Riktlinjer för behandling av lungcancer inom SLL

Lungcancer är en av de vanligaste cancerformerna internationellt liksom i Sverige. Enligt nationella cancerregistret anmäldes 867 nya lungcancerfall år 1958 och 2892 fall år 1996. I Stockholm-Gotlandregionen registrerades under motsvarande år 271 respektive 608 fall. Den åldersstandardiserade incidensen för män inom regionen har sjunkit sedan början av 80-talet, medan den för kvinnor har visat en kontinuerlig ökning, vilket avspeglar förändrade rökvanor över tiden.

Mortaliteten i lungcancer är hög. Femårsöverlevnaden är cirka 6 - 14%, med långtidsöverlevnad huvudsakligen bland kirurgiskt komplett resecerade tidiga fall. I Stockholm-Gotlandregionen är lungcancer både bland män och kvinnor den näst mest frekventa dödsorsaken i cancer efter prostatacancer respektive bröstcancer och således totalt sett den vanligaste cancerdödsorsaken.

Den vanligaste formen av lungcancer är av icke-småcellig typ (>85%). Småcellig lungcancer utgör i regionen endast 12% av fallen. Femårsöverlevnaden utan hänsyn tagen till terapi för icke småcellig lungcancer var omkring 15% medan den för småcellig lungcancer endast var cirka 1-2%.

Småcellig lungcancer (SCLC)

Den tidiga metastaseringen och snabba tillväxten vid SCLC gör att även en till thorax begränsad sjukdom (limited disease, LD) betraktas som potentiellt systemisk sjukdom med förekomst av mikrometastaser. Systemisk behandling är nödvändig vid alla stadier av SCLC.

Ett antal cytostatika (etoposid, teniposid, cisplatin, carboplatin, cyklofosfamid, ifosfamid, doxorubicin, vinkristin) visar hög aktivitet vid SCLC. Vanligen används idag en kombination av 2 till 4 droger. Den initiala höga cytostatika känsligheten leder till kompletta eller partiella remissioner hos 75-90% av tidigare obehandlade patienter med LD SCLC och hos 60-80% vid SCLC med fjärrmetastaser (extensive disease, ED). Remissionerna är förenade med symptomlindring och förlängd överlevnad. De flesta patienterna får återfall i sjukdomen inom 2 år efter induktionsbehandling.

Kombinationen carboplatin/etoposid har i randomiserade studier visat i förhållande till andra drogkombinationer jämförbar remissiongrad och överlevnad (1). Biverkningsprofilen är gynnsam och kombinationen är enkel att ge under polikliniska förhållanden. Mer dosintensiv behandling har hittills inte gett signifikant bättre resultat (2).

Behandlingsprinciper vid SCLC

 Limited disease (LD):

• Kemoterapi med 2-4 medel ges i kombination med thoracal strålbehandling. Tidig strålbehandling har visats ge förlängd överlevnad jämfört med strålbehandling efter avslutad kemoterapi. Samtidig strål- och kemobehandling (konkomittant behandling) är under utvärdering. Dessa patienterna behandlas vanligen inom ramen för kliniska behandlingsstudier.
• Kemoterapi med 2-4 medel enbart för patienter med kraftigt sänkt lungfunktion/dåligt performance status.
• Profylaktisk hjärnbestrålning hos patienter med komplett remission efter genomgånget program.

Under utvärdering:
Dosintensiv kemoterapi med perifert stamcellsstöd och/eller användning av tillväxtfaktorer
Nya drogkombinationer.

Extensive disease (ED):

• Kemoterapi med 2-4 medel
• Tillägg av profylaktisk hjärnbestrålning vid komplett remission.

Behandling vid återfall:

Kemoresponder (intervall >3 mån från avslutad behandling till progress):
etoposid + cisplatin alt carboplatin

Kemoresistenta (tidig relaps):
Second line behandling inom ramen för kliniska studier

Icke småcellig lungcancer (NSCLC)

Från att tidigare betraktas som enbart experimentell behandling har platinumbaserad cytostatikaterapi, på senare år, etablerats vid behandling av lokalt avancerad (stadium III) och metastatisk (stadium IV) NSCLC. Till skillnad från SCLC är remissionerna sällan kompletta och svarsfrekvensen (mest partiella remissioner) är betydligt lägre (20-40%).

Vid lokalt avancerad sjukdom är kombinationen av cytostatika- och strålbehandling förenad med högre remissionsgrad och längre överlevnad än strålbehandling enbart.
Överlevnadsvinsten är även i denna grupp (stadium IIIA-B) ännu så länge blygsam.

Värdet av cytostatika som adjuvant terapi efter kirurgi är inte klarlagt och studeras i flera stora randomiserade prövningar. Som induktionsbehandling före kirurgi (neoadjuvant terapi) har cytostatika, i 2 mindre studier, visat lovande resultat för patienter med stadium III men neoadjuvant kemoterapi är ännu så länge ej en etablerad behandling.

En rad nya cytostatika (paclitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbin) har visat lovande aktivitet vid NSCLC och genomgår nu omfattande kliniska prövningar. Kombinationerna innehållande en av dessa nya droger och en platinumdrog har genomgående hög aktivitet och förefaller hittills jämbördiga beträffande respons frekvens. Det finns således ingen etablerad standard kemoterapi vid NSCLC.

Vid metastatisk sjukdom finns stark evidens inkluderande flera metaanalyser indikerande att cisplatinbaserad kemoterapi förbättrar överlevnad jämfört "best supportive care" (3).

Carboplatin har i flera randomiserade studier visat jämförbar effekt med cisplatin i kombinationsbehandling och med färre biverkningar. Ett nyare medel, gemcitabin, har som singeldrog i några randomiserade studier visat jämförbar effekt med cisplatinbaserad kombinationsbehandling (4).

Ett annat medel, vinorelbin har som singeldrog i en fas 3 studie visat förlängd överlevnad jämfört med "best supportive care" vid behandling av äldre (5). En nyligen publicerad studie (randomiserad fas 3) visar att docetaxel ger bättre överlevnad som "second-line" behandling jämfört med "best supportive care" efter tidigare behandling med platinum-baserad terapi (6).

Behandlingsprinciper vid NSCLC

Icke småcellig lungcancer stadium 1-2:

• Kirurgi enbart.

Icke småcellig lungcancer stadium 3A:

• Enbart kirurgi i utvalda fall (T3 N0)
• Kombination radioterapi/kemobehandling +/- efterföljande kirurgi (3A N2)
• Radioterapi

• Kombination radioterapi/kemobehandling
• Radioterapi (äldre, "performance status", PS >2)

Icke småcellig lungcancer stadium 3B (övriga)/4:

• Enkel drog kemoterapi på patient med performance status <3
• Kombinationskemoterapi på patient med performance status <2

Behandlingsöversikt - tabell

Indikation	Kurtyp	Dos	Administrationssätt	Cykel längd	Antal
SCLC LD
	carboplatin	AUC 5	Inf dag 1
	etoposid	1000 mg/10d	Oralt 50 mg x2 dag 1-10	3 v	5
	cisplatin	80 mg/m2	Inf dag 1
	etoposid	1000 mg/10d	Oralt 50 mg x2 dag 1-10	3 v	4
	ifosfamid	3000 mg/m2	Inf dag 1
	carboplatin	AUC 6	Inf dag 2	2 v	6
	etoposid	120 mg/m2	Inf dag 1-3
SCLC ED
	carboplatin	AUC 5	Inf dag 1
	etoposid	1000 mg/10d	Oralt 50 mg x2 dag 1-10	3 v	5
	ifosfamid	3000 mg/m2	Inf dag 1
	carboplatin	AUC 6	Inf dag 2	2 v	6
	etoposid	120 mg/m2	Inf dag 1-3
NSCLC
St lll-lV
	carboplatin	AUC 5	Inf dag 1	3 v	5
PS < 2	gemcitabin	1250/m2	Inf dag 1, 8
	carboplatin	AUC 6	Inf dag 1	3 v	4
	paclitaxel	200 mg/m2	Inf dag 1
PS < 3	gemcitabin	1000 mg/m2	Inf dag 1, 8, 15	4 v	6 - 8
	vinorelbin	25 - 30 mg/m2	Inf dag 1, 8, 15, 21	4 v	6 - 8
2nd line	docetaxel	Inf 75 mg/m2	Inf dag 1	3 v	5 - 8

1. Kosmidis PA, Samantas E, Fountzilas G et al. Cisplatin/etoposide versus carboplatin/etoposide chemotherapy and irradiation in small cell lung cancer: a randomized phase III study. Hellenic Cooperative Oncology Group for Lung Cancer Trials. Semin Oncol 1994;21(3 Suppl 6):23-30.
2. Klasa RJ, Murray N, Coldman AJ: Dose-intensity meta-analysis of chemotherapy regimens in small-cell carcinoma of the lung. J Clin Oncol 1991;9:499-508.
3. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group: Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. BMJ 1995;311:899-909.
4. ten Bokkel Huinink WW, Bergman B, Chemaissani A et al: Single-agent gemcitabine: an active and better tolerated alternative to standard cisplatin-based chemotherapy in locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Lung Cancer 1999;26:85-94.
5. Wozniak AJ: Single-agent vinorelbine in the treatment of non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1999;26:62-6; discussion: 71-2.
6. Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al: Prospective randomized trial of docetaxel versus best supportive care in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with platinum-based chemotherapy. J Clin Oncol 2000;18:2095-103.