteringsbehandling, men studier pågår. I förlängningen behövs jämförande studier med adekvata effektmått som belägger vilken onkofarmakokirurgisk strategi som är effektivast[se länk, 25].
B: Palliativ situation – Stor tumörbörda, uttalade symtom: Första linjen:
| Kemoterapi |
+ Cetuximab* |
+ Panitumumab* |
+ Bevacizumab |
Ref |
| 5FU + Iri |
Kan rekommenderas |
Kan rekommenderas? |
Kan rekommenderas |
[12][21][13, 26] |
| 5FU + Oxa |
Avstå |
Avstå |
Kan rekommenderas |
[5,12,14,10][15][16,17] | |
*Endast patienter med KRAS vildtyp tumör.
Kommentar: Kommentar: Se ovan (kommentar under punkt A). I denna situation finns ingen inbördes prioritering mellan cetuximab och bevacizumab, då PFS och inte bara respons är relevant för patienterna.
C: Palliativ situation - Begränsad tumörbörda, begränsade symptom: Första linjen:
| Kemoterapi |
+ Cetuximab* |
+ Panitumumab* |
+ Bevacizumab |
Ref |
| 5FU/Xeloda |
Avstå |
Avstå |
Kan rekommenderas |
[18,19] | |
*Endast patienter med KRAS vildtyp tumör.
D: Palliativ situation: Andra linjen:
| Kemoterapi |
+ Cetuximab* |
+ Panitumumab* |
+ Bevacizumab |
Ref |
| 5FU + Iri |
Kan rekommenderas |
Kan rekommenderas |
Avstå ? |
[20][21] |
| 5FU + Oxa |
Avstå |
Avstå |
Kan rekommenderas |
[17] | |
*Endast patienter med KRAS vildtyp tumör.
Kommentar: Avstå? innebär att ingen jämförande studie finns rapporterad som belyser eventuell Behandlingsvinst. Men mot bakgrund av totala studieresultat och ur farmakodynamiskt perspektiv kan tillägg med respektive antikropp övervägas i denna situation.
E: Palliativ situation: Tredje linjen:
| Kemoterapi |
+ Cetuximab* |
+ Panitumumab* |
+ Bevacizumab |
Ref |
| Irinotecan |
Kan rekommenderas |
Avstå |
Avstå |
[22] |
| Ingen |
Kan rekommenderas |
Kan rekommenderas |
Avstå |
[23][24] | |
*Endast patienter med KRAS vildtyp tumör.
Kommentar: Publicerade data där de två EGFR-antikropparna jämförs ”head-to-head” saknas ännu. I en nu pågående studie jämförs dessa två antikroppar mot varandra som monoterapi vid palliativ behandling efter progress på kemoterapi.
Slutsats: Riktlinjerna följer i stort sett de rekommendationer som idag föreligger i dokumenten ”GastroIntestinal Onkologisk Förenings (GOF) riktlinjer 2011 för ”Targeted drugs” vid gastrointestinal cancer och Sektionen för Gastrointestinal, Urologisk och Neuroendokrin Cancers interna dokument ”Rekommenderad onkologisk behandling vid gastrointestinal cancer” version februari 2011. Dessa dokument uppdateras fortlöpande allt eftersom nya resultat publiceras, vilket även gäller för riktlinjerna i detta dokument.
Fortsatt arbete med att göra hälsoekonomiska bedömningar, kostnadsjämförelser, mäta kostnadseffektiviteten och så vidare vid användandet av dessa läkemedel bör lämpligen göras inom ramen för läkemedelskommittéernas arbete och av medarbetare som har den kompetensen.
Om hearingen och dokumentet
Deltagare vid hearingen den 16 juni 2010, anordnad av Stockholms Läkemedelkommitté, expertrådet för onkologiska och hematologiska sjukdomar: Eva Andersén Karlsson (Stockholms läns läkemedelkommitté), Roger Henriksson (verksamhetschef, onkologiska kliniken, Stockholm, ordf, expertrådet för onkologiska och hematologiska sjukdomar), Ann-Marie Billgren (läkemedelsansvarig, onkologiska kliniken, Stockholm, ledamot, expertrådet för onkologiska och hematologiska sjukdomar), Maria Liljefors (sektionen för gastrointestinal, urologisk och neuroendokrin cancer, ledamot expertrådet för onkologiska och hematologiska sjukdomar).
Opponenter: Bengt Glimelius (onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset, Uppsala), Charlotte Asker-Hagelberg (klinisk farmakologi, ledamot, expertrådet för onkologiska och hematologiska sjukdomar) och Anders Österborg (hematologiska kliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna).
Representanter från läkemedelsindustrin: Merck Serono AB: Helena Lundhammar, Jan Wahlberg. Amgen: Mimmi Ekberg, Susanne Hvass Aalders. Roche: Mira Enkvist, Daniel Bergström.
Författare:
Maria Liljefors, överläkare, sektionen för gastrointestinal, urologisk och neuroendokrin cancer, onkologiska kliniken, Stockholm
Genomläst, kommenterat och godkänt av:
Professor Bengt Glimelius, onkologiska kliniken, Akademiska sjukhuset Uppsala
Verksamhetschef Roger Henriksson, onkologiska kliniken, Stockholm | |