Farmakologisk behandling och profylax av mani och depression vid bipolärt syndrom

Bakgrund | Behandlingar | Mani | Depression | Sammanfattning och slutsatser | Referenser

Depression, suicid och maniskt beteende finns redan beskrivet i Gamla Testamentet i berättelsen om Konung Saul. Men den moderna bilden av en sjukdom bestående av omväxlande depressiva och maniska episoder etablerades först år 1854 i och med den franske psykiatrikern Jean-Pierre Falrets publikation "De la folie circulaire ou forme de maladie mentale caracterisée par alternative régulière de la manie et de la melancholie" och den franske psykiatern Jules Baillargers beskrivning inför den kejserliga franska medicinska akademin av en bifasisk psykisk sjukdom som orsakade återkommande fluktuationer mellan mani och depression (som han kallade folie à double forme) (Baillarger, 1854).

Nästa betydelsefulla utvecklingssteg var Emil Kraepelins distinktion mellan dementia praecox och manisk depressionspsykos i sin lärobok "Psychiatrie. Ein Lehrbuch für Studierende und Arzte" (6:e upplagan, Leipzig: Johann Ambrosius Barth, 1899). De tyska psykiatrikerna Karl Kleist och hans yngre kollega Karl Leonhard utvecklade en komplicerad psykosnosologi, som år 1957 slutligen ledde till att Leonhard föreslog en underklassificering av sjukdomen och införde begreppen bipolär för dem med mani och unipolär för de som bara hade depressiva perioder. År 1968 införde slutligen båda klassifikationssystemen ICD-8 och DSM-II tillståndet "mano-depressiv sjukdom".

Sjukdomsprevalens
Statistiska uppgifter i flera länder visar att sjukdomen drabbar omkring 2-3 procent av befolkningen. Vidare förefaller prevalensen av bipolär sjukdom (BP) vara relativt konstant över tid, till skillnad från den stadigt ökande frekvensen av egentlig depression. Dessutom tycks fenotypen – till skillnad från fallet med schizofreni – vara tämligen stabil. Den påverkas inte heller märkbart av socioekonomiska bakgrundsfaktorer eller andra yttre omständigheter.

Fokus i denna översikt ligger på klassiskt bipolärt syndrom. De intrikata frågorna om diagnostisering av BP typ 1, 2 eller 3, blandade BP-episoder respektive BP-spektrumsjukdomar liksom unipolär sjukdom (UP) behandlas inte. Vi bör dock komma ihåg att patienter som från början uppvisar tecken på egentlig depression i själva verket faktiskt kan lida av BP, som manifesteras kliniskt först när den första maniska eller hypomana episoden inträffar, då konversionstakten ligger över en procent i vissa studier (Angst m.fl., 2005; Beesdo m.fl., 2009; Coryell m.fl., 1995; Fiedorowicz m.fl., 2011).

Behandlingar

Behandlingarna är normalt livslånga, ofta komplicerade, och många patienter återfaller trots tillgångtill de bästa hanteringsstrategierna. De förutsätter en kompetensnivå som bäst tillhandahålls vid specialiserade vårdenheter för affektiva sjukdomar. Även om det finns en allmän konsensus kring profylax och behandling av de maniska episoderna, råder det fortfarande oenighet kring behandlingen av depression, som dominerar BP-förloppet.

Orsaker till oenighet
Detta har troligen flera orsaker, som en begränsad kunskap om patogenesen bakom depression, diffusa skillnader mellan MDD (egentlig depression) inom UP och BP-depression, okänd etiologi och patofysiologi bakom depressioner, vilka till slut oberoende av antidepressiv behandling utvecklar sjukdomens maniska pol.

Andra orsakar kan vara frånvaron av pålitliga och effektiva markörer för att identifiera sådana patienter (även om en familjär historia av BP indikerar en högre sannolikhet för att MDD ska utvecklas till BP) samt i bästa fall en ofullständig förståelse för vilken roll som antidepressiva läkemedel riktade mot serotonin och/eller noradrenalin spelar  i att utlösa ett omkast till mani.

Notera dock att Yüksel och Öngür (2010) i en aktuell översikt presenterade data som antydde att magnetresonansspektroskopi (MRS) av de glutaminerga och GABA-erga systemen i vissa studier kan skilja mellan MDD i UP och BP, och att Savitz och medarbetare (Savitz m.fl., 2011) med högupplöst magnetresonansavbildning (MRI) fann skillnader i habenulavolym mellan BP- och MDD-patienter.

Intressant att studera
För att belysa dessa grundläggande frågor inom BP-syndromet vore det intressant med en storskalig retrospektiv respektive prospektiv studie på patienter diagnosticerade som återkommande MDD och behandlade med antidepressiva riktade mot det monoaminerga systemet, som jämförde patienter som senare utvecklas till BP med sådana som förblir inom samma diagnostiska kategori.

Sist men inte minst visar den begränsade effektiviteten hos nuvarande tillgängliga läkemedel att deras utveckling inte grundades på känd patofysiologi, och att det finns föga evidens för att de monoaminerga systemen är primärt förändrade vid depression. I det sammanhanget är det tillrådligt att minnas att liknande fenomen kan observeras inom andra medicinska områden. Det faktum att adrenalin eller andra adrenerga betareceptoragonister är effektiva i behandlingen av bronkialastma implicerar inte nödvändigtvis en roll för adrenalin i den sjukdomens etiologi eller patologi.

 

Mani

1. Litium

Även om elbehandling (ECT) är mycket effektiv vid behandling av svår depression/melankoli liksom vid akut mani, var det först när litiumbehandling infördes av John F.J. Cade år 1948 i Australien och några år senare av Mogens Schou i Danmark, som påtagliga framsteg gjordes i att behandla och förebygga återfall av denna sjukdom.

Tyvärr är litium inte så effektiv som man först trodde, särskilt inte för att förebygga eller behandla episoder med depression, även om man tar hänsyn till att många återfall beror på bristande följsamhet till medicineringen. Trots detta visade några studier av stora patientkohorter, många på litium i monoterapi, som följdes i 20 år eller mera, att litium var effektiv både i akut och i underhållsbehandling av BP-syndromet, liksom när litium återinsattes efter behandlingsuppehåll (Koukopoulos m.fl., 1995; Tondo m.fl., 1997; Tondo m.fl., 1998; Tondo m.fl., 2001).

Dessa var dock inte upplagda som dubbelblinda randomiserade studier. I en SBU-rapport (SBU, 2004) presenteras en detaljerad översikt av litiums effekter. Notera även andra riktlinjer för behandling av bipolär sjukdom (Goodwin m.fl., 2009; Grunze m.fl., 2009 och 2010; Yatham m.fl., 2005, 2006 och 2009).

2. Antikonvulsiva läkemedel. Valproinsyra

Valproinsyra är ett lösningsmedel som har använts i laboratorier sedan slutet av 1800-talet. 1963 upptäckte H. Meunier och P. Eymard i Frankrike av en ren slump dess antikonvulsiva egenskaper (Meunier m.fl., 1963). Det kom så småningom att användas i den maniska fasen av bipolärt syndrom.

Förskrivningen är utbredd och okontroversiell, och det finns stark evidens för att valproinsyra har effekt vid behandling av akuta maniska episoder, och att den även kan förebygga återfall av mani (t.ex. Hirschfeld m.fl., 2010). Alla riktlinjer för behandling av bipolär sjukdom är ense på den punkten (t.ex. Goodwin m.fl., 2009; Grunze m.fl., 2009, 2010; Yatham m.fl., 2005, 2006 och 2009).

3. Antipsykotika

Redan under det tidiga 1970-talet visade sig haloperidol vara effektiv vid behandling av akuta maniska episoder. Biverkningsprofilen är emellertid ogynnsam, och det finns ingen evidens som stödjer mångårig användning av antipsykotika som läkemedelsprofylax. "Andra generationens" eller "atypiska" antipsykotika som quetiapin, olanzapin, aripiprazol, risperidon och ziprasidon har visat effekt vid behandling av akut mani  (Bowden m.fl., 2005; Keck m.fl., 2005, 2006, 2007 och 2009; Perlis m.fl., 2006; Sachs m.fl., 2006; Scherk m.fl., 2007; Vieta m.fl. 2001a, b, c; 2008a, b; Young m.fl., 2009)

4. Sammanfattning – akut behandling och profylax av mani

I. Akut behandling.
Samlad evidens och omfattande kliniska erfarenheter visar att det är rimligt att rekommendera en kombination av två av följande tre läkemedelsklasser: litium, ett antiepileptikum som valproinsyra och ett andra generationens antipsykotikum för akut behandling av maniska episoder (Grunze m.fl., 2009; Yatham m.fl., 2009).

II. Underhållsbehandling.  
Litium, med serumkoncentrationer på 0,5-0,8 mEkv/l som riktlinje, rekommenderas som förstahandspreparat (för en översikt se amerikanska, brittiska och kanadensiska behandlingsriktlinjer, presenterade av American Psychiatric Association (APA) 2000, 2002, 2010; National Institute of Health and Clinical Excellence – NICE – 2006; Goodwin m.fl. 2009;Grunze m.fl. 2009; 2010, Yatham m.fl. 2005, 2006 och 2009).

Om detta inte är tillräckligt som profylax bör nästa steg vara att optimera dosen. Litiumdosen bör alltså ökas så att serumnivåer på 0,9 mEkv/l uppnås (i akut fas upp till 1,1 mEkv/l; en sådan behandling måste övervakas noga med serumbestämningar av litium, eftersom nivåer över 1,3 mEkv/l är klart toxiska). Denna rekommendation bygger på indirekt evidens och klinisk erfarenhet; exempelvis följde Gelenberg och medarbetare under en 3-årsperiod 94 litiumpatienter, som varit stabila i 6 månader innan de påbörjade studien (Gelenberg m.fl., 1989).

Patienter återföll
I gruppen med litiumkoncentrationer justerade till 0,8-1,0 mEkv/l, återföll 6/47 (13 procent), medan 18/47 (38 procent) återföll i gruppen 0,4-0,6 mEkv/l. Värt att notera är att frekvensen biverkningar var signifikant högre i gruppen med högre litiumkoncentrationer. På motsvarande sätt, i en studie av litium, imipramin eller placebo under två år, återföll 10/18 (56 procent) deprimerade patienter i litiumkohorten 0,5-0,8 mEkv/l. Däremot var det bara 2/14 (14 procent) i gruppen ovanför 0,8 mEkv/l som återföll (Prien och Caffey 1976; Prien m.fl., 1973, 1974 och 1984). I en 12-månaders studie delade Waters och medarbetare slumpmässigt in sina BP-patienter i två undergrupper; 0,3-0,8 och 0,8-1,4 mEkv/l. Återfallsfrekvensen var fem gånger högre i gruppen med de lägre serumkoncentrationerna (Waters m.fl., 1982).

Högre effektivitet
Intressant nog visar litium högre effektivitet när indexepisoden varit mani följt av depression än i den omvända situationen. Om monoterapi med litium inte är tillräckligt bör en kombination av litium och valproinsyra (som natriumsalt eller en blandning av natriumsalt och valproinsyra) prövas, alternativt litium eller valproinsyra och ett andra generationens antipsykotikum. Olanzapin, quetiapin, risperidon, aripiprazol och ziprasidon har alla visat sig vara effektiva vid behandling av mani (Perlis m.fl., 2006; Scherk m.fl., 2007; Grunze m.fl., 2009 och 2010).

Valet av antipsykotikum styrs troligen bäst av patientens tidigare respons på behandling och läkemedlets biverkningsprofil. Antidepressiv medicinering bör trappas ner och avbrytas om möjligt. Om någon förbättring inte har uppnåtts eller upprepade återfall inträffar, kan avslutningsvis en trippelkombination av litium, ett antiepileptikum samt ett andra generationens antipsykotikum som quetiapin eller olanzapin vara den mest effektiva underhållsbehandlingen.

Depression

1. Litium

Akut behandling och underhållsbehandling.
Behandling av BP-depressionsepisoder med litium eller andra typer av läkemedel är inte lika effektiv som vid maniska episoder, och det pågår inom detta område omfattande diskussioner kring vilken behandling som är den optimala. Jämfört med mani inträffar depressiva episoder tidigare under sjukdomsförloppet, varar längre och återkommer oftare.

Det finns således ett stort behov av att utveckla bättre behandlingar. När det gäller underhållsbehandling är litium fortfarande förstahandspreparat vid långtidsprofylax (Geddes m.fl., 2004) trots att denna slutsats delvis har ifrågasatts av två forskare (översikt Young och Newham, 2006) och även om det möjligtvis inte är lika effektivt vid depression som vid mani.

Förebygger självmord
Det har även visats att litium har förebyggande effekter när det gäller självmord (Kessing m.fl., 2005; Müller-Oerlinghausen m.fl., 2003; Müller-Oerlinghausen och Lewitzka, 2010; Lauterbach m.fl., 2008). Även om detta är svårt att undersöka i randomiserade kontrollerade prövningar, skulle en sådan egenskap ge ytterligare stöd för användning av litium vid såväl akut behandling som underhållsbehandling.

Fyra nyare studier (Biel m.fl., 2007; Rosa m.fl., 2007; Grof och Müller-Oerlinghausen, 2009; Berghöfer m.fl., 2008) bekräftar validiteten av kronisk litiumbehandling, så länge som behandlingsföljsamheten följs upp ordentligt. I en naturalistisk studie från 1996 till 2002, där patienter i genomsnitt fick tre psykofarmaka, uppvisade litium den högsta frekvensen varaktig förbättring i åtminstone sex månader (Post m.fl., 2010). Avslutningsvis upplever många patienter att depressionen "bryter igenom" vid monoterapi med litium, och de behöver då tillägg av något annat läkemedel.

2. Antidepressiva läkemedel

Behandling med antidepressiva läkemedel har väldokumenterade effekter vid unipolär depression. En färsk metaanalys av randomiserade placebokontrollerade studier för perioden 1980-2009 visade också att storleken av effekten gentemot placebo ökade ju högre depressionspoäng vid baseline (SBU 2004; Fournier m.fl., 2010). Å andra sidan är användningen av antidepressiva medel vid behandling och profylax av BP-depression fortsatt föremål för diskussioner.

I en tidig randomiserad studie fick patienter litium (mediankoncentration 0,8 mEkv/l), imipramin (mediandos 135 mg) eller placebo. Litium och imipramin var lika effektiva som profylax av depressiva episoder hos såväl UP- som BP-patienter. Men 7/13 BP-patienter behandlade med imipramin slog om till mani (Prien m.fl., 1984).

I en annan randomiserad dubbelblind-studie, som pågick i 30 månader, behandlades 75 BP-patienter med antingen litium, serumkoncentrationer 0,8-12, mEkv/l och placebo eller litium och imipramin, 100-150 mg/dag. I litiumgruppen utvecklade fyra patienter mani och fyra depression, medan i litium- plus imipramingruppen utvecklade nio patienter mani och tre depression (Quitkin m.fl. 1981).

Indexperiodens betydelse
Samma studie återanalyserades (Shapiro m.fl., 1989) och visade att patienter med mani som indexepisod hade 55 procents sannolikhet att förbli friska, om de behandlades med litium och 0 procent om de fick imipramin som monoterapi. Å andra sidan hade patienter med depression som indexepisod 21 procents sannolikhet att förbli symptomfria oberoende av monoterapi med litium eller imipramin men markant lägre återfallsfrekvens och dubbelt så långa intervall mellan episoder när de fick båda läkemedlen.

Senare studier, vissa av dem öppna (Altshuler m.fl., 2001; Amsterdam m.fl., 1998; Amsterdam och Shults 2005a, 2005b, 2010a, 2010b; Cohn m.fl., 1989; Kupfer m.fl., 2001) rapporterade att antidepressiva, exempelvis fluoxetin och venlafaxin, var effektiva vid BP1- och BP2-episoder av egentlig depression.

Ytterligare studier och en rapport från International Society of Bipolar Disorders (ISBD) nomenclature Task Force har genomgående kommit fram till slutsatsen att en klok användning av antidepressiva under vissa omständigheter kan vara gynnsam. Faktum är att vissa randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar som utvärderade risken förknippad med användningen av antidepressiva, genomgående har pekat på risker som är lika stora som vid placebobehandling, när antidepressiva ges tillsammans med behandling mot mani (Keck m.fl., 2005; Nemeroff m.fl., 2001; Sachs m.fl., 2007, Tohen m.fl., 2003 och 2009).

Skepsis till monoterapi
I de flesta riktlinjer, t.ex. de kanadensiska som publicerades 2005 och uppdaterades 2007 och 2009 (Yatham m.fl., 2005, 2006 och 2009) eller de från NICE (2006) och WFBP (Grunze m.fl., 2009 och 2010) finns en skepsis om nyttan av antidepressiva medel, använda som monoterapi vid BP. Konsensuslinjen är att de inte bör förskrivas som monoterapi utan alltid användas i kombination med ett medel mot mani (Fountoulakis och Vieta 2008, Tamayo m.fl., 2010). Argumenten är att effektiviteten är låg och att det finns risk för att man påskyndar eller förvärrar en manisk episod och eventuellt till och med förvärrar sjukdomens förlopp, alltså utlöser en omsvängning till mani eller hypomani, blandade episoder eller snabba cykler.

Omsvängning till mani
En publikation från ISBD Task Force påpekade att omsvängning till mani, inklusive en polaritetsändring inom den åtta veckor långa behandlingstiden, inte nödvändigtvis är ett fenomen som utlöses av behandlingen (Tohen m.fl., 2009). Den frågan studerades igen som en del av undersökningen av naturalistiska resultat av en multicenterstudie, Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Discorder (STEP-BD), som följde 3640 patienter i upp till två år (Perlis m.fl., 2010). En undergrupp om 461/2166 personer (21,3 procent) gick direkt från depression till en mani, hypomani eller blandat tillstånd utan att gå i remission. Dessa 461 inkluderade 289/1475 (19,6 procent) som slog om bland patienter som fått antidepressiva och 172/691 (24,9 procent) bland patienter som inte fått antidepressiva. Sannolikheten var högre för patienter med snabba cykler (omkring 44 procent högre risk) att uppleva polaritetsändringar. Andra faktorer som korrelerade med faran av att slå om till hypomani/mani var lägre ålder, ett större antal tidigare depressiva episoder eller suicidförsök.

Utan samband med behandling
Författarnas slutsats – en slutsats som tycks mer allmänt giltig – är att "Ur ett bredare perspektiv understryker våra resultat att risken för omslag från depression till maniska/blandade tillstånd är ett av syndromets kännetecken, och att det därför inte alltid behöver sammanhänga med antidepressiv behandling.

Upptäckten att sådana övergångar är vanliga också i frånvaron av antidepressiv behandling är helt förenlig med de ursprungliga beskrivningarna av BP i modern tid (Kraeplein, 1899) men motsäger på intet sätt de tongivande studier som slagit fast att antidepressiva i vissa fall kan ha samband med en ökad risk för omslag eller växlande cykler, särskilt om inte manin behandlas." Vidare är antaganden om att behandling med antidepressiva kan leda till att BP-tillståndet förvärras, inte väl dokumenterade. Nyare studier ger allmänt sett svagt stöd för denna uppfattning (Bauer m.fl., 2006; Schneck m.fl., 2008; Truman m.fl., 2007).

Kombination att föredra
Att kombinera ett stämningsstabiliserande läkemedel som litium eller valproat med ett antidepressivt läkemedel (ett SSRI är här att föredra, eftersom vissa data talar för att behandling med venlafaxin leder till högre frekvens omslag till mani) är relativt okontroversiellt. Trots motstridiga resultat förekommer en omfattande användning av antidepressiva. I studien STEP-BD (Ghaemi m.fl., 2006) fann forskarna att 40 procent av patienterna fick antidepressiv medicinering och i en studie som byggde på en databas över ersättningsanspråk för sjukvård och läkemedel genomförd vid Harvard University, fick 50 procent av BP-patienterna antidepressiv monoterapi (Baldessarini m.fl., 2007).

Skattningsskala förutspår
I syfte att identifiera BP-patienter behandlade med antidepressiva som riskerade att utveckla mani, fann Frye och medarbetare (2009) att de patienter som vid utgångspunkten (baseline) hade högre värden på en undergrupp av Young Mania Rating Scale (YMRS, Young m.fl., 1978)-kriterier som ökad motorisk aktivitet, tal, och språk-tankestörning, kunde förutspås få mani. I en nyligen genomförd metaanalys (Ghaemi m.fl., 2008), undersöktes 169 publikationer utifrån fördefinierade kriterier och i slutanalysen inkluderades endast sju. Författarna fann att "enbart antidepressiv medicinering utan någon stämningsstabiliserare kan minska depressionsrecidiven, men det medför samtidigt ökad risk för mani- eller hypomani recidiv".

Naturligtvis är tolkningen av data från en viss metaanalys beroende av vilka publikationer som har tagits med respektive uteslutits. Till exempel togs två publikationer som visade positiva effekter av antidepressiv medicinering vid BP-depression (Peselow m.fl., 1994, Shapiro m.fl., 1989) med i SBU-rapporten "Behandling av depressionssjukdomar" (2004) men uteslöts av Ghaemi m.fl. (2008).

Långsiktiga effekter
Ghaemi och medarbetares huvudslutsats var att de långsiktiga effekterna av antidepressiv medicinering hos BP-patienter är svåra att bedöma på grund av att antalet kontrollerade prövningar är litet, att främst äldre läkemedel (tricykliska antidepressiva medel) använts, och att patientpopulationerna varit små. Två nyare studier (Ghaemi m.fl., 2010; Strejilevich m.fl., 2011), som följde 53 respektive 70 BP-patienter under 1 till 3 år, visade att behandling med antidepressiva medel ökade instabiliteten och enbart gav en begränsad lindrig av depressiva symtom. Sammanfattningsvis drar Ghaemi och medarbetare slutsatsen att "den allmänt utbredda kliniska uppfattningen att antidepressiva medel är mycket effektiva och specifika för behandlingen av alla typer av depressiva tillstånd är överdriven".

Vidare anser dessa författare att antidepressiva mediciner har begränsad effekt på kort sikt vid unipolär depression och än mindre vid akut BP-depression, att deras långsiktiga profylaktiska effekt vid återkommande unipolär egentlig depression är osäker, att den är tveksam vid återkommande BP, och att "antidepressiva medel bör sannolikt undvikas vid bipolär depression, blandade manodepressiva tillstånd och neurotisk depression" (Ghaemi, 2008; Ghaemi m.fl., 2008 och 2010; Strejilevich m.fl., 2011).

Akutbehandling av bipolär depression
I studien Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder (STEP-BD) undersöktes akut behandling av bipolär depression (Sachs m.fl., 2007). Bupropion eller paroxetin eller placebo som tillägg till litium eller ett antiepileptikum gavs till BP1- och BP2-deprimerade patienter. Prövningen omfattade 26 veckor, och resultatmåttet var "varaktigt tillfrisknande", vilket motsvarade 8 veckor i rad med eutymi. 51/187 individer som behandlades med en stämningsstabiliserare plus placebo och 42/179 individer som behandlades med en stämningsstabiliserare och ett antidepressivt medel tillfrisknade.

Fler placebobehandlade friska
Således uppfylldes kriteriet varaktigt tillfrisknande av en större andel placebobehandlade patienter än patienter som behandlades med ett antidepressivt medel (27,3 procent jämfört med 23,5 procent). Omslag till mani/hypomani i samband med behandling skilde sig inte mellan adjuvant medicinering och adjuvant placebo (10,1 procent jämfört med 10,7 procent). Vidare visade data från naturalistisk behandling i STEP-BD inget samband mellan användning av antidepressiva medel och tid till återhämtning. Maniska symptom var dock vanligare bland individer som behandlats med antidepressiva läkemedel (Goldberg m.fl., 2007).

Endast i ett fåtal mindre prövningar, vilka inte alla var dubbelblinda, har en jämförelse gjorts av effekten hos SSRI och tricykliska antidepressiva medel som paroxetin och imipramin å ena sidan, och monoaminoxidashämmare (MAOI) som tranylcypromin och moklobemid å andra sidan, vid BP-depression (Himmelhoch m.fl., 1991; Thase m.fl., 1992; Silverstone m.fl., 2001). Vid en genomgång av dessa data och en förnyad analys av sina tidigare resultat (Frank m.fl., 2005), drog Pittsburggruppen slutsatsen att frekvensen av "varaktigt tillfrisknande" var påtagligt högre för MAOI än för traditionella antidepressiva medel, när dessa läkemedel användes som tillägg till stämningsstabiliserare, men att större randomiserade dubbelblinda studier behövs för att kunna dra mer slutgiltiga resultat (Mallinger m.fl., 2009).

Fördel antidepressiva
I en metaanalys av 12 randomiserade, kontrollerade korttidsstudier rörande effekterna av antidepressiva medel vid BP-depression innefattande 1 088 patienter som fått diagnosen BP-depression, drogs slutsatsen att antidepressiva medel var fördelaktiga (Gijsman m.fl., 2004). Likaledes har Licht och Angst i en nyare publikation (Licht m.fl., 2008) ansett att antidepressiva medel inte förorsakar omslag till hypomani eller mani, om de används tillsammans med en stämningsstabiliserare. Deras uppfattning är vidare att det krävs väl genomförda studier innan det kan fastslås att antidepressiva medel orsakar destabilisering eller ökar episodfrekvensen vid bipolärt syndrom.

Likadana slutsatser tycks ha dragits av Post och medarbetare (Altshuler m.fl., 2009). Avslutningsvis drog Salvi och medarbetare (2008) i en metaanalys av randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade prövningar med antidepressiva medel vid BP-depression mellan 1966 och 2007, slutsatsen att SSRI och "den nya generationens" antidepressiva medel är fördelaktiga, men att de inte bör användas utan en stämningsstabiliserare.

I en annan meta-analys (Vieta m.fl., 2010) drog forskarna slutsatsen att lamotrigin, paroxetin, aripiprazol och litium inte skilde sig från placebo, och att den högsta graden av förbättring (poängminskning mot placebo på självskattningsformuläret Montgomery- Åsberg Depression Rating Scale, MADRS, Montgomery och Åsberg 1979) rapporterades för kombinationen olanzapin-fluoxetin och quetiapin i monoterapi. Det bör påpekas att den längsta studien med ett antidepressivt läkemedel endast var 10 veckor och att Angsts, Amsterdams och Salvis arbeten inte ingick.

Delat om kombinationsbehandling
Sammanfattningsvis förefaller det råda allmän enighet om att antidepressiva medel inte bör användas som monoterapi vid BP-depression. När det gäller kombinerad behandling med en stämningsstabiliserare eller ett andra generationens antipsykotikum, såväl akut som vid underhållsbehandling, råder det delade meningar. Forskare i USA liksom Kanadas och APA:s riktlinjer är mycket mer restriktiva än motsvarigheterna i Europa, och det är uppenbart att långtidsstudier behövs för att till fullo kunna bedöma fördelarna och riskerna med antidepressiv behandling vid bipolärt syndrom.

I det sammanhanget är det viktigt att förstå att skillnaderna i effektivitet mellan läkemedel som används i behandlingen av mani och depression – och därmed också skillnader i behandlingsriktlinjer – åtminstone till viss del beror på skillnader i patientkohortkaraktäristika på båda sidor om Atlanten, såsom nyligen beskrivits av Post och medarbetare (Post m.fl., 2010 och 2011).

I ett tankeväckande omfattande arbete av Ghaemi och medarbetare (Nassir Ghaemi m.fl. 2008) sökte författarna på webbplatser tillhörande företag med FDA-godkända läkemedel för behandling av patienter med bipolär sjukdom, en webbplats för kliniska studieresultat (www.clinicaltrialresults.org) inrättad av Pharmaceutical Research Manufacturers Association (PhRMA), samt National Institutes of Health (NIH) webbplats för aktuella kliniska prövningar (www.clinicaltrials.gov), och granskade såväl publicerade som opublicerade kliniska prövningar av lamotrigin kritiskt.

Avsaknad av effekt
Deras slutsats är värd att citera: "Vi går igenom fallen med studier av lamotrigin vid bipolär sjukdom och redogör för bevis för avsaknad av effekt på flertalet stämningstillstånd utöver på det primära verkningsområdet (förebyggande av depressiva/maniska episoder). Lamotrigin har i synnerhet en mycket begränsad, om ens någon, effekt vid akut bipolär depression och vid förekomst av episoder med omslag från depression till mani (rapid-cycling), områden inom vilka yrkesverksamma kliniker, samt några ledande akademiker, har förespråkat dess användning.

De negativa, nu tillgängliggjorda opublicerade lamotigrin-data, utgör en viktig grund för klinisk praktik och forskning, och väcker också viktiga vetenskapliga och allmänna policyfrågor angående tillgängligheten till studier som visar för ändamålet verkningslös psykofarmaka. Vidare påpekade författarna vikten av att skilja mellan akutbehandlingseffekter och förebyggande av depressiva episoder, där lamotrigin har effekt "även om det bör noteras att nyttan sedd i dessa profylaxstudier är begränsad till patienter som initialt tolererade och verkade svara på lamotrigin vad gäller akuta stämningsepisoder".

Lamotrigin och litium
I en nyligen genomförd 8-veckors dubbelblind multicenterstudie av BP-depression, visade det sig emellertid att med tillägg av 200 mg lamotrigin/dag till pågående litiumbehandling, 0,6-1,2 mEkv/l, svarade 51,6  procent på lamotrigin jämfört med 31,7 procent för placebo. Författarna drog slutsatsen att lamotrigin är effektivt och säkert som tillägg till litium vid akut behandling av BP-depression (van der Loos m.fl., 2009). Likadana slutsatser drogs i STEP-BD NIMH-studien av svårbehandlade BP-depressioner, där tillägg av lamotrigin visade en antidepressiv effekt som dessutom var något större än effekterna av risperidon eller inositol som tilläggsbehandling (Nierenberg m.fl., 2006).

II. Underhållsbehandling.
Den viktigaste dokumentationen förefaller vara två randomiserade dubbelblinda placebokontrollerade studier med identisk design, som genomfördes vid 79 centra. Den ena rörde polikliniska BP-patienter med indexepisod i form av depression (Calabrese m.fl., 2003), den andra polikliniska BP-patienter med indexepisod i form av mani/hypomani (Bowden m.fl., 2003). Resultaten presenterades även senare i en metaanalys (Goodwin m.fl., 2004). I studien med indexepisod i form av depression deltog kohorten i en 2-veckors screeningperiod, varpå en 8-16 veckor lång oblindad lamotriginfas inleddes. Subgrupperna var placebo, litium och lamotrigin. Totalt rekryterades 966 patienter till den oblindade fasen, av vilka 463 randomiserades till underhållsbehandling under den dubbelblinda fasen.

Flera olika resultatmått bedömdes: 1) En analys av total överlevnad i studien visade mediantid till behandlingsintervention 46 dagar för placebo, 86 för litium och 92 för lamotrigin, 2) De skattade andelarna patienter utan intervention för depression efter ett år var 45 procent, 46 procent och 57 procent för placebo, litium respektive lamotrigin, 3) Antal dagar till depressionsrecidiv: placebo 168, litium 203, lamotrigin 546. Den dubbelblinda fasen fullföljdes av 12/121(10 procent) placebobehandlade, 20/121 (17 procent) litiumbehandlade och 38/221 (17 procent) lamotriginbehandlade patienter.

Frågetecken i studien
Frågetecken i studien är att av de 966 rekryterade polikliniska patienterna fullföljde bara 70 (7,2 procent), att inga inlagda patienter behandlades, och att studien innehöll ett systematiskt fel till förmån för lamotrigin. Den inleddes nämligen med en period av oblindad behandling med lamotrigin med mycket högt bortfall. En rimlig slutsats är att resultatet skulle ha blivit annorlunda om deltagarna hade behandlats med litium i stället för lamotrigin under den 8-16 veckor långa oblindade fasen. Trots dessa brister kan slutsatsen dras att lamotrigin är effektivt i en subgrupp med måttligt deprimerade BP-patienter. Tyvärr finns det inga kända biomarkörer som kan bidra till att identifiera de patienter som kommer att svara på lamotrigin, och det är inte heller säkert att substansen kommer att vara effektiv efter flera års/decenniers behandling, som fallet är med litium.

FDA godkände Olanzapin först
Beträffande BP-depression var olanzapin den första substansen som godkändes av den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA (Food and Drug Administration) för akut behandling (Brown m.fl., 2006). I en sexmånaders behandlingsstudie var olanzapin i kombination med fluoxetin överlägset såväl placebo som enbart olanzapin (Tohen m.fl., 2003).

I en dubbelblind sjuveckorsstudie av kombinationen olanzapin-fluoxetin (OFC) jämfört med monoterapi med lamotrigin, var OFC effektivare än lamotrigin (Brown m.fl., 2006). Biverkningsprofilen talade emellertid starkt för lamotrigin. Den studien förlängdes senare till sex månader med liknande resultat (Brown m.fl., 2009).

Andra rapporter har också funnit OFC vara effektiv för behandling av BP-depression (Amsterdam och Shults 2005a; Keck m.fl. 2005). En nyligen genomförd oblindad randomiserad tolvveckorsstudie där monoterapi med olanzapin jämfördes med OFC gav också liknande resultat (Tamayo m.fl., 2010).

Underhållsbehandling för BP
Som underhållsbehandling för BP jämfördes olanzapin med placebo i en 48-veckorsstudie av patienter med BP1 som hade uppnått symptomlindring efter ett maniskt eller blandat tillstånd med oblindat olanzapin 5–20 mg/dag (Tohen m.fl., 2006). Jämfört med placebo var olanzapin, genomsnittlig dos 12,5 mg/dag, förenat med en påtagligt längre tid för recidiv i en manisk, depressiv eller annan form av episod. Den totala recidivfrekvensen under 48 veckors tid var 47 procent för olanzapin jämfört med 80 procent för placebo. I det här sammanhanget är det svårt att jämföra dess effektivitet med antidepressiva behandlingar eftersom det inte finns några rapporterade prövningar som har innefattat fluoxetin eller någon annan SSRI som aktiv jämförelse. 

I en annan dubbelblind ettårig studie jämfördes olanzapin, genomsnittlig dos 11,9 mg/dag, med litium, genomsnittlig serumnivå 0,76 mEkv/l, hos patienter som hade stabiliserats med en kombination av båda medicineringarna (Tohen m.fl., 2005). Olanzapin visade en tendens till högre effekt för att förebygga någon form av stämningsepisod jämfört med litium. Recidivfrekvensen var 30 procent för olanzapin jämfört med 39 procent för litium. Olanzapin var påtagligt effektivarenär det gällde att förebygga manier, 14 procent jämfört med 23 procent, men ingen skillnad konstaterades beträffande frekvens av depressionsrecidiv: 13,9 procent för olanzapin och 8,3 procent för litium.

Monoterapi med quetiapin
Monoterapi med quetiapin vid akut behandling undersöktes i två identiska åttaveckorsstudier med nästan 1000 BP1- och BP2-deprimerade patienter (Calabrese m.fl., 2005; Thase m.fl., 2006). Studierna innefattade 300 respektive 600 mg/dag med quetiapin och en placebogrupp. Båda quetiapingrupperna i båda studierna var signifikant bättre än placebo när det gällde minskning av depressiva symptom.

I en annan studie som omfattade 802 BP1- och BP2-deprimerade patienter jämfördes quetiapin, samma doser som ovan, med monoterapi med litium eller placebo i en åttaveckorsdesign (Young m.fl., 2010). Följande faktorer kan ha medfört en bias till quetiapins fördel: dubbelt så många patienter i quetiapingrupperna jämfört med litium, studien pågick bara åtta veckor (det tar längre tid för att uppnå optimala effekter av litium), det är inte klart hur ofta litiumbehandlingen följdes upp, och ingen separat resultatanalys gjordes för patienter med litiumnivåer mellan 0,6-0,9 meq/L.

Vid båda doserna var quetiapin signifikant bättre än placebo när det gällde att minska depressiva symptom. Vid slutpunkten, alltså i vecka åtta, hade responskriterierna uppfyllts för 68,6 procent för quetiapin 300 mg, 69,6 procent för quetiapin 600 mg, 62,5 procent för litium och 55,8 procent för placebobehandlade patienter. Resultaten för remission var 69,8 procent, 70,3 procent, 62,5 procent respektive 55 procent för samma grupper.

Effektiv korttidsbehandling av MDD
Den här studien visar utan tvivel att quetiapin är effektivt vid korttidsbehandling av MDD vid både BP1 och BP2. En färsk 8-veckorsstudie (Suppes m.fl., 2010) visade att quetiapin i depåberedning som monoterapi var effektiv jämfört med placebo för behandlingen av akut BP-depression. Här måste dock en reservation infogas: av givna skäl besvarar inte studien den avgörande frågan om hur behandlingen bör fullföljas, alltså om det är optimalt med quetiapin eller litium i monoterapi eller med en tilläggsbehandling. Detta är nyckelfrågan med tanke på uppgifterna att andelen patienter som avbröt på grund av biverkningar var 10,4 procent, 13, 9 procent, 8,8 procent respektive 8,4 procent i ovanstående grupper, och att de metabola och endokrinologiska följderna, såsom förändringar i triglycerider och prolaktin i serum, inte talade till quetiapins fördel.

I en liknande studie jämfördes monoterapi med quetiapin, 300 och 600 mg/dag, med monoterapi med paroxetin, 20 mg/dag, och placebo hos 700 BP1- och BP2-deprimerade patienter (McElroy m.fl., 2010). Båda doserna var signifikant överlägsna placebo när det gällde att förbättra depressiva symptom. Paroxetin var inte statistiskt signifikant bättre än placebo. Omslag skedde hos 2,1 procent i den grupp som fick quetiapin 300 mg/dag, 4,1 procent i den grupp som fick 600 mg/dag, 10,7 procent i paroxetingruppen och 8,9 procent i placebogruppen.

Effekten av quetiapin vid underhållsbehandling som tillägg till litium eller valproat undersöktes i dubbelblinda tilläggsstudier i vilka BP1-patienter som stabiliserats med litium eller valproat plus quetiapin därefter randomiserades till fortsatt quetiapin eller placebo tillsammans med antingen litium eller divalproex som förskrivits oblindat i upp till 2 år. Tillägg av quetiapin var signifikant mer effektivt när det gällde att fördröja stämningsepisoder, mani eller depression (Vieta m.fl., 2008a och 2008b; Suppes m.fl., 2009). Mot bakgrund av dessa data har quetiapin i vissa riktlinjer rekommenderats som förstahandspreparat (Yatham m.fl., 2009). I sådana fall måste de terapeutiska fördelarna vägas mot de väldokumenterade, potentiellt allvarliga biverkningarna av andra generationens antipsykotika.

Få studier med risperidon
I ett fåtal prövningar, varav några var oblindade studier, har effekterna av risperidon vid BP-depression undersökts (Vieta m.fl., 2001a, 2001b, 2001c; Shelton och Papakostas, 2008, Shelton och Stahl, 2004; Shelton m.fl., 2001). Resultaten tyder på att det kan ha antidepressiv effekt och vara användbart som tilläggsläkemedel.

Beträffande monoterapi med aripiprazol visade två åttaveckors dubbelblinda, placebokontrollerade prövningar med BP1-deprimerade patienter inte någon statistiskt signifikant skillnad jämfört med placebo när det gällde minskning av depressiva symptom som resultatmått (Thase m.fl., 2008).

I underhållsbehandlingsstudier visade aripiprazol effektivitet mot recidiv av maniska episoder, men var inte effektivare än placebo när det gällde att förlänga tiden till depressionsrecidiv (Keck m.fl., 2006, 2007; Fountoulakis och Vieta 2009). Sammanfattningsvis visar omfattande evidens att atypiska antipsykotika är effektiva i behandlingen av den depressiva fasen av BP-syndromet (Smith m.fl., 2007; McElroy m.fl, 2010; Post m.fl., 2010).

Sammanfattning och slutsatser

Bipolärt syndrom är en livslång, allvarlig och invalidiserande sjukdom med en hög frekvens av komorbiditet och självmord. Sjukdomsförloppet varierar över tid och mellan individer, sjukdomen blir ofta svårare med åren, och faktorerna bakom respons på behandling och orsakerna till snabba cykler har endast delvis klarlagts.

Kräver hög kompetensnivå
Följaktligen kräver såväl de psykosociala insatserna som den farmakologiska behandlingen, vilken vanligtvis består av en kombination av olika slags läkemedel, en hög kompetensnivå som sannolikt bäst uppnås vid enheter som specialiserat sig på att diagnostisera och behandla affektiva sjukdomar. Att behandla akuta maniska episoder med t.ex. ett atypiskt antipsykotikum är effektivt och okontroversiellt. Episoder med depression kan däremot vara svåra att behandla, och monoterapi med traditionella antidepressiva medel är inte lämplig.

Kombinationer effektiva
Det finns evidens för att kombinationer av litium och 1) ett andra generationens antipsykotikum, eller 2) ett antidepressivt läkemedel eller 3) ett antiepileptiskt läkemedel (lamotrigin) alla är effektiva. Kombinationer av ett antipsykotikum, t.ex. quetiapin eller olanzapin, med ett antidepressivt eller ett antiepileptiskt läkemedel är också effektiva. Innan läkemedel med nya verkningsmekanismer introduceras kan den bästa strategin vara att behandla ex juvantibus, det vill säga låta behandlingen styras av patientens tidigare behandlingsrespons och kliniska förlopp.

Viktiga aspekter av det kliniska förloppet kan vara huruvida depressiva eller maniska episoder överväger, förekomst av episoder med omslag från depression till mani (rapid cyclers), sekvenserna av episoder (manisk→depressiv→remission svarar ofta bättre på litium än depressiv→manisk→remission), förekomst av blandade episoder, drogmissbruk och, givetvis, patientens tidigare respons på behandlingen.

I de kanadensiska och USA-baserade riktlinjerna rekommenderas inte monoterapi med antidepressiva mediciner för behandling av BP-depression. Notera dock att riktlinjer från American Psychiatric Association (APA 2010) rekommenderar behandling med antidepressiva både under fortsättnings- och underhållsfaserna i MDD.

Litium i första hand
Förstahandspreparatet för underhållsbehandling bör vara litium, vilket i allmänhet är effektivare om indexepisoden varit mani. Kontroll av följsamhet och adekvata litiumkoncentrationer i serum är en förutsättning för framgångsrik långsiktig behandling.

Eftersom monoterapi med litium inte är tillräcklig för att förebygga recidiv av depression eller mani hos en betydande andel av patienterna, krävs tilläggsmedicinering. Utöver litium bör således, beroende på den kliniska bilden och tidigare behandlingsrespons, antiepileptika och/eller atypiska antipsykotika användas vid mani, medan olika kombinationer av ett atypiskt antipsykotikum och/eller ett antiepileptikum (lamotrigin) och antidepressiva medel bör användas vid depression.

De genomgångna studierna visar att andragenerationens antipsykotika kanske bäst dokumenterade för quetiapin, är effektiva antidepressiva, särskilt i den akuta fasen av bipolär depression. Decennier av ackumulerad klinisk erfarenhet och kontrollerade studier visar att litium bör vara förstalinjens stabiliserande behandling men att litium som monoterapi ofta inte räcker till, utan att det är nödvändigt att använda en kombination av läkemedel.