Aktuellt om behandling med fibrinogen­koncentrat vid allvarlig blödning

Fibrinogenkoncentrat

Förbrukningen av fibrinogenkoncentrat 2020 i Region Stockholm motsvarade en kostnad på cirka 7,5 miljoner kronor. Priserna på fibrinogenkoncentraten har sjunkit över tid. Indikation för behandling har huvudsakligen varit (>90 procent) off label vid förvärvad fibrinogenbrist i samband med allvarlig eller befarad blödning vid:

• hjärtkirurgi
• större trauma/massiv blödning
• obstetrisk komplikation
• större kirurgi
• ECMO
• svår leversvikt och vissa hematologiska tillstånd.

Alla fibrinogenkoncentrat är registrerade på indikationen medfödd afibrinogenemi (<0,2 g/l) eller hypofibrinogenemi (<0,3–0,8 g/l) och Fibryga har 2020 även fått indikation inom EU – vid svår blödning och fibrinogenbrist i samband med kirurgi [2].

Bakgrund

Det finns ett klart samband mellan en låg plasmakoncentration av fibrinogen och blödning liksom för ökad blödning i samband med trauma/kirurgi. Behandling med fibrinogenkoncentrat ökar plasmakoncentrationen av funktionellt fibrinogen i proportion till given dos.

Fibrinogen är en central faktor för hemostas och är den koagulationsfaktor som först konsumeras och sjunker i plasmakoncentration vid en massiv blödning och vid större trauma ofta till en kritiskt låg nivå.

Detta är dynamiska tillstånd i olika grad förenat med sviktande cirkulation, metabol acidos, hypotermi, konsumtion av trombocyter och andra koagulationsfaktorer, nedsatt leversyntes av fibrinogen och ökad fibrinolys.

Nuvarande riktlinjer vid förvärvad fibrinogenbrist grundar sig huvudsakligen på retrospektiva analyser, observationsstudier och andra analyser samt enstaka kontrollerade studier som emellertid inte säkert kunnat visa på mortalitetsvinst eller mindre behov av blodtransfusion vid behandling med fibrinogenkoncentrat. Nya kliniska studier i samband med bland annat thoraxkirurgi, annan kirurgi och trauma har gjorts där blödningsstillande effekt av standardiserad målstyrd tillförsel av fibrinogenkoncentrat jämförs med tillförsel av plasma i olika former [3–6].

Jämförelse av de olika fibrinogenkoncentraten

Alla fibrinogenkoncentrat är framställda från humanplasma, har genomgått reningssteg, virusinaktivering och patogen elimination och kan administreras oberoende av blodgruppering.

Det finns farmakokinetiska skillnader med något varierande utbyte in vivo och distributionsvolym mellan läkemedlen vilket visats i farmakokinetiska studier hos patienter med medfödd fibrinogenbrist men som inte närmare jämförts eller undersökts i situationer med förvärvad brist.

Det finns också skillnader i ampullinnehåll (1 gram eller 1,5 gram och skillnader i små mängder av albumin och faktor XIII), tillgång på lösningsmedel i förpackningen, förpackningsstorlek, lösningstid, överföringsset i förpackningen, rekommenderad infusionstakt, hållbarhet i fruset respektive upplöst tillstånd och det finns skillnader i pris.

Dosering och behandling

Äldre riktlinjer vid allvarlig blödning och medfödd eller förvärvad fibrinogenbrist rekommenderade fibrinogen tillförsel antingen som kryoprecipitat eller rent fibrinogenkoncentrat vid plasmakoncentration under 1 g/liter.

Plasmakoncentration av fibrinogen under 1 g/liter ger ofta upphov till avvikande screeningprover som till exempel förlängd APT-tid. Vid förvärvad brist har optimala målvärden av fibrinogen för hemostas inte kunnat fastställas och begränsas till en del av att en alltför hög plasmakoncentration av fibrinogen också är en riskfaktor för trombos.

Trots avsaknad av kontrollerade studier rekommenderas nu i de flesta riktlinjer en relativt sett hög plasmakoncentration av fibrinogen vid förvärvad brist.

Utbytet av tillfört fibrinogen vid förvärvad fibrinogenbrist varierar beroende på orsak och samtidig blödning och är svårare att uppskatta och förutse än vid medfödd fibrinogenbrist. Dos och doseringsintervall får anpassas till situation och styras genom upprepade mätningar av plasmakoncentration.

Traditionellt har plasmakoncentration bestämts med klottingtest antingen som antigen eller aktivitet uttryckt som g/l. I större utsträckning studeras vid allvarlig blödning, bestämning av fibrinogen och hemostas med patientnära viskoelastometriska test (Rotem, Teg med flera) som bland annat tillåter snabbare svar jämfört med konventionell bestämning av plasmakoncentration.

Vid förvärvad fibrinogenbrist rekommenderas i de flesta riktlinjer en plasmakoncentration på minst 2 g/l det vill säga högre än den som är utprövad vid blödning i samband med medfödd fibrinogenbrist.

Expergruppens bedömning

Förbrukningen av fibrinogen inom Region Stockholm har under 2000-talet successivt fram till de senaste åren ökat. Ökningen verkar nu ha planat ut och vår bedömning kvarstår att det troligen inte blir en ytterligare ökad användning eller att nya indikationer tillkommer.

Tydliga vårdprogram med alltmer målstyrd behandling och ökade tekniska möjligheter kirurgiskt, endoskopiskt och endovaskulärt har gjort behandling till exempel i samband med trauma och vid kirurgi mer effektiv och blödningssparande.

Att beakta inför behandling med fibrinogenkoncentrat på den enskilda kliniken

• Fibryga 1 g levereras i torrampuller som frystorkat pulver i kombinationsförpackning med överföringsset och upplösningsvätska. Förvaras vid högst 25 grader.
• Bilagda hjälpmedel i förpackning för att färdigställa lösning för infusion/injektion varierar för olika produkter, liksom förvaringsbetingelser, tidsåtgång och lätthet för färdigställande, rekommenderad infusions/injektionshastighet och pris.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för koagulationssjukdomar och plasmaprodukter

Källa

1. European medicine agency, EMA. Committee for medicinal products for human use. Guideline on core SmPC for human fibrinogen products. Riktlinje 2015
   
2. Roy A, Stanford S, Nunn S, Alves S, Sargant N, Rangarajan S et al. Efficacy of fibrinogen concentrate in major abdominal surgery – a prospective, randomized, controlled study in cytoreductive surgery for pseudomyxoma peritonei. J Thromb Haemost. 2020 Feb;18(2):352-363
3. Casini A, de Moerloose P. Fibrinogen concentrates in hereditary fibrinogen disorders: Past, present and future. Haemophilia. 2020 Jan;26(1):25-32
4. Cushing MM, Haas T. Fibrinogen concentrate for perioperative bleeding: what can we learn from the clinical trials? Transfusion. 2019 Nov;59(11):3295-3297
5. Haas T, Cushing MM, Asmis LM. Comparison of the efficacy of two human fibrinogen concentrates to treat dilutional coagulopathy in vitro. Scand J Clin Lab Invest. 2018 May;78(3):230-235
6. Hanna J, Winstedt D, Schött U. Fibrinogen and FXIII dose response effects on albumin-induced coagulopathy. Scand J Clin Lab Invest. 2013 Oct;73(7):553-62