Om klinisk läkemedelsutveckling

Översikt | Läkemedelsutvecklingens olika faser | Klinisk läkemedelsprövning i praktiken | Aktörer | Referenser

Viktigt med klinisk forskning i Sverige

Klinisk forskning är ett led i utveckling av nya läkemedel eller behandlingsmetoder. Enskilda läkare eller vårdinrättningar kan ensamma bedriva klinisk forskning men vanligtvis är det ett samarbete mellan läkemedelsindustrin och kliniskt verksam personal i hälso- och sjukvården.

Genomförande av kliniska studier baseras på ett omfattande regelverk. I Sverige är det Läkemedelsverket och etikprövningsnämnder som godkänner att en klinisk studie får starta och ser till att GCP-regelverken (good clinical practice) och Helsingforsdeklarationen följs.

Svenska läkare har varit mycket aktiva och framgångsrika när det gäller klinisk forskning. Emellertid har antalet kliniska prövningar i landet minskat under de senaste åren. För svensk sjukvård är det angeläget att vi fortsätter att spela en viktig roll när det gäller att med klinisk forskning bidra till utvecklingen av nya innovativa läkemedel. Att delta i kliniska prövningar ger också läkare och annan sjukvårdspersonal möjlighet att öka sin kompetens inom vissa medicinska områden, nya behandlingsmetoder och forskningsmetodik.

Preklinisk forskning

Innan en ny kemisk substans med förutsättningar för att bli ett läkemedel får testas på människa måste substansen ifråga ha genomgått en preklinisk utveckling. Under denna period görs omfattande forskning i datamodeller, cellkulturer och djurförsök på olika arter. Syftet är att studera en substans säkerhet och möjlighet att positivt kunna påverka en viss sjukdom hos människa.

Den samlade dokumentationen från preklinisk forskning överlämnas till myndigheten med ansökan om att få starta klinisk forskning på människa. Dokumentationen kallas i Europa för IMPD (investigational medicinal product dossier) och i USA för IND (investigational new drug).

Klinisk forskning

Klinisk forskning delas in i fyra faser. Det kliniska prövningsprogrammet för utveckling av ett läkemedel startar med små studier på friska försökspersoner. Därefter sker prövningar på ökande antal patienter för att ta reda på om substansen håller säkerhets- och effektmässigt för att bli godkänt som ett nytt läkemedel.

Prövningsläkemedlet jämförs i studierna ofta med placebo (overksamt medel) och ibland även med andra läkemedel (så kallad aktiv kontroll).

Bild 1. Den kliniska prövningens olika faser.

Fas I – tolerans, farmakokinetik och farmakodynamik
Under fas I, som huvudsakligen handlar om säkerhet, görs de första studierna på människa. Dessa studier genomförs med friska försökspersoner men i vissa fall med patienter, till exempel vid potentiellt toxiska läkemedel mot cancer. Antalet försökspersoner i studierna är litet (20-80) och studierna är korta. Ofta är försökspersonerna inlagda på speciellt utrustade kliniker och själva studietiden kan då vara något eller några dygn. Studierna görs under stränga säkerhetskontroller.

Målet med studierna är att få en uppfattning om hur väl läkemedlet tolereras, det vill säga följa eventuella kliniska biverkningar, påverkan på blodbild och andra kemiska parametrar. Farmakokinetiska studier görs också, det vill säga undersökningar av hur snabbt läkemedlet tas upp, fördelar sig i kroppen, bryts ned och utsöndras. Genom olika mätningar och registreringar beskrivs läkemedlets farmakodynamik (hur läkemedlet påverkar kroppen). Det kan gälla pulsregistrering, blodtrycksmätning eller andra specificerade mätningar om kroppsfunktioner.

Resultaten av studier i fas I kan också ge en tidig uppfattning om vilken dos som kan vara lämplig i framtiden.

För att avgöra om läkemedlet kan påverka eller påverkas av andra läkemedel genomförs också så kallade interaktionsstudier. Dessa kan göras under hela utvecklingsperioden (alla faser) men görs i vissa fall i tidigt skede, till exempel när prövningsläkemedlet alltid avses att kombineras med något annat läkemedel.

Fas II – dosval, tolerans, farmakodynamik och effekt
Under fas II studeras patienter med den sjukdom för vilken läkemedlet är tänkt att användas. Även friska försökspersoner i en viss situation kan förekomma under fas II (till exempel i studier på p-piller). Antalet försökspersoner i fas II-studier är fler (100-200) än i fas I. Även i denna fas görs en noggrann uppföljning och dokumentation om hur väl läkemedlet tolereras och hur det påverkar kroppen hos den sjuka människan.

För att kunna välja rätt dos görs studier med flera grupper som får olika doser av läkemedlet. Med hänsyn till effekt och biverkningar bestäms därefter med vilken dos man ska gå vidare i fas III.

Studierna i fas II är inte tillräckligt stora för att ge ett statistiskt underlag för att avgöra om läkemedlet är effektivt mot sjukdomen, men ger en god uppfattning. Ibland är det dock uppenbart att läkemedlet inte har tillräcklig effekt eller har oacceptabla biverkningar varpå utvecklingen av det läkemedlet avbryts och inga fler studier görs.

Fas III – effekt och säkerhet på större grupper
Under fas III studeras stora grupper (upp till flera tusen) av personer/patienter i målgruppen för den framtida indikationen. Fas III- studier förläggs till kliniker där den aktuella patientgruppen vanligtvis får sin sjukvård, det vill säga på sjukhuskliniker och/eller i öppenvården

Studierna dimensioneras så att det med statistisk säkerhet kan fastställa en viss effekt av läkemedlet med avseende på den behandlade sjukdomen. Under fas III samlas ytterligare säkerhetsdata in på stora och kanske mer heterogena grupper än i fas II. Prövningarna kan vara spridda i olika regioner och länder.

Generellt sett är fas III-studier längre än studier i fas I-II. Studielängden varierar beroende på det kliniska förloppet på den sjukdom eller det tillstånd som studeras. Även effektvariabeln i studien påverkar studielängden. En blodtrycksstudie blir till exempel avsevärt längre om effektvariabeln gäller stroke än enbart en viss blodtryckssänkning.

Om de stora fas III-studierna har visat klinisk effekt och acceptabel tolerans inlämnas hela dokumentationen från preklinik och klinik till myndigheten tillsammans med ansökan om godkännande av läkemedlet.

Oftast krävs minst två oberoende fas III-studier med likvärdiga resultat för att prövningsläkemedlet ska godkännas av myndigheterna.

Fas IV – uppföljning, nya patientgrupper
Efter att ett läkemedel har godkänts och kommit ut på marknaden fortsätter den kliniska forskningen kring läkemedlet. Studiernas storlek kan då variera mycket beroende på vad som ska undersökas.

Ytterligare säkerhetsdata samlas in från stora patientgrupper varvid ovanliga biverkningar kan avslöjas. Dessutom kan nya grupper, som har varit exkluderade i registreringsstudierna, studeras – till exempel barn eller äldre. För vissa läkemedel görs långtidsstudier av läkemedlets effekt på morbiditet och säkerhet. Vissa fas IV-studier läggs upp så att effekt och tolerans kan jämföras mellan olika läkemedel för en viss sjukdom.

Under stora fas IV-studier kan också upptäckas att läkemedlet har effekt på andra sjukdomar än den indikation för vilket det är godkänt. Detta kan leda till nya fas II-studier för en ny indikation för läkemedlet.

Upplägget av prövningarna i det kliniska forskningsprogrammet varierar mycket. Tidiga studier (fas I) är ofta korta, har få försökspersoner och är mycket komplexa. Senare studier (fas III-IV) är längre och har fler försökspersoner. De senare studierna fokuserar ofta på en effektvariabel och blir därmed mindre komplexa i sin utformning. Antalet besök som försökspersonen gör på kliniken/mottagningen där studien genomförs (prövningscentret) varierar bland annat beroende på vilken effektvariabel som studeras.

En klinisk prövning kräver omfattande förberedelser både av prövare och av sponsor. Utförandet på prövningscentret kräver kompetens, noggrannhet och resurser. När alla data från en klinisk prövning sammanställts, görs en utvärdering och därefter en studierapport.

Förberedelser

För de flesta kliniska studier ansvarar ett läkemedelsföretag som då blir sponsor i prövningen. Innan en studie startas ska information om forskningsläget kring prövningsläkemedlet uppdateras i en så kallad prövarhandbok (Investigators broschure). Handboken utgör bland annat underlag för prövaren när denne fattar beslut om att delta i en klinisk prövning med det aktuella prövningsläkemedlet.

Styrande dokument
Det ska också finnas ett studieprotokoll som i detalj beskriver genomförandet av den kliniska studien. Det gäller till exempel försökspersonernas status, antalet besök på prövningscentret, prövningsläkemedlets egenskaper, dosering av läkemedlet, kontrollmekanismer (placebo, randomisering, blindning) samt vad som ska undersökas, mätas och registreras under studien. Sponsor och prövare samverkar i olika grad när det gäller protokollskrivandet. I till exempel tidiga studier (fas I-II) kan prövaren på ett center med hög specialistkompetens och erfarenhet ha stort inflytande. I vissa fall av stora fas III-studier som pågår på många prövningscenter (så kallade multicenterprövningar) kanske prövarna mer eller mindre får acceptera ett av sponsor färdigskrivet protokoll.

För att samla in data på ett noggrant och likformigt sätt görs dataformulär (CRF, case report form), härefter kallat patientformulär, för varje försöksperson. Formulären kan vara i pappersformat men är numera allt oftare elektroniska och fylls i på dator.

Ekonomiska avtal skrivs
Prövaren måste planera så att det finns tillräckliga resurser på prövningscentret när det gäller tid, personal och tillgång på försökspersoner enligt protokollets beskrivning. I de flesta fall leder en klinisk prövning till kostnader utöver normala sjukvårdkostnader. Dessa överskridande kostnader betalas av sponsor. Ekonomiska avtal skrivs med forskningshuvudman och ibland också separat med prövare.

Sponsorn ansvarar för prövningsläkemedlet, som måste packas och etiketteras på ett adekvat sätt. Vid till exempel dubbelblinda studier ska varken prövare eller försöksperson kunna se skillnad på det aktiva prövningsläkemedlet och placebo eller annan jämförelsesubstans.

För att en klinisk studie ska vara väl genomförd krävs randomisering. Detta är en process som slumpmässigt tilldelar en försöksperson vilken behandling (dos av prövningsläkemedel, placebo eller aktiv kontroll) som vederbörande får under studien. Detta kan ske före studiestart eller vid försökspersonens inträde i studien. I båda fallen kopplas försökspersonen till ett specifikt nummer (patientnummer). Prövaren (och försökspersonen) vet inte alltid vilken behandling försökspersonen får (så kallad blindning) men noterar i journalen att personen deltar i studien med det specifika numret. Prövaren kan, om medicinska skäl skulle kräva det, bryta koden under pågående studie och se vilken behandling försökspersonen fått.

Ansöker till myndigheter
Sponsor ansvarar för ansökan till Läkemedelsverket om att starta prövningen. Prövaren ombesörjer via forskningshuvudmannen (oftast verksamhetschefen) att ansökan om etisk granskning sker hos etikprövningsnämnd. I denna ska också redovisas ekonomiska avtal mellan forskningshuvudmannen/prövaren och sponsor.

Den kliniska prövningen kan inte startas förrän den har fått ett prövningsnummer (EudraCT-nummer) från EMEA (europeiska läkemedelsmyndigheten), samt att Läkemedelsverket och etikprövningsnämnden har gett sina godkännanden.

Utförande

I utförandefasen av en klinisk studie sker det mesta arbetet på prövningscentret. För att allt ska flyta väl behöver prövaren ofta en forskningssköterska till sin hjälp.

Prövaren ansvarar för rekrytering av försökspersoner och för att de kan ingå i studien med avseende på inklusionskriterier och exklusionskriterier som försöksprotokollet anger. Kriterierna bidrar ofta till att många försökspersoner som prövaren tänkt sig skulle ingå i studien exkluderas. Prövaren kan då få svårt att inkludera så många försökspersoner som avsetts. Ett bra sätt att undvika sådana problem är att redan under förberedelsefasen försöka att systematiskt uppskatta tillgången på försökspersoner med utgångspunkt från prövningsprotokollets kriterier. Numera är patientjournalerna oftast datoriserade vilket underlättar en genomgång av patienterna på en läkarmottagning.

Ibland måste speciella rekryteringsmetoder tillämpas som till exempel annonsering i tidningar, radio eller TV. Oftast arrangerar sponsorn sådana annonser men innehållet godkänns av prövaren och underlag överlämnas till etikprövningsnämnd för godkännande.

Vid de besök som försökspersonerna gör under en studie utför prövaren sina normala kliniska och eventuella studiespecifika läkarundersökningar samt förhör sig också om eventuella oönskade händelser (adverse events). De oönskade händelserna ska dokumenteras i detalj och om allvarliga händelser (serious adverse events) inträffar ska de också omedelbart anmälas till sponsor som rapporterar till Läkemedelsverket, etikprövningsnämnd samt övriga prövare i multicenter-studier. Dessutom ska, om prövningen pågår i flera länder, anmälan ske till övriga berörda läkemedelsmyndigheter och etikkommittéer.

Forskningssköterskans roll
Utöver sina ordinarie uppgifter sköter forskningssköterskan mycket som har att göra med logistiken kring försökspersonernas besök, studiespecifika undersökningar och kommunikation med sponsororganisationen. All data/information som studien ger upphov till registreras i patientformulär och signeras av prövaren.

Sponsorn ansvarar för kontrollen av att data i patientformulären överensstämmer med rådata som finns i journal eller andra dokument vid prövningscentret. Detta arbete kallas monitorering och görs av en för uppgiften utbildad person, kallad monitor. Monitorn gör regelbundna besök på prövningscentret varvid rutiner och dokument gås igenom. Monitoreringen görs ibland av från läkemedelsbolaget anlitade konsultbolag CRO (contract research organisation). Ett CRO kan även ta på sig sponsorns hela ansvar med att genomföra en klinisk prövning.

Överföring av data från prövare till sponsor sker oftast genom att de signerade patientformulären hämtas av monitorn. Om elektronisk datainmatning på prövningscentret (RDE, remote data entry) görs, överförs data elektroniskt till sponsorn efter digital signering.

Utvärdering

Sponsorn samlar in alla data från en klinisk prövning. Det kan ske på olika sätt. Ett sätt har varit att prövaren registrerar alla data i patientformulär som därefter matas in i en databas av sponsorn. Numera görs ofta databasen under förberedelsefasen och prövaren matar in data i elektroniska patientformulär i en dator på prövningscentret under pågående studie. Detta underlättar monitoreringen, minskar överföringsfel och ger också tidsvinster. Det finns också blandformer där till exempel laboratoriedata överförs elektroniskt till sponsor men kliniska data införs i pappersformulär som senare registreras i sponsorns databas.

När alla data för en studie är korrigerade för felaktigheter samt signerade och införda i databasen låses denna för ytterligare registreringar (clean file). Ur databasen går det nu att ta fram listor på alla parametrar samt göra statistiska analyser där resultaten om prövningsläkemedlets egenskaper, säkerhet eller effekt kan beskrivas.

När den statistiska analysen är klar bryts koden (avidentifiering). Då får prövaren uppgifter om vilken behandling vederbörandes försökspersoner har fått, det vill säga dos av prövningsläkemedlet, placebo eller annan referenssubstans. Det ska därefter meddelas till försökspersonen och föras in i journalen.

Rapportering

När databasen är stängd, avidentifiering är gjord, alla data är listade och den statistika bearbetningen är klar skrivs en rapport om studien. I rapporten ska studieupplägget presenteras, listor på samtliga data inkluderas och resultaten presenteras och diskuteras med fokus på de i protokollet beskrivna primära effektvariabler som prövningen avsåg att studera samt säkerhetsdata. Slutligen ska rapporten omfatta en övergripande konklusion om den kliniska prövningen.

Rapporten kommer att ingå i den eventuella godkännandeansökan för prövningsläkemedlet. Den utgör också underlag för vetenskapliga artiklar till medicinska tidskrifter.

Sponsor – läkemedelsbolag, institution eller individ

Den som ansvarar för och organiserar samt oftast finansierar en klinisk studie kallas sponsor. Det kan vara en enskild individ eller institution men i de allra flesta fall är det ett läkemedelsföretag.

För att genomföra en klinisk studie krävs att man följer alla regler och författningar samt dokumenterar och rapporterar på ett noggrant sätt. Detta omfattande arbete gäller även för en enskild prövare om han/hon skulle välja att själv vara sponsor. Dessutom är en klinisk studie förenad med stora kostnader samt kräver tillgång på prövningsläkemedel. Sponsorn ansvarar för att nödvändiga tillstånd införskaffas och upprätthåller kontakten med ansvarig prövare och Läkemedelsverket. Det ska finnas en fungerande organisation för att kontrollera kvalitet och säkerhet under studiens genomförande.

Utser monitorer
Så kallade monitorer utses av sponsorn. Monitorer är personal som besöker prövningscentra och kontrollerar att allt görs enligt prövningsprotokollet och att källdata från journaler och andra dokument överensstämmer med de data som är införda i studiedokumentationen eller elektroniskt har nått sponsorn.

Sponsorn är även ansvarig för att en oberoende kvalitetssäkring av studien sker (så kallad auditering). En för studien oberoende person gör då en grundläggande genomgång av studieupplägget och genomförandet för att säkerställa att allt görs enligt standarden GCP (good clinical practice). Då blir således även monitoreringen av studien granskad.

Sponsorn ansvarar för att biverkningsrapportering sker till myndigheter och att samtliga prövare informeras inom bestämda tidsramar. Sponsor ansvarar också för att prövarhandboken uppdateras och att en sammanställning av säkerhetsdata med bedömning sänds till myndigheterna en gång per år.

Frivilliga friska försökspersoner och patienter

Deltagande i en klinisk studie av ett läkemedel är alltid frivilligt. Försökspersonen kan när som helst med eller utan förklaring avbryta sitt deltagande i studien. Under tidig fas (fas I) är försökspersonerna oftast friska personer och under senare faser är det patienter i sjukvården alternativt friska personer som tillhör målgruppen för läkemedlet (exempelvis framtida p-pilleranvändare).

Friska försökspersoner kan få ekonomisk ersättning för sitt deltagande vilket inte gäller för patienter. Patienter betalar däremot inte för de besök som föranleds av själva studien och inte heller för prövningsläkemedlen.

Hälso- och sjukvården

Eftersom det är läkare och i vissa fall tandläkare som har rättighet att genomföra kliniska prövningar så är det hälso- och sjukvården som blir samarbetspartnern med sponsorn när det gäller att kliniskt pröva en substans som efter den prekliniska forskningen bedöms ha förutsättningar att kunna bli ett läkemedel.

Den kliniska forskningen görs där patienterna finns, alla typer av vårdinrättningar – från specialistavdelningar på sjukhus till vårdcentraler och andra läkarmottagningar i öppenvård – kan alltså bli engagerade. De läkare som arbetar på mottagningarna blir då prövare (se mer information under rubriken Prövare).

Även sjuksköterskor och övrig personal på klinikerna är ofta involverade. Uppföljning av patienter i en klinisk prövning är oftast mera omfattande än i normal sjukvård. Ofta kopplas en forskningssköterska till studien som hanterar logistiken kring alla besök som görs. Forskningssköterskan kan också utföra en del undersökningar som krävs vid läkarbesöken men även ha egna besök för uppföljning av vissa parametrar.

Det kan också bli en viss ökad arbetsbelastning på receptionist/sekreterare och framför allt på laboratoriepersonal.

Prövare

Den som är prövare i en klinisk studie ska vara legitimerad läkare med specialistkompetens. Prövaren ska vara väl förtrogen med vetenskaps/prövningsmetodik, prövningsläkemedlet, ämnesområdet och vård av patientkategorin. Det är prövarens ansvar att säkerställa att resurser och kunskap finns på prövningscentret för att kunna genomföra studien på det sätt som beskrivs i studieprotokoll och avtal.

Studieprotokollet anger strikta kriterier för vilka försökspersoner som får ingå i studien. Det är prövarens ansvar att inkludera enligt protokollet.

Ansvarar för patienten
Prövaren sköter i huvudsak det medicinska omhändertagandet av patienten/försökspersonen på traditionellt sätt. Anamnes och status kan dock under en klinisk studie bli mer omfattande än vanligt. Detta gäller också frekvensen av läkarbesök och olika uppföljningsparametrar.

Prövaren är ansvarig för säkerhetsövervakningen av de patienter eller friska försökspersoner som deltar i studien och att rapportering till sponsor sker enligt protokollet. Han/hon avgör också om patienten ska avbryta behandlingen med prövningsläkemedlet. I vissa fall kan även behandlingskoden behöva brytas av säkerhetsskäl (vid misstanke om allvarliga biverkningar).

Om flera prövare deltar vid samma center finns alltid en huvudprövare som är ytterst ansvarig för studien på det aktuella centret. De övriga prövarna är då medprövare. Om flera center deltar i en studie (multicenterprövning) brukar också en koordinator utses från ett av centren.

Forskningshuvudman

Forskningshuvudman är den institution eller organisation där den kliniska forskningen bedrivs (universitet, landsting). Det är forskningshuvudmannens ansvar att ansöka om etiskt godkännande för genomförande av klinisk prövning. Internt i organisationen beslutas om vem som har rätt att företräda forskningshuvudmannen vid ansökan om etisk prövning hos etikprövningsnämnd. I de flesta fall är det verksamhetschefen som signerar ansökan.

Etikprövningsnämnd

För att slå vakt om försökspersonernas rättigheter och säkerhet ska varje klinisk prövning godkännas av en etikprövningsnämnd. I Sverige finns sex regionala nämnder (Stockholm, Göteborg, Linköping, Lund, Umeå och Uppsala).

Dessutom finns en central etikprövningsnämnd vid Vetenskapsrådet i Stockholm dit beslut i regional nämnd kan överklagas. Om oenighet föreligger i en regional nämnd kan ärendet lämnas över för avgörande till den centrala nämnden.

Etikprövningsnämnderna avger sitt beslut inom sextio dagar efter att en komplett ansökan ämnats in.

Läkemedelsverket

Läkemedelsverket är den myndighet i Sverige som ger tillstånd till genomförande av en klinisk prövning. Ansökan om tillstånd för klinisk prövning görs av sponsorn (se tabell 1).

Läkemedelsverket ger normalt besked om tillstånd inom 30 dagar från att en komplett ansökan inkommit. Om inget besked är lämnat inom 60 dagar kan studien starta, förutsatt att etiskt godkännande finns.