Koncentrationsbestämning av antibiotika i serum

Sammanfattning | Aminoglykosider | Glykopeptider | Barn och njursjuka | Andra antibiotika | Remissuppgifter | Referenser

Sammanfattning

De flesta antibiotika har ett förhållandevis brett terapeutiskt intervall, det vill säga intervallet mellan lägsta effektiva koncentration och koncentrationer som medför biverkningar är stort. Undantag är vankomycin och aminoglykosiderna vars dosering bör koncentrationsstyras och eventuellt ställas i relation till infektiöst agens och dess känslighet för aktuellt antibiotikum. I speciella fall kan det även vara av värde att koncentrationsbestämma andra antibiotika. Detta kan gälla vid svårbehandlade infektioner eller oförutsägbar och variabel farmakokinetik exempelvis vid nedsatt eller variabel njurfunktion.

Aminoglykosider

Aminoglykosider har en koncentrationsberoende baktericid effekt, och det är därför av vikt att säkerställa att patienterna får tillräckligt höga toppkoncentrationer. Samtidigt är aminoglykosiderna nefro- och ototoxiska, varför det också är viktigt att säkerställa att patienterna eliminerar läkemedlen på ett tillfredsställande sätt. Vi rekommenderar därför att man både mäter koncentrationen en timma efter given dos och inför ny dos.

På senare år har det blivit alltmer vanligt att dosera hela dygnsdosen vid ett doseringstillfälle, istället för den tredosregim som terapeutiska intervall bygger på. Orsakerna till att vilja ge hela dygnsdosen vid ett enda tillfälle är dels att minska risken för behandlingssvikt genom att uppnå adekvata toppkoncentrationer, dels att minska risken för framför allt nefrotoxicitet. Vid normal njurfunktion är aminoglykosidkoncentrationerna mycket låga eller omätbara 24 timmar efter given dos och ger ingen information om vilken total exponering patienten utsätts för. Därför kan det ibland ge mer information att mäta koncentrationen 8 timmar efter dos vid dosering en gång/dygn.

Terapeutiska intervall för aminoglykosiderna bygger på studier från 1980-talet som genomfördes med likartad analysmetodik som vi har idag. Anledningen till att man mäter ”toppkoncentrationen” en timme efter given dos är att ursprungligen administrerades aminoglykosider intramuskulärt och man fick då plasmakoncentrationstoppen ungefär en timme efter injektionen. Vid intravenös tillförsel får man jämförbara värden, om man tar prov 30 minuter efter avslutad 30-minutersinfusion.

De studier som gjorts avseende dosering en gång/dag har huvudsakligen fokuserat på farmakokinetik, det vill säga sannolikheten att få entimmaskoncentrationer >5 µg/mL och dalkoncentrationer <2 µg/mL. Man har alltså inte studerat vilka koncentrationer som skulle vara optimala vid denna doseringsregim. Däremot har man kunnat påvisa att endosregim ger minst lika bra antibakteriell effekt och åtminstone inte högre risk för njur- eller hörselpåverkan.

Simuleringar har gjorts av vilka målvärden som torde kunna vara eftersträvansvärda vid endosregim utifrån de målvärden som gäller vid tredosregim och populationsfarmakokinetiska data. Se tabellen, där dessa siffror kursiverats för att markera att evidensen för dessa rekommendationer inte är helt solida.

Dosregim Läkemedel 1 timme efter dos 8 timmar efter dos 3-dosschema eller nedsatt njurfunktion amikacin gentamicin netilmicin tobramycin 20–35 µg/mL 5–12 µg/mL ” ” < 10 µg/mL < 2 µg/mL ” ” 1-dosschema gentamicin netilmicin tobramycin 11–25 µg/mL ” ” < 3 µg/mL ” ”

Observera att koncentrations–effektstudier saknas för behandling av mykobakteriella infektioner med amikacin, där indikation för provtagning endast borde vara nödvändigt vid nedsatt njurfunktion.

Glykopeptider

Dokumentationen för glykopeptiderna vankomycin och teikoplanin är sparsammare än för aminoglykosiderna. Dessa läkemedel har en tidsberoende baktericid effekt och det är dalkoncentrationen som korrelerar till effekt och i viss mån till biverkningar.
Dokumentationen för att rekommendera att entimmaskoncentrationer av vankomycin skall understiga ett visst värde, vanligen 50 µg/mL, får betraktas som anekdotisk. Däremot finns evidens för sämre bakteriell utläkning vid dalkoncentrationer understigande 9 µg/mL, studerat vid peritonealdialysperitonit med grampositiva agens, huvudsakligen Staphylococcus aureus. Samtidigt tycks det finnas viss risk för att selektera fram mindre känsliga stafylokockstammar, så kallat vancomycin intermediate susceptible S. aureus (VISA), vid dalkoncentrationer <10 µg/mL.

Höga dalkoncentrationer har associerats med ökad risk för nefrotoxicitet, men inga studier svarar på frågan om vad som är orsak och verkan i detta fall, om höga dalkoncentrationer orsakar njurpåverkan, eller om en avtagande njurfunktion resulterar i höga dalkoncentrationer. Det finns en ökad risk för njurpåverkan vid lång tids behandling och samadministrering med aminoglykosider. En studie har påvisat sjunkande vankomycin-clearance i relation till behandlingstidens längd, men författarna har inte kommenterat njurfunktionen i relation till detta fenomen. Det har varit vedertaget att dalkoncentrationen inte bör överstiga 20 µg/mL och de flesta studier har därför dikotomerat materialet vid denna gräns och funnit att patienter med nefrotoxicitet har fått koncentrationer över denna gräns. Det finns ganska många sådana studier och det är därför svårt att rekommendera dalkoncentrationer mycket över 20 µg/mL.

Det finns data som tyder på att man kan förbättra utläkningsfrekvensen genom att ligga inom övre delen av detta intervall, 15–20 µg/mL jämfört med 10–15µg/mL vid bland annat skelettinfektioner. Vid samtidig behandling med aminoglykosid tycks däremot risken för njurpåverkan öka redan vid dalkoncentrationer över cirka 10 µg/mL Det finns vissa teoretiska fördelar med kontinuerlig infusion av vankomycin, och detta har börjat tillämpas på flera intensivvårdsavdelningar. De flesta studier med kontinuerlig infusion av vankomycin har siktat på målkoncentrationer i intervallet 15–20 µg/mL. Att sikta på en målkoncentration väsentligt över 20 µg/mL vid kontinuerlig infusion saknar idag vetenskapligt stöd i kliniska prövningar.

Den metod som vi använder för koncentrationsbestämning vid farmakologiska laboratoriet ger något lägre värden än vad andra metoder ger, på grund av lägre grad av korsreaktivitet, varför vi valt att rekommendera intervallet 8–18 µg/mL.

Vid svårigheter att uppnå adekvata dalkoncentrationer kan prov som tas efter dos, det vill säga minst en timma efter dos, men inte för nära inpå dalkoncentrationen, vara till nytta för dosmodellering av klinisk farmakolog.

Teikoplanin är en annan glykopeptid som administreras en gång dagligen. Dokumentationen för koncentrationsbestämning är betydligt mer sparsam än för vankomycin. Vanligen rekommenderas dalkoncentrationer >10 µg/mL, vid endokardit dock 15-20 µg/mL, medan dalkoncentrationer >60 µg/mL bör undvikas på grund av risken för trombocytopeni.
För båda glykopeptiderna gäller att de inte elimineras vid hemodialys med lågpermeabla filter. Vid dialys med högpermeabla filter, hemodiafiltration och hemofiltration, däribland CVVHD, kan dock eliminationen av vankomycin vara betydande.

Barn och njursjuka

För nyfödda barn gäller att de har längre halveringstid för aminoglykosider och kortare för vankomycin. Särskilda förhållanden gäller för prematura barn beroende på mognadsgrad.
Även till prematura barn har man börjat tillämpa ett slags högdosregim men måste då förlänga doseringsintervallet till 24–36 timmar. Evidensen för denna behandlingsregim är inte solid utan bygger huvudsakligen på studier med farmakokinetiska effektmått.

Nedsatt eller omogen njurfunktion innebär att den ideala farmakokinetiken med en hög topp och djup dal av aminoglykosider inte går att åstadkomma. Därför rekommenderas förlängning av doseringsintervallet, och att man tillämpar de koncentrationsgränser som gäller vid 3-dosregim till njurfriska, se tabell.

Observera att enbart P-kreatinin är ett dåligt mått på njurfunktionen, och att även P-kreatinin inom referensgränserna kan innebära nedsatt njurfunktion hos äldre individer. Cystatin C ger inte heller en tillförlitlig uppskattning av njurfunktionen vid malignitet, kortisonbehandling och hos vissa intensivvårdspatienter.

Andra antibiotika

Förutom aminoglykosider och glykopeptider, analyserar Farmakologiska laboratoriet även serumkoncentrationer av flukloxacillin, sulfametoxazol och trimetoprim (ger endast sällan mer information än sulfametoxazol utom möjligen vid behandling av Pneumocystis-pneumoni). Från och med januari 2009 har även cefuroxim, cefepim, ceftazidim, meropenem och piperacillin satts upp. För provtagningsanvisningar hänvisas till www.karolinska.se/lab. För medicinsk bedömning, se avgivna remissvar.

Remissuppgifter

Farmakologiska laboratoriet kan bidra med doseringsråd. För en korrekt bedömning krävs uppgifter om dosens storlek, doseringsintervall, tidpunkter för senaste dos och provtagning, kreatinin, ålder, kön och kroppsvikt. För barn under 18 år krävs dessutom kroppslängd för bedömning av njurfunktionen. Om annat läkemedel ges, som kan påverka njurfunktionen, bör detta också anges.

Referenser
Docent Lars Ståhle personlig kommunikation och avsnittet ”Koncentrationsbestämning av antibiotika” i STRAMAs vårdprogram Antibiotikanvändning i sluten vård och särskilda boendeformer, Stockholms Läns Landsting 2003.

Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, Moellering R Jr, Craig W, Billeter M, Dalovisio JR, Levine DP. Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm. 2009;66(1):82-98.

Pou L, Rosell M, s Lopez R, Pascual C. Changes in vancomycin pharmacokinetics during treatment. Ther Drug Monit 1996;18:149-53. Rao SC, Ahmed M, Hagan R. One dose per day compared to multiple doses per day of gentamicin for treatment of suspected or proven sepsis in neonates. Cochrane Database of Systematic Reviews 2006, Issue 1. Art. No.: CD005091.
DOI: 10.1002/14651858.CD005091.pub2.