Kombinera inte kolinesterashämmare och memantin som rutin vid demens

På Kloka Listan 2018 finns två läkemedelsgrupper för behandling av demens: kolinesterashämmare vid mild–måttlig–svår Alzheimers sjukdom, AD, samt memantin vid svår Alzheimers sjukdom eller vid intolerans mot kolinesterashämmare.

I enlighet med Socialstyrelsens nationella rekommendationer bör patienter med mild–måttlig Alzheimers sjukdom erbjudas behandling med kolinesterashämmare efter individuell bedömning (prioritet 1), och så sker i praktiken. I Sverige och på den övriga europeiska marknaden saknar donepezil i nuläget indikation svår Alzheimers sjukdom men evidens finns för denna användning.

Lägre prioritet för memantin

Senare års studier har visat att memantin ger en betydelsefull effekt på kognition, ADL och beteende, framför allt hos patienter med avancerad Alzheimers sjukdom, men mycket begränsade effekter vid mild och måttlig sjukdom. Enligt de nationella riktlinjerna bör memantin erbjudas vid Alzheimers sjukdom, dock med lägre prioritet (prioritet 2) än kolinesterashämmare. En behandlingsstudie från 2012 med tolv månaders uppföljningstid visar att kombinationsbehandling med kolinesterashämmare och memantin inte ger bättre effekt på kognition och funktion, jämfört med monoterapi med ettdera preparatet.

Bättre effekt vid BPSD

När Alzheimers sjukdom fortskrider tilltar beteendemässiga och psykiska symptom (BPSD) som aggressivitet, agitation och vandringsbeteende. I behandlingsrekommendationer från European Federation of Neurological Societies (EFSN) och European Neurological Society (ENS) rekommenderas memantin som tillägg till kolinesterashämmare vid måttlig till svår Alzheimers sjukdom [9].

Rekommendationen baseras på en värdering av evidens, kostnader och ”values and preferences” enligt GRADE metoden, baserat på metaanalys av tidigare data. Gränssignifikanta fördelar noteras avseende ADL för kombinationen kolinesterashämmare + memantin, jämfört med enbart kolinesterashämmare. Signifikanta effekter ses för BPSD-symptom, global bedömning och kognitiv funktion, men de absoluta effektskillnaderna är små. En studie som utgör drygt 40 procent (676/1 527) av patienterna i metaanalysen, är en företagssponsrad utvärdering av kolinesterashämmare i kombination med memantin extended release 28 mg dagligen. Denna beredning säljs inte i Sverige vilket gör slutsatserna för svenska förhållanden osäker. Kombinationsbehandling gav inte högre risk för allvarliga biverkningar. Mindre allvarliga biverkningar såsom gastrointestinala besvär utvärderades inte i metaanalysen.

Efter publiceringen av rekommendationerna har enstaka klinisk studie tillkommit som bekräftat effekterna på beteende samt visat små, men signifikanta, effekter även på kognition hos patienter med måttlig–svår Alzheimers sjukdom [12].

Expertgruppens rekommendation

Rekommendationerna från EFNS-ENS baseras på en metaanalys där drygt 40 procent av studiepopulationen erhållit memantin i en dos och beredning som inte används i Sverige. EFNS-ENS drar slutsatsen att deras rekommendation har svag evidens. Baserat på detta samt en värdering av tillgängliga randomiserade och observationella studier gör expertgruppen för äldres hälsa bedömningen att:

1) Kombinationsbehandling med memantin och kolinesterashämmare inte bör vara en rutinmässig behandlingsregim vid AD.

2) Samlad klinisk erfarenhet ger underlag för att kombinationsbehandling är effektivt i enskilda fall. Det gäller hos patienter med svår AD och BPSD-problematik där omvårdnadsåtgärder och sedvanliga farmakologiska åtgärder inte varit tillräckliga. Patienten ska följas avseende biverkningar under försiktig dostitrering till maximalt 20 mg memantin dagligen. Om ingen förväntad behandlingseffekt inträtt inom tre månader bör kombinationsbehandlingen avslutas.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för äldres hälsa

Källa

1. Choi SH, Park KW, Na DL, Han HJ, Kim EJ, Shim YS, Lee JH; Expect Study Group. Tolerability and efficacy of memantine add-on therapy to rivastigmine transdermal patches in mild to moderate Alzheimer's disease: a multicenter, randomized, open-label, parallel-group study. Curr Med Res Opin. 2011;27(7):1375-83
2. Cummings JL, Schneider E, Tariot PN, Graham SM; Memantine MEM-MD-02 Study Group. Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil treatment. Neurology. 2006;67(1):57-63
3. Gauthier S, Loft H, Cummings J. Improvement in behavioural symptoms in patients with moderate to severe Alzheimer's disease by memantine: a pooled data analysis. Int J Geriatr Psychiatry. 2008;23(5):537-45
4. Grossberg GT, Manes F, Allegri RF, Gutiérrez-Robledo LM, Gloger S, Xie L et al. CNS Drugs. 2013 Jun;27(6):469-78
5. Howard R , McShane R, Lindesay J, Ritchie C, Baldwin A, Barber R, Burns A, Dening T, Findlay D, et al. Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease. N Engl J Med. 2012;366(10):893-903
6. Lopez OL , Becker JT, Wahed AS, Saxton J, Sweet RA, Wolk DA, Klunk W, Dekosky ST. Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2009;80(6):600-7
7. NICE. Donepezil, galantamine, rivastigmine and memantine for the treatment of Alzheimer's disease. NICE technology appraisal guidance 217 2011
8. Porsteinsson AP, Grossberg GT, Mintzer J, Olin JT; Memantine MEM-MD-12 Study Group. Memantine treatment in patients with mild to moderate Alzheimer's disease already receiving a cholinesterase inhibitor: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Curr Alzheimer Res. 2008;5(1):83-9
9. Schmidt R, Hofer E, Bouwman FH, Buerger K, Cordonnier C, Fladby T et al. EFNS-ENS/EAN Guideline on concomitant use of cholinesterase inhibitors and memantine in moderate to severe Alzheimer's disease. Eur J Neurol. 2015 Jun;22(6):889-98
   
10. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för vård och omsorg vid demenssjukdom 2017
11. Tariot PN, Farlow MR, Grossberg GT, Graham SM, McDonald S, Gergel I; Memantine Study Group. Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil. A randomized controlled trial. JAMA. 2004;291(3):317-24
12. Magierski R, Sobow T. Benefits and risks of add-on therapies for Alzheimer's disease. Neurodegener Dis Manag. 2015 Oct;5(5):445-62