Kan melatonin underlätta vid uttrappning av z-läkemedel?

Långtidsanvändning av bensodiazepinliknande sömnmedel (z-läkemedel, till exempel zopiklon och zolpidem) och bensodiazepiner, nedan förkortat som z/bz, är vanligt och medför många negativa hälsoeffekter hos äldre [1]. Studier visar en betydande risk för till exempel kognitiva störningar och dagtrötthet [2] och behandlingsindikation saknas för längre tid än fyra veckor, inklusive utsättningsfas. Det kan göra stor nytt för patienten att trappa ut z/bz vid långtidsanvändning. Studier visar att livskvaliteten ökar och sömnstörningar och dagtrötthet minskar om behandlingen kan avslutas [3, 4]. Enligt studier med uttrappning i kombination med psykosocialt stöd eller KBT kan 30–70 procent av patienterna vara fria från z/bz efter sex månader eller längre [5-7].

Melatonin som överbryggande behandling

Melatonin i depåberedning har utvärderats som överbryggande behandling i samband med uttrappning av z/bz. I studierna framkommer inga kliniskt betydelsefulla risker vid behandling med både melatonin och z/bz under en begränsad tid. En övergående, additiv nedsättning av minne, uppmärksamhet och koordination har dock visats i interaktionsstudier [8].

En Cochraneanalys sökte fram dubbelblinda, randomiserade och placebokontrollerade studier, för vuxna i alla åldrar, där melatonin använts som överbryggande behandling i samband med uttrappning av z/bz [9]. Totalt inkluderades fyra studier och 219, företrädesvis äldre, patienter med kronisk användning av z/bz. Tillägg av melatonin var inte effektivare än placebo sett till andel patienter som kunde avsluta z/bz-användning under studietiden, vanligen 1–2 månader (RR 1,20; 95 % konfidensintervall 0,73–1,96). Melatoninbehandling gav inte högre andel avbrott till följd av biverkningar jämfört med placebo. Fynden bekräftas i en systematisk review [10] i vilken ytterligare en klinisk prövning med sex månaders uppföljning inkluderats (n=92, medelålder 66 år) [5].

En studie som ingick i metaanalyserna avvek genom att visa positivt resultat [11]. Den inkluderade 34 individer 68+/-13 år och visade att signifikant fler kunde avsluta bz i kombination med melatonin 2 mg depåtablett, jämfört med placeboarmen (RR 3,11; 95 % KI 1,29–7,53). Skillnaden jämfört med övriga studier var att patienterna kvarstod på melatonin under hela uppföljningen sex månader samt att studien var företagssponsrad.

En retrospektiv journalstudie utvärderade utsättning av z/bz vid sömnbesvär med hjälp av melatonin, hos patienter med läkemedelsbehandlad depression [12]. Fyrtiosex procent av individerna lyckades avsluta z/bz under tre månader. En kombination av olika z/bz, längre anamnes på användning (4 år vs. 2 år) samt högre ångestskattning var vanligare hos de individer som inte lyckades trappa ut behandlingen. Ålder, kön eller utbildningsnivå var inte signifikanta prediktorer. Studien var inte designad för att utvärdera om tillägget av melatonin var effektivare än placebo eller annan överbryggande behandling.

Sammanfattning och rekommendation

Evidensen för att melatonin är effektivt som överbryggande behandling vid uttrappning av z/bz är svag. I en klinisk behandlingssituation där både patienten och läkaren är motiverade att använda melatonin som ersättning för z/bz kan en sådan strategi ändå prövas. Alternativet att kvarstå på långtidsbehandling med z/bz är förenat med många negativa effekter och evidens för sådan användning saknas. Uttrappning av z/bz är främst utvärderad för depåberedning av melatonin. Normaldos av melatonin kan ges och behandlingen kan med fördel förlängas några månader förbi nedtrappningsperioden. Kombination av melatonin i depåberedning och z/bz tycks i studierna säkert i samband med att z/bz trappas ut under 4–6 veckor. En övergående, additiv nedsättning av minne, uppmärksamhet och koordination har dock visats i interaktionsstudier.

Oavsett om melatonin används som överbryggande behandling finns det anledning att försöka trappa ut långtidsbehandling med z/bz. Studier visar att sömnstörningar och dagtrötthet minskar och livskvaliteten ökar efter avslutande av z/bz hos äldre. I studier med uttrappning i kombination med psykosocialt stöd eller KBT finns visat att 30–70 procent kan vara fortsatt fria från z/bz efter sex månader eller längre.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för äldres hälsa

Källa

1. Statens beredning för mediinsk och social utvärdering, SBU. Behandling av sömnbesvär hos vuxna. Rapport nr: 199 2010
2. Glass J, Lanctôt KL, Herrmann N, Sproule BA, Busto UE. Sedative hypnotics in older people with insomnia: meta-analysis of risks and benefits. BMJ. 2005 Nov 19;331(7526):1169
3. Peles E, Hetzroni T, Bar-Hamburger R, Adelson M, Schreiber S. Melatonin for perceived sleep disturbances associated with benzodiazepine withdrawal among patients in methadone maintenance treatment: a double-blind randomized clinical trial. Addiction. 2007 Dec;102(12):1947-53
4. Lähteenmäki R, Neuvonen PJ, Puustinen J, Vahlberg T, Partinen M, Räihä I, Kivelä SL. Withdrawal from long-term use of zopiclone, zolpidem and temazepam may improve perceived sleep and quality of life in older adults with primary insomnia. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2019 Mar;124(3):330-340
5. Lähteenmäki R, Puustinen J, Vahlberg T, Lyles A, Neuvonen PJ, Partinen M, Räihä I, Kivelä SL. Melatonin for sedative withdrawal in older patients with primary insomnia: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jun;77(6):975-85
6. Morin CM, Bélanger L, Bastien C, Vallières A. Long-term outcome after discontinuation of benzodiazepines for insomnia: a survival analysis of relapse. Behav Res Ther. 2005 Jan;43(1):1-14
7. Läkemedelsboken. Hetta, J, Schwan Å. Sömnstörningar 2017
8. European medicines agency, EMA. Assessment report for Circadin 2007 [cited 2021-04-30]
9. Baandrup L, Ebdrup BH, Rasmussen JØ, Lindschou J, Gluud C, Glenthøj BY. Pharmacological interventions for benzodiazepine discontinuation in chronic benzodiazepine users. Cochrane Database Syst Rev. 2018 Mar 15;3(3):CD011481
10. Dou C, Rebane J, Bardal S. Rebane, Bardal S. Interventions to improve benzodiazepine tapering success in the elderly: a systematic review. Aging Ment Health. 2019 Apr;23(4):411-416
11. Garfinkel D, Zisapel N, Wainstein J, Laudon M. Facilitation of benzodiazepine discontinuation by melatonin: a new clinical approach. Arch Intern Med. 1999 Nov 8;159(20):2456-60
12. An JH, Park MJ, Fava M, Mischoulon D, Kim H, Jang J et al. Comparisons between successful versus unsuccessful switches from benzodiazepines or zolpidem (z-drug) to controlled-release melatonin in patients with major depressive disorder and insomnia. Front Psychiatry. 2020 May 19;11:444