Antibiotikadosering vid nedsatt njurfunktion

Sammanfattning | Att beräkna glomerulär filtration (GFR) | GFR kopplat till kroppsyta | Cystatin C | Dosreduktion på två olika sätt | Intermittent hemodialysbehandling | Dosering av läkemedel i samband med kontinuerlig venovenös hemofiltration CVVHDF) och/eller dialys | Antibiotikadosering vid CRRT | Referenser

Sammanfattning

Många antibiotika elimineras huvudsakligen via njurarna, och dosen måste därför anpassas efter njurfunktionen. I detta sammanhang är det viktigt att komma ihåg den åldersrelaterade fysiologiska njurfunktionsnedsättningen. Dosreduktion krävs bland annat för flertalet betalaktamantibiotika såsom penicilliner, cefalosporiner, karbapenemer och monobaktamer samt aminoglykosider och glykopeptider.

Att beräkna glomerulär filtration (GFR)

Farmakokinetiken vid kroniskt nedsatt njurfunktion är ganska väl kartlagd och för flertalet preparat finns bra anvisningar i FASS. Ett viktigt observandum är att serumkreatinin är en ganska dålig markör för GFR hos den enskilda patienten. Man kan dock få en hygglig uppskattning av kreatininclearance från serumkreatinin, kön, ålder och vikt med Cockcroft-Gaults formel.

Män
kreatininclearance (ml/min) =
[1.22 x (140 - ålder) x vikt (kg)]/serumkreatinin (µmol/l)

Kvinnor
kreatininclearance (ml/min) =
[1.04 x (140 - ålder) x vikt (kg)]/serumkreatinin (µmol/l)

Alternativt kan en liknande formel användas enligt Rowland-Tozer.
Dessa ekvationer kan med fördel användas hos äldre patienter med liten muskelmassa, där njurfunktionen kan vara påtagligt nedsatt trots normalt serumkreatinin.

GFR kopplat till kroppsyta

Viktigt är också att särskilja absolut clearance uttryckt i ml/min från relativt clearance normerat till kroppsytan, det vill säga ml/min/1,73 m2 kroppsyta. Läkemedel vars dosering måste anpassas till njurfunktionen på grund av renal elimination skall doseras efter det absoluta värdet på GFR och inte efter GFR normerat för 1,73 m2 kroppsyta.

Om man tänker sig två patienter med samma absoluta GFR, till exempel 20 ml/min, varav den ena har dubbelt så stor kroppsyta som den andra, då blir relativt GFR bara hälften så stort för den större patienten, som självklart inte ska ha lägre dos!

Dessvärre rapporterar många kemiska laboratorier enbart ett uppskattat GFR-värde från till exempel kreatininclearance eller cystatin C som ett relativt clearance, alltså uttryckt som ml/min/1,73 m2 kroppsyta. Denna kan dock räknas om genom att använda följande formel.

Absolut GFR, ml/min = relativt GFR, ml/min/1,73 m2 kroppsyta x kroppsytan i m2/1,73.

Vid dosering måste givetvis även hänsyn tas till läkemedlets distributionsvolym.

Cystatin C

Vid läkemedelsbehandling av patienter med nedsatt njurfunktion bör observeras att de doseringsalgoritmer som rekommenderas i FASS till 80 % baseras på eGFR beräknat från S-kreatinin. Det kan vara en fördel att använda samma metod för GFR-beräkning vid läkemedelsdosering som vid de initiala farmakokinetiska studierna för preparatet i fråga.
Vid läkemedelsbehandling hos äldre och andra patienter med nedsatt muskelmassa är det viktigt att komma ihåg att det i många fall kan vara svårt att uppskatta njurfunktionen från kreatinin beroende på att muskelmassan kan variera stort. I dessa fall torde användning av GFR beräknat från Cystatin C, omräknat till absolutvärdet (se ekvationen ovan) ofta vara att föredra, eftersom eGFR från kreatinin kan ge en kraftig överskattning av GFR. Vid användning av läkemedel med smalt terapeutiskt fönster bör givetvis också koncentrationsbestämningar utföras, när detta är möjligt.

Dosreduktion på två olika sätt

Dosreduktionen kan principiellt ske på två olika sätt:

1. Reduktion av de enskilda doserna används när höga toppkoncentrationer kan leda till biverkningar
2. Förlängning av doseringsintervallet är att föredra för flertalet antibiotika, där koncentrationstoppar ofta är gynnsamma.

Vid avancerad njursvikt används vanligen kombinationen av både reducerad dos och förlängt doseringsintervall.
Vid behandling med aminoglykosider och glykopeptider bör serumkoncentrations-bestämningar utföras för att styra behandlingen hos patienten med nedsatt njurfunktion. Detta gäller även vid användning av trimetoprimsulfa hos patienter med påtagligt nedsatt njurfunktion.

Intermittent hemodialysbehandling

Vid intermittent hemodialysbehandling elimineras vissa antibiotika enligt de farmakologiska principer som beskrivs nedan för kontinuerlig, venovenös hemodiafiltration (CVVHDF). Då den konvektiva transporten är lägre och tiden kortare får man dock normalt ett lägre totalt clearance hos patienten som behandlas med intermittent hemodialys varför doserna för vissa antibiotika bör vara något lägre än vid CVVHDF. Detta gäller framför allt aminoglykosider, glykopeptider, trimetoprimsulfa och meropenem. Antibiotika som ges under dialysdagar ges lämpligen vid/efter avslutning av dialysen för att undvika att given dos elimineras via dialysen.

Behandling av peritoniter i samband med peritonealdialys är i huvudsak en specialistfråga och redovisas inte här.

Dosering av läkemedel i samband med kontinuerlig venovenös hemofiltration (CVVHDF) och/eller dialys

I samband med akut njursvikt i anslutning till multiorgansvikt inom intensivvården har kontinuerliga hemofiltrations- eller dialysmetoder, eller kombinationer av dessa, blivit allt vanligare. Eftersom uppgifter om antibiotikadosering i dessa situationer kan vara svåra att få fram, redovisar vi dem här.

Dosering av läkemedel till patienter som genomgår kontinuerlig venovenös hemofiltration/dialys (continuous renal replacement therapy, CRRT) kompliceras av att proceduren kommer att eliminera läkemedel. Den vanligast använda metoden är CRRT med samtidig dialys och hemofiltration (CVVHDF). Mängden läkemedel som kommer att elimineras via den artificiella njuren kan i vissa fall vara svår att uppskatta beroende på att de använda filtren har olika genomsläpplighet - så kallad sieving coefficient - för olika läkemedel.

I de flesta fall passerar den fria, det vill säga icke-proteinbundna, fraktionen av läkemedel fritt över membranet, vilket gör att sieving coefficient blir ungefär lika med den fria läkemedelsfraktionen i plasma. Läkemedel med hög vävnadsbindning, alltså med stor distributionsvolym, har en liten fraktion av den totala läkemedelsmängden i kroppen i blodbanan vilket gör att CRRT kommer att eliminera negligerbara mängder av läkemedlet. Läkemedel som kan förväntas elimineras i signifikanta mängder är sådana som framför allt elimineras via njurarna, har en liten distributionsvolym och relativt låg proteinbindning. CRRT har rapporterats motsvara ett kreatininclearance på 20-30 ml/tim.

Doser som rekommenderas i tabellen nedan gäller normalviktiga patienter på cirka 70 kg om de inte anges i mg/kg kroppsvikt. För att få snabb effekt bör normaldos ges som uppladdningsdos om inte annat anges i FASS.

För läkemedel som har renal eliminering blir dosen också beroende av vilken kvarvarande njurfunktion patienten har och patienter med signifikant kvarvarande njurfunktion kan behöva något högre doser.

Antibiotikadosering vid CRRT

Antibiotikum Rekommendation Bensylpenicillin Dosera enligt FASS, inte mer än 3 g x 2 eller 1-2 g x 3 Kloxacillin Dosera enligt FASS, inte mer än 2 g x 2 eller 1 g x 3 Erytromycin Normaldos enligt FASS, utsöndras främst via gallan. Gentamicin Bör om möjligt undvikas vid akut njursvikt. Ototoxicitet och nefrotoxicitet. Signifikant mängd kommer sannolikt att clearas vid CVVHD. Förläng doseringsintervallet med ledning av njurfunktion och serumkoncentrationsbestämningar. Ge ny dos efter filtration när serum-koncentrationen är < 2 µg/ml. Koncentrationen får gärna gå ner till mindre än 1 mikrog/ml före nästa dos. Vankomycin Signifikant mängd kommer att clearas vid CRRT. Dosera enligt FASS med ledning av serumkreatinin och serumkoncentrationsbestämningar. Serumkoncentrationen bör inte bestämmas omedelbart efter filtration på grund av redistribution. Cirka 300-700 mg clearas enligt litteraturen vid olika filtrationsprocedurer varför en 300 mg ersättningsdos kan vara aktuell. Cefuroxim Signifikant mängd clearas vid CRRT. Lämplig dos är 500 mg -750 mg x 3. Cefotaxim Kan förväntas clearas till viss del vid CRRT. Fördubbla doseringsintervallet enligt FASS. Lämplig dos är 2 g x 2-3. Ceftazidim Signifikant mängd kommer att clearas vid CRRT. Tillverkaren rekommenderar 1 g per dygn, betraktas som serumkreatinin 200-350 µmol/l. Serumkoncentrationen av ceftazidim kan eventuellt mätas, den bör vara mindre är 40 mikrog/ml före dos. Lämplig dos är 1-2 g x 2. Ciprofloxacin Halverad normaldos enligt FASS. Lämplig dos är 200 mg x 2-3. Aztreonam Dosera enligt FASS med ledning av serumkreatinin. Piperacillin/ tazobactam Reducera dos och öka doseringsintervall enligt FASS. Imipenem/ meropenem Imipenem/cilastatin används normalt inte vid CVVHD på grund av olika clearance av de två ingående substanserna. Meropenem doseras 0,5 g- 1 g x 2. Mät eventuellt serumkoncentrationen. Klindamycin Läkemedlet utsöndras framför allt med galla. Full dos. Trimetoprim/ sulfametoxazol 160 mg trimetoprim + 800 mg sulfametoxazolper dygn. Serumkoncentration av sulfa, inklusive metaboliter, bör ej överstiga 600 µmol/l 12 timmar efter dos. Metronidazol Metaboliseras. Full dos. Amphotericin B Normaldos 3-5 mg/kg x 1. Elimineras inte via njurar eller CRRT. Flukonazol 200 mg x 1.

Referenser
Heimbürger O, Bárány P. Välj rätt metod för beräkning av njurfunktion. Frågeställningen avgör vilken metod som bör användas. Lakartidningen. 2009;106:420-1.

Svensk förening för klinisk kemi. Konsensus om GFR estimering och Cystatin C plats i
njurdiagnostiken 2008.

Trotman RL, Williamson JC, Shoemaker DM, Salzer WL. Antibiotic dosing in critically ill adult patients receiving continuous renal replacement therapy. Clin Infect Dis. 2005;41:1159-66.