Riktlinjer för behandling av urinblåsecancer inom SLL

Sammanfattning | Allmänt | Malignitetsgradering | Klinisk stadieindelning | Utvärdering av litteraturen | Lokaliserad ytlig blåscancer | Lokaliserad djupt invasiv och metastaserande blåscancer | Referenser

Sammanfattning

1. Lokal transuretral kirurgi är huvudbehandling av ytlig och ytligt invasiv blåscancer av högre differentieringsgrad.



2. Tilläggsbehandling för riskpatienter med intravesikal instillation av cytostatika har vetenskapligt påvisad effekt för att minska recidivfrekvensen men skyddar inte mot tumörprogress.



3. Tilläggsbehandling för högriskpatienter med intravesikal immunoterapi med BCG (Bacillus Calmette-Guerin) har vetenskapligt påvisad effekt på såväl recidivfrekvens som progress. BCG-behandling är effektivare än cytostatika men bör på grund av större toxicitet i första hand användas till patienter med hög risk för progress (T1 G III och CIS). BCG är numer i regel förstahandsval till patienter med cancer in situ och/eller T1 G III-tumörer där radikal kirurgi tidigare var indicerat primärt.



4. Vid djupt (detrusormuskel) invasiv blåscancer är radikal kirurgi förstahandsval. Lokal regress av tumören kan åstadkommas med föregående systemisk cytostatikabehandling. Det finns dock inte tillräckligt stöd i litteraturen för att påvisa en överlevnadsfördel med denna typ av neoadjuvant behandling.



5. Preoperativ cytostatikabehandling medför ökade möjligheter för cystektomi vid primärt inextirpabel blåscancer, men det saknas fortfarande vetenskapliga belägg för att denna kombinationsbehandling ökar överlevnaden.



6. Cytostatikabehandling vid metastaserad tumörsjukdom förlänger överlevnaden med >3 månader och medför symtomlindring. Hos 2-5% av patienterna kan långtidsöverlevnad uppnås.



7. Data från mindre fas III-studier antyder förlängd överlevnad hos patienter som erhållit adjuvant cytostatikabehandling efter cystektomi. Dessa studier är emellertid inkonklusiva och konceptet är nu därför föremål för randomiserad internationell studie.



8. Data från fas II-studier har visat att kombinationen transuretral resektion och kemoradioterapi (cytostatikabehandling konkomitant med strålbehandling) kan inducera tumörfrihet med bevarad blåsfunktion. Denna typ av blåsbevarande behandling är föremål för nordisk studie.



9. Data från en stor multicenterstudie har visat att cytostatikakombinationen gemcitabin/cisplatin (GC) uppvisar likvärdig effektivitet med M-VAC (metotrexat, vinblastin, adriamycin, cisplatin)-regimen, varför GC-regimen får ses som ny standardbehandling.



10. Cisplatin utgör fortfarande hörnstenen i cytostatikabehandling vid blåscancer.

Allmänt om blåscancer

I Sverige diagnostiseras idag cirka 2 000 nya fall av blåscancer per år men med en stadigt stigande incidens. 1997 registrerades 368 nya fall i Stockholm-Gotland regionen. Medianåldern vid insjuknande ligger över 70 år med en könsfördelning på cirka 1 till 4 mellan kvinnor och män. Teoretiskt finns möjligheter till prevention av kända riskfaktorer som exempelvis rökning, kostvanor och yrkesexponering.

Urinblåsecancern är till sin natur heterogen med tendens till multifokalt uppträdande och hög recidivbenägenhet. Ungefär 70-80% av tumörerna är icke invasiva eller med invasion inom slemhinnan (Ta - T1). I denna grupp dominerar lokal kirurgisk behandling enbart, så kallad transuretral resektion, utan tilläggsbehandling. Vid multifokal tumör (även primärt) eller tätt återkommande tumör finns indikation för medikamentell intravesikal instillationsbehandling i form av kemoterapi eller immunoterapi.

Tumörer invasiva inom slemhinnan (lamina propria) och med låg differentieringsgrad (GIIB - III enligt WHO) utgör en speciell riskgrupp och behandlas initialt med instillationsbehandling (enstaka tumörer kräver radikal behandling primärt) men med hög beredskap för utvidgad kirurgi, vilket innebär avlägsnande av hela urinblåsan, cystektomi.

Ungefär 20-30% av blåscancrarna är redan primärt djupt invasiva (i detrusormuskel eller därutöver, T2 - T4). Primärbehandling är idag i första hand radikal cystektomi utan neoadjuvant (inför radikal lokalbehandling) strål- eller cytostatikabehandling. Neoadjuvant behandling kan ges i syfte att göra primärt icke resektabla tumörer tillgängliga för kurativt syftande radikal kirurgi. Adjuvant (efter radikal lokalbehandling) strål- eller cytostatikabehandling ges i kurativt syfte för lymfkörtelmetastaserande eller till lokalt mycket aggressiva tumörer (N+, P3b - P4).

Studier pågår därutöver för att utvärdera kombinationen kemoradioterapi med syftet att försöka behålla patientens urinblåsa (så kallad "bladder-sparing protocol").

Vid metastaserande cancer ges cytostatikabehandling i såväl kurativt som palliativt syfte. En liten andel av de patienter (2-5%), som behandlas för spridd sjukdom med fjärrmetastaser kan botas.




Malignitetsgradering enligt WHO och Radiumhemmet

Grad I: Högt differentierad cancer
Grad IIA och B: Medelhögt differentierad cancer
Grad III: Lågt differentierad cancer




Klinisk stadieindelning

T-stadium; UICC: 1997; (klinisk undersökning, CT/MR/UL, endoskopi

(Tx)	Tillräcklig information för stadieindelning föreligger inte.
(T0)	Ingen tumör påträffad.
(Tis-Primär)	Ytlig, icke invasiv intraepitelial cancer. Cancer in situ.
(Ta)	Papillär, icke invasiv cancer.
(T1)	Tumören infiltrerar men växer inte djupare än lamina propria.
(T2a)	Tumören infiltrerar blåsväggens muskulatur men växer ej utanför. Tumören infiltrerar ytlig muskel (inre hälft).
(T2b)	Tumören infiltrerar blåsväggens muskulatur men växer ej utanför. Tumören infiltrerar djup muskel (yttre hälft).
(T3a)	Tumören infiltrerar perivesikalt. Påvisat med mikroskopi.
(T3b)	Tumören infiltrerar perivesikalt. Påvisat makroskopiskt; extravesikal resistens.
(T4a)	Tumören infiltrerar intilliggande genitalorgan (prostata, uterus, vagina).
(T4b)	Tumören infiltrerar bäcken- eller bukvägg alternativt rektum.

Utvärdering av litteraturen

Litteraturgenomgången grundar sig på en rapport för SBU om kemoterapi utförd av professor Sten Nilsson vid Radiumhemmet våren 2000 (Chemotherapy in urothelial bladder cancer. A review of the literature). Rapporten omfattar totalt 223 publikationer. SBU:s rekommendationer för värdering av litteraturen inom respektive klass har använts, enligt följande tabell.

Typ av studie	Vetenskaplig kvalitet = bevisvärde
	1 = hög	2 = medel	3 = låg

M	Noggrann reanalys av väldefinierade originaldata från samtliga studier.	Sammanställning baserad på ett fåtal studier och/eller enbart av rapporterade resultat.
C	Större välmonitorerad multicenterstudie med adekvat beskrivning av protokoll, material och metoder inklusive behandlingsteknik. Patient-materialet tillräckligt stort för att besvara frågeställningen.	Randomiserad studie med för få patienter och/eller för många armar, vilket ger otillräcklig statistisk styrka. Bristfällig materialbeskrivning, stort bortfall. Dålig beskrivning av behandlingsteknik.
P	Väldefinierad frågeställning, tillräckligt patient-material och adekvata statistiska metoder.	Studie av "Quick-and-dirty" typ.
R	Stort konsekutivt patientmaterial som är väl beskrivet och analyserat med adekvata statistiska metoder (t ex multivariatanalys, fall-kontroll-metodik etc). Lång uppföljningstid.	Begränsat patientmaterial, otillräckligt beskrivet, alltför kort uppföljning, inadekvata statistiska metoder.
L	Noggrann litteraturgenomgång, väl redovisade patientmaterial ofta i tabellform. Väldokumenterat lärobokskapitel.	Redovisning utan fullständiga käll-hänvisningar och med ofullständigt underbyggda slutsatser.

Nedan följer en sammanfattning av de 223 studier, som ligger till bas för SBU-rapporten (antal studier/antal patienter)

	1	2	3	Total
M	2/3 014			2/3 014
C	24/9 543	33/6 262	16/1 181	73/16 986
P	13/1 368	84/4 395	46/1 419	143/7 182
L	1/3 899			1/3 899
R		4/417		4/417
Total	40/17 824	121/11 074	62/2 600	223/31 498

Lokaliserad ytlig blåscancer

| Intravesikal kemoterapi | Immunoterapi med avdödat BCG-vaccin |

Intravesikal kemoterapi

Evidensbaserat litteraturstöd
Adjuvant intravesikal kemoterapi efter transuretral resektion resulterar i en 20-procentig reduktion av recidivfrekvensen i ett korttidsperspektiv (1-3 år). Långtidseffekt som recidivprofylax ses i cirka 8%. Dessa siffror är väl underbyggda med liknande resultat i de flesta studier som presenterats.

Lång tids underhållsbehandling över 1 år förändrar inte recidivfrekvensen till det bättre jämfört med omedelbar postoperativ korttidsbehandling (motsvarande aktuell rutin i regionen). Till och med engångsinstillation i anslutning till transuretral resektion har i en randomiserad studie visat säkerställd effekt på recidivfrekvensen.

Det finns inget stöd i litteraturen för att något enskilt preparat är överlägset något annat. Biverkningsprofilen avgör oftast val av preparat.

Likaså finns det inget stöd i litteraturen (> 3 000 patienter i kontrollerade studier) för att adjuvant intravesikal kemoterapi skyddar mot progress, utvecklande av metastaser eller ger förlängd överlevnad.

Indikationer för intravesikal behandling
Profylaktisk behandling vid omfattande multifokal tumör primärt eller vid täta recidiv av ytlig eller ytligt invasiv (T a - T1), exofytisk tumör grad I och IIA. Vid behandling av cancer in situ (Tis, primär eller sekundär) eller profylaktisk behandling av lågt differentierad ytlig eller ytligt invasiv exofytisk tumör (IIB - III, Ta - T1) där immunoterapi misslyckats eller inte kan ges primärt.

Preparatval
Ett stort antal olika substanser har visat sig effektiva i att sänka recidivfrekvensen av ytliga tätt recidiverande blåscancrar. För närvarande är bara antracyklinerna doxorubicin och epirubicin, liksom mitomycin aktuella för användning. Inom regionen används idag praktiskt taget enbart mitomycin C-instillationer.

	Preparat	Dos & administreringssätt	Tidpunkt
	Mitomycin	Inst. 40 mg intravesikalt	Dag 1
Dag
1			8
			Ny kur

Vanligtvis ges 6 veckovisa kurer med första cystoskopikontroll efter 3 månader. Underhållsbehandling ges vanligtvis inte men fortsatt kemoterapi kan ges vid terapisvikt där också övergång till annan intravesikal behandlingform kan bli aktuell.

Biverkningar
Måttliga. Hudbesvär - rodnad, fjällande hudpartier. Sveda/smärta vid vattenkastning. Trängningar. Patienten skall undvika att komma i kontakt med urinen de närmaste dagarna efter behandlingen.


Immunoterapi med avdödat BCG-vaccin (Bacillus Calmette-Guerin)

Evidensbaserat litteraturstöd
BCG började användas från mitten av 1970-talet för högriskpatienter med ytlig blåscancer. Dess användning var till en början, på grund av biverkningspanoramat, mycket begränsad trots påvisad effektivitet.

BCG behandling har i flera kontrollerade studier visat sin överlägsenhet gentemot resektion enbart men även gentemot intravesikal kemoterapi i att minska recidivfrekvensen.

Till skillnad från kemoterapi har man i kontrollerade studier också kunnat dokumentera reducerad progressionsfrekvens.

Underhållsbehandling (i vissa fall upp till 3 år) är överlägset korttidsbehandling med avseende på såväl recidiv- som progressionsfrekvens. En regim med 6 veckors induktionsbehandling följt av 3 veckovisa behandlingar vid 3, 6, 12, 18, 24, 30 och 36 månader är den bäst dokumenterade regimen mot vilken all ny instillationsterapi skall jämföras.

Lågdos BCG kan med reducerad toxicitet uppnå samma effektivitet som fulldos.

På grund av toxicitet har i kontrollerade studier en alternerande regim med kemoterapi som induktionsterapi och BCG intravesikalt växlande med kemoterapi prövats mot BCG enbart. Man fann likartad effekt i de två armarna med reducerad toxicitet i den alternerande armen.

Indikationer
Huvudindikation är behandling av cancer in situ såväl primär som sekundär eller samtidig med annan exofytisk tumör. Profylaktisk behandling av ytlig tumör (Ta) av grad III och ytligt invasiv tumör (T1) av grad IIB och III. Som andra linjens behandling där intravesikal kemoterapi varit ineffektiv.

Amerikanska urologförbundet (AUA) har, baserat på en litteraturgenomgång från MEDLINE 1966-1998 av 5 712 artiklar varav 181 bedömdes vara adekvata, dock inte dragit den kliniska slutsatsen att rekommendera BCG framför MMC som instillationsbehandling av högriskpatienter (J Urol 1999; 162: 1697-1701.)

Preparatval
Idag finns endast ett BCG-preparat, OncoTICE (Organon Teknika), registrerat i Sverige för intravesikal behandling och profylax av ytlig och ytligt invasiv blåscancer. Flera beredningar finns, alla med skiftande biologiska egenskaper, vilket försvårar jämförelsen mellan tidigare genomförda studier i olika länder.

	Preparat	Dos & administreringssätt	Tidpunkt
	OncoTICE	Inst. 12,5 mg intravesikalt	Dag 1
Dag
1			8
			Ny kur

Vanligtvis ges primärt 6 veckovisa kurer med följande cystoskopikontroll efter 3 månader och därefter vanligtvis 1 kur månadsvis upp till 1 år. Vid recidiv eller kvarstående tumör ges oftast en andra omgång BCG innan övergång till annan instillationsbehandling övervägs. Tumörgruppen är vid BCG-behandling oftast aggressivare och övervakningen noggrannare och beredskapen för att ingripa med radikal definitiv lokal behandling större.

Biverkningar
Sveda/smärta vid vattenkastning, trängningar, blodtillblandning i urinen, feber och ledbesvär. Toxiciteten är omfattande och allvarlig och all BCG-instillation kräver stor vana vid behandlingen för att i tid vidta adekvata åtgärder. Behandling får inte ges i nära anslutning till instrumentering av urinvägarna och/eller traumatisk katerisering.

Allvarliga biverkningar av systemkaraktär som mycket hög feber eller ledengagemang kräver att behandlingsserien avbryts. Tillägg av exempelvis isoniazid för att reducera toxicitet kan övervägas och vid allvarliga toxiska biverkningar krävs ibland omfattande antituberkulös behandling.



Lokaliserad djupt invasiv och metastaserande blåscancer
| Evidensbaserat litteraturstöd | Indikationer | Preparatval | Behandlingsduration | Nya cytostatikakombinationer |

Evidensbaserat litteraturstöd

Cytotoxiskt verksamma läkemedel
Blåscancer betraktas som intermediärt känslig för cytostatika och ett flertal preparat har visat sig vara effektiva vid manifest sjukdom.

Singel drog kemoterapi - objektiv respons (komplett + partiell remission, CR respektive PR) hos patienter med avancerad sjukdom.

Substans	Responders/ Antal patienter	CR + PR (%)
Cisplatin	200/706	28
Karboplatin	21/186	11
Metotrexat	84/293	29
Doxorubicin	47/274	17
Vinblastin	6/38	16
Cyklofosfamid	30/98	31
5-Fluorouracil	22/141	16
Ifosfamid	10/47	21
Paklitaxel	15/32	47
Docetaxel	4/30	13
Gemcitabin	30/122	24

Systemisk behandling med kombinationer av två till fyra droger har uppvisat objektiv respons (OR) hos 50 till 75 procent av patienterna i redovisade studier. Långtidsöverlevnad har visats för en mindre andel patienter med metastatisk sjukdom. Under senare år har toxiciteten av terapin kunnat minskas, men det är tveksamt om den blivit mer effektiv. Med modern understödjande behandling har relationen mellan dosintensitet av cytostatika och remission av tumör kunnat utforskas.

Cytostatikabehandling vid manifest tumörsjukdom
Cisplatin utgör hörnstenen i de mest aktiva behandlingsregimerna. I flertalet fall ses regress av tumörsjukdomen. Den palliativa effekten är emellertid endast sparsamt undersökt i och med att ingen studie har jämfört kemoterapi mot bästa palliativa vård. Trots detta är den huvudsakliga intentionen med cytostatikabehandling i denna patientkategori att uppnå symtomlindring.

Randomiserade studier har visat förlängd sjukdomsfri överlevnad och överlevnadsfördel (>3 månader) hos patienter som behandlats med cisplatinbaserad flerdrogsterapi jämfört med de som fått mindre verksamma kurer.

Adjuvant kemoterapi
Adjuvant kemoterapi fördras i allmänhet sämre (och med låg compliance) än neoadjuvant men ges i gengäld till ett exakt fastställt tumörstadium (operationsfynd) och cytostatikaeffekten kan därför studeras direkt. De studier som genomförts hittills är lovande men för små för att med säkerhet kunna säga huruvida adjuvant cytostatikabehandling ger förlängd överlevnad hos patienter som cystektomerats för muskelinvasiv cancer. Adjuvant cytostatikabehandling bör således i första hand vara förbehållet patienter inom kontrollerade studier.

Neoadjuvant kemoterapi
Neoadjuvant kemoterapi avser administrering före avsedd radikal lokal terapi. Med denna form av kemoterapi avser man att tidigt eliminera mikrometastaser. Teoretiska nackdelar är att en stor grupp patienter kommer att överbehandlas och att definitiv lokal terapi fördröjs.

Neoadjuvant behandling har bättre fördragsamhet än adjuvant (given efter radikal lokal terapi) och medför möjlighet att utvärdera tumörens cytostatikakänslighet in vivo. Neoadjuvant behandling har i flera fas II-studier visat sig ge påtaglig tumörreduktion, vilket i sin tur kan underlätta resektabiliteten åtminstone vid större tumörer och i vissa fall göra lokalt mycket avancerade tumörer resektabla (T4b, N+). Toxiciteten är acceptabel speciellt i kombination med moderna antiemetika och benmärgsstimulerande tillväxtfaktorer. Fas III-studier inkluderande en meta analys av ett stort antal patienter har dock inte kunnat visa någon överlevnadsfördel.

Neoadjuvant behandling inför definitiv lokal terapi (kirurgi eller strålning) av patienter med kliniskt resektabla tumörer har inget stöd i litteraturen för närvarande och bör förbehållas patienter inom kontrollerade studier. Tumörer med lokalt avancerat stadium kan dock fortfarande med stöd av de studier, som visar förbättrad prognos vid stadiereduktion inför operation, behandlas med kemoterapi inför avsett kurativt ingrepp.

Blåsbevarande behandling
Denna strategi innebär att lokalt avancerad (muskelinvasiv) blåscancer behandlas med en kombination av kemoterapi och kurativt syftande strålbehandling som alternativ till cystektomi. Behandlingsresultatet utvärderas med cystoskopi efter halva behandlingstiden och allt annat än total tumörregress resulterar i att radikal kirurgi sätts in. Inga kontrollerade studier har ännu genomförts men konceptet har prövats på ett relativt stort antal patienter i Fas II-studier.

Tumörerna skall vara kliniskt resektabla och man använder väsentligen samma kemoterapikombinationer som vid övriga indikationer för cytostatikabehandling. Konceptet har visat sig möjligt att genomföra och en nordisk prospektiv studie ska starta, där Radiumhemmet också deltar. EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) har också startat en pilotstudie, vilken förhoppningsvis kan komma att ligga till grund för framtida kontrollerad prospektiv studie.

Indikationer
a)	Behandling av avancerad/metastaserad tumörsjukdom i palliativt syfte. Förlängning av överlevnaden (median drygt 3 månader) kan uppnås och enstaka patienter kan botas.
b)	Preoperativ behandling i syfte att få primärt inextirpabla tumörer extirpabla.
c)	Adjuvant behandling vid icke radikal kirurgi (pT3-pT4) och/eller vid metastatisk växt i lymfkörtlar (N+).
d)	Samtidig cytostatikabehandling vid kurativt syftande strålbehandling, vilket är föremål för nordisk studie.

Preparatval

GC (Gemcitabin, Cisplatin)
Nyare rön har visat att effektiviteten hos GC-regimen ligger i samma storleksordning som M-VAC vad beträffar objektiv respons, tid till tumörprogression och progressfri överlevnad. GC-regimen har en mindre uttalad toxicitet än M-VAC-regimen och utnyttjas nu som ny standardbehandling vid såväl palliativt och kurativt syftande behandling av blåscancer. Gemcitabin (Gemzar Lilly) är en pyrimidinanalog.

Admini-strerings-ordning	Substans	Dos	Dosering	Dag	Admini-strerings-sätt	Maxdos (mg)
	Gemcitabin	1000 mg/m2	1x1	1, 8, 15	i v	2 000
	Cisplatin	70 mg/m2	1x1	2	i v	140

Cykellängd: 28 dagar
Dag
1	2	8	15	29 ny kur

M-VAC/M-VEC (Metotrexat, Vinblastin, Adriamycin/Epirubicin, Cisplatin)
Denna cytostatikakombination har under flera år utgjort standardbehandlingen inom regionen vid såväl kurativ som palliativ intention.

Admini-strerings-ordning	Substans	Dos	Dosering	Dag	Admini-strerings-sätt	Maxdos (mg)
	Metotrexat	30 mg/m2	1x1	1+15	i v	60
	Cisplatin	70 mg/m2	1x1	2	i v	140
	Epirubicin	40 mg/m2	1x1	3	i v	80
	Vinblastin	3 mg/m2	1x1	3+15	i v	6

Cykellängd: 21 dagar
Dag
1	2	3	15	22 ny kur

Biverkningar
Metotrexat: neurotoxiska biverkningar, illamående; vinblastin: granulocytopeni, illamående, alopeci; epirubicin: benmärgshämning, illamående, alopeci, lokala hudreaktioner, kardiomyopati; cisplatin: benmärgshämning, illamående, perifer neuropati, ototoxiska effekter, leverpåverkan.

Den akuta toxiciteten är betydande för M-VEC men kan hanteras med understödjande tilläggsbehandling. Vid illamående ges antiemetika (5 HT3-receptorblockerare och kortison), vid benmärgspåverkan och infektioner ges tillväxtfaktorer för granulocyter (G-CSF eller GM-CSF).

Vid palliativ intention kan en mindre toxisk kombinationsbehandling användas, se följande tabell.

Admini-strerings-ordning	Substans	Dos	Dosering	Dag	Admini-strerings-sätt	Maxdos (mg)
	Cisplatin	70 mg/m2	1x1	1	i v	160
	Doxorubicin	60 mg/m2	1x1	2	i v	120

Cykellängd: 21 dagar
Dag
1	2			22 ny kur

Behandlingsduration

Durationen av palliativ behandling vid avancerad/metastaserad tumörsjukdom får i varje enskilt fall ställas i relation till den behandlingsrelaterade toxiciteten och avgörs tillsammans med patienten. Som regel ges åtminstone 3-4 behandlingscykler, med utvärdering av behandlingseffekt och fördragbarhet efter 2 cykler. Preoperativ behandling och inledande cytostatikabehandling inför kurativt syftande strålbehandling ges som regel med 3-4 behandlingscykler, med utvärdering av behandlingseffekt efter 2 cykler.

Konkomitant cytostatikabehandling ges vanligen med cisplatin i v 1 gång per vecka vid strålbehandling. Adjuvant cytostatikabehandling vid icke radikal kirurgi (pT3-pT4) och/eller metastatisk växt i lymfkörtlar (N+) ges vanligen med 3-6 behandlingscykler.

Nya cytostatikakombinationer

Nya cytostatika, som exempelvis taxaner, prövas i olika kombinationer för närvarande. Taxanerna paklitaxel (Taxol, Bristol-Myers Squibb) och docetaxel (Taxotere, Aventis), representerar en ny grupp anticancermediciner. Flera fas II-studier har genomförts.