Riktlinjer för behandling av multipelt myelom
Bakgrund | Cytostatikabehandling | Understödjande behandling | Referenser
Bakgrund
Cirka 450 nya fall av multipelt myelom diagnostiseras årligen i Sverige. Även om en ökande andel patienter diagnostiseras i ett tidigt, symptomfritt skede av sjukdomen, är medianöverlevnaden för samtliga patienter inte längre än cirka tre och ett halvt år.
Sjukdomsförloppet kompliceras ofta av smärtproblematik, hyperkalcemiepisoder, symptomgivande anemi och njurfunktionsnedsättning. Det finns därför ett stort behov av att förbättra behandlingsresultaten för patienter med multipelt myelom, både vad gäller möjligheten att uppnå bättre och längre remissioner, förlängd överlevnad samt förbättrat palliativt omhändertagande.
Nedan följer en kort sammanställning av evidensbaserade behandlingsriktlinjer avseende antitumoral och understödjande terapi där graden av evidens baserats på den modell som rekommenderats av SBU [1].
Cytostatikabehandling
Indolent myelom (stadium I)
Internationell enighet föreligger att denna patientgrupp inte skall behandlas aktivt så länge uppseglande behandlingsindikation eller accelererande progresstecken saknas. Randomiserade studier har visat att tidigt insatt cytostatikabehandling inte förbättrar prognosen jämfört med senare insättande av terapi (evidensgrad I) [2].
Symptomatiskt myelom (stadium II + III)
Valet av regim baseras i första hand på ålder som visat sig vara en viktig särskiljande faktor vad gäller möjligheten att nå framgångsrika resultat avseende högdosterapi.
Patienter äldre än 70 år
Dessa behandlas företrädesvis med konventionell melfalanterapi peroralt (eventuellt i kombination med prednisolon). Kombinationskemoterapi i konventionell dosering förbättrar vare sig responsfrekvens eller överlevnad, vilket framgår av ett stort antal randomiserade studier och en individbaserad metaanalys (evidensgrad I) [3].
Flera studier har inte kunnat påvisa någon säkerställd terapeutisk fördel för högdosterapi (med stamcellssupport) i denna ålderskategori (evidensgrad II) [4, 5].
Patienter < 65 år
Flera randomiserade studier visar att högdosterapi (inklusive autolog benmärgs- eller stamcellssupport) ger förlängd överlevnad, i genomsnitt 12-15 månader, för denna ålderskategori (evidensgrad I) [5, 6]. Den terapeutiska fördelen är mest uttalad hos patienter < 60 år med goda prognostecken. Det är fortsatt oklart vilken roll högdosterapi har för patienter >65 år (se nedan) samt hos de med nedsatt njurfunktion eller biologiskt aggressiv sjukdom [7]. Dubbel högdosterapi har i en randomiserad studie givit förlängd överlevnad [8], vilket dock har ifrågasatts vid (tidiga) interimsanalyser av ytterligare studier (evidensgrad III).
Allogen stamcellstransplantation (SCT) kan bara komma ifråga med HLA-identiska syskon. Allogen transplantation med MUD (matched unrelated donors) får ännu betraktas vara på experimentstadiet, liksom minitransplantationer. Båda genomförs endast inom ramen för kliniska studier.
Allogen BMT är förknippad med hög initial mortalitet som i senare års försöksserier dock sjunkit från tidigare 40 procent till cirka 20 procent [7]. Registerbaserade jämförelser antyder att denna patientkategori därefter kan ha en förbättrad prognos jämfört med patienter som inte allogentransplanterats (evidens grad II). Möjligheten att senare åstadkomma förnyad remission genom donatorlymfocytinfusioner skall beaktas (evidensgrad III).
Patienter med ålder 65-70 år
För denna ålderskategori saknas ännu tillförlitliga data för huruvida högdosterapi kan leda till förbättrad överlevnad [7]. Sådan kan dock övervägas hos vissa enskilda patienter (evidens grad III).
Underhållsbehandling med interferon
Ett flertal randomiserade studier har visat att underhållsbehandling med interferon vid uppnådd respons/platåfas kan förlänga tiden till progressiv sjukdom (evidensgrad I). En metaanalys utgående från individuella patientdata visar att överlevnaden kan förlängas, i genomsnitt med cirka sju månader (evidensgrad I) [9]. Många patienter har dock biverkningar under interferonbehandling framförallt i form av kronisk trötthet, vilket måste beaktas och sättas i relation till förväntad terapivinst.
Behandling vid relaps/progress
Intentionen i detta läge är utpräglat palliativ. Vid respons/platåfas som varat i mer än ett år, rekommenderas i första hand återinsättande av initial behandling (framförallt melfalan). Förnyad högdosterapi med stamcellssupport kan övervägas i enskilda fall. Randomiserade jämförelser mellan olika cytostatikaregimer i relaps/sviktsituation saknas.
Vid cytostatikarefraktär sjukdom rekommenderas thalidomid eller bortezimib (Velcade). Icke randomiserade men välgjorda studier har visat en responsfrekvens på cirka 35 procent (evidensgrad II) [10, 11]. Kombinationsbehandling med dessa preparat och högdos steroider och cytostatika testas för närvarande i kliniska studier.
Understödjande behandling
Bisfosfonatterapi
Randomiserade, placebokontrollerade studier har visat säkerställd positiv effekt av bisfosfonater avseende skelettmorbiditet och hyperkalcemiepisoder (evidensgrad I) [12, 13]. Dokumentation föreligger ännu endast för myelom i kliniskt stadium III. Huruvida tidigt insatt bisfosfonatbehandling (vid kliniskt stadium I och II) är av värde är ännu okänt (evidensgrad IV). Zometa förefaller vara effektmässigt likvärdigt med Aredia (evidensgrad II)[14].
Jämförande studier mellan intravenös och peroral bisfosfonatbehandling saknas. Effekten jämfört med placebo i respektive studier förefaller att vara av ungefär samma magnitud. Eventuell positiv effekt avseende överlevnad har diskuterats men evidens för detta saknas.
Erytropoietinbehandling
Flera randomiserade kontrollerade studier har visat att erytropoietin (EPO) kan förbättra hemoglobinvärdet, eliminera transfusionsbehovet och förbättra livskvalitet hos patienter med myelom (evidensgrad I) [15, 16]. Överlevnaden förefaller inte påverkas av EPO-behandling vid myelom (evidensgrad II) [15, 17].
Referenser
- Britton M. Evidence-based medicine. Grading the scientific values and strength of conclusions in clinical trials. Lakartidningen. 2000;97(40):4414-5. PubMed
- Hjorth M, Hellquist L, Holmberg E, Magnusson B, Rodjer S, Westin J. Initial versus deferred melphalan-prednisone therapy for asymptomatic multiple myeloma stage I--a randomized study. Myeloma Group of Western Sweden. Eur J Haematol. 1993;50(2):95-102. PubMed
- Combination chemotherapy versus melphalan plus prednisone as treatment for multiple myeloma: an overview of 6,633 patients from 27 randomized trials. Myeloma Trialists' Collaborative Group. J Clin Oncol. 1998;16(12):3832-42. PubMed
- Lenhoff S, Hjorth M, Holmberg E, Turesson I, Westin J, Nielsen JL et al. Impact on survival of high-dose therapy with autologous stem cell support in patients younger than 60 years with newly diagnosed multiple myeloma: a population-based study. Nordic Myeloma Study Group. Nordic Myeloma Study Group. Blood. 2000;95(1):7-11. PubMed
- Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med. 1996;335(2):91-7. PubMed
- Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owens RG, Bell SE, Wawkins K et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;348(19):1875-83. PubMed
- Blade J, Vesole DH, and Gertz M. High-dose therapy in multiple myeloma. Blood. 2003;102(10):3469-70. PubMed
- Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med. 2003;349(26):2495-502. PubMed
- Myeloma Trialists’ Collaborative Group. Interferon as therapy for multiple myeloma: an individual patient data overview of 24 randomized trials and 4012 patients. Br J Haematol. 2001;113(4):1020-34. PubMed
- Singhal S, Mehta J, Desikan R, Ayers D, Roberson P, Eddlemon P et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med. 1999;341(21):1565-71. PubMed
- Richardson PG, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Jagannath S, Irwin D et al. A phase 2 study of bortezomib in relapsed, refractory myeloma. N Engl J Med. 2003;348(26):2609-17. PubMed
- Berenson JR, Lichtenstein A, Porter L, Dimopoulos MA, Bordoni R, George S et al. Efficacy of pamidronate in reducing skeletal events in patients with advanced multiple myeloma. Myeloma Aredia Study Group. N Engl J Med. 1996;334(8):488-93. PubMed
- McCloskey EV, MacLennan IC, Drayson MT, Chapmann C, Dunn J, Kanis JA. A randomized trial of the effect of clodronate on skeletal morbidity in multiple myeloma. MRC Working Party on Leukaemia in Adults. Br J Haematol. 1998;100(2):317-25. PubMed
- Rosen LS, Gordon D, Kaminski M, Howell A, Belch A, Mackey J et al. Zoledronic acid versus pamidronate in the treatment of skeletal metastases in patients with breast cancer or osteolytic lesions of multiple myeloma: a phase III, double-blind, comparative trial. Cancer J. 2001;7(5):377-87. PubMed
- Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JW, Vercammen E, Rapoport B; Epoetin Alfa Study Group. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2001;19(11):2865-74. PubMed
- Osterborg A, Brandberg Y, Molostova V, Iosava G, Abdulkadyrov K, Hedenus M, Messinger D; Epoetin Beta Hematology Study Group. Randomized, double-blind, placebo-controlled trial of recombinant human erythropoietin, epoetin Beta, in hematologic malignancies. J Clin Oncol. 2002;20(10):2486-94. PubMed
- Österborg A, Brandberg Y, and Hedenus M. Impact of rHuEPO (epoetin beta) on survival of patients with lymphoproliferative malignances: long-term follow-up of a randomised study. EHA Congress, Geneva, Switzerland, 2004 June 10-13. (Abstract).
Uppdaterad:
2005-04-12
(ursprungligen publicerat 2001-12-17)