Behandling av förstoppning hos vuxna och barn

Prevalens och diagnos

Kronisk förstoppning är vanligt, inte minst hos förskolebarn och äldre. Prevalensen varierar, för i-länder är den 10–15 procent.

Förstoppning kan vara både primär och sekundär. Den primära förstoppningen kan indelas i förstoppningsdominerad IBS, slow transit-förstoppning och förstoppning associerad till defekt bäckenbottenfunktion. Sekundär förstoppning kan orsakas av exempelvis metabol/systemisk sjukdom, mekaniskt hinder och läkemedelsbiverkningar.

Kriterier för diagnosen kronisk förstoppning

Två eller flera av nedanstående kriterier ska vara uppfyllda vid minst 25 procent av tarmtömningarna för att uppfylla de diagnostiska kriterierna för förstoppning hos vuxna (Rom IV-kriterier):

• Behov av att krysta hårt
• Hård eller klumpformad avföring
• Känsla av inkomplett tarmtömning
• Känsla av anorektal blockering/obstruktion
• Behov av manuell tömningshjälp
• Färre än tre tarmtömningar per vecka

Det ska ha gått mer än sex månader och sammanlagd duration ska vara minst tre månader. För att ställa diagnosen funktionell förstoppning ska inte heller IBS-kriterierna uppfyllas. För diagnosen IBS-C krävs förutom avföringsrubbning också återkommande smärtor/obehag i buken. IBS-C beräknas utgöra cirka en tredjedel av alla IBS-fall.

För barn finns särskilda diagnoskriterier (de pediatriska Rom III-kriterierna) som i mångt liknar de kriterier som används för vuxna. De pediatriska kriterierna skiljer sig dock såtillvida att de även omfattar den avföringsinkontinens som ofta ses hos förstoppade barn och att besvären bara behöver ha existerat i en månad för att kriterierna för en förstoppningsdiagnos ska anses vara uppfyllda.

Behandling

Nuvarande rekommendationer

Det finns evidens för att livsstilsförändringar såsom ökat intag av fibrer och motion minskar förstoppningsbesvär.

Det saknas väldesignade kontrollerade kliniska prövningar för de traditionella läkemedelsbehandlingarna vid förstoppning. Med beprövad erfarenhet som grund används idag huvudsakligen bulkmedel (fibrer) såsom isphagula (Lunelax, Vi-Siblin) och sterkulia (Inolaxol) samt osmotiska laxativa såsom laktulos (Duphalac, Laktulos), laktitol (Importal) och makrogol (Movicol, Forlax med flera).

Tarmirriterande medel kan användas som tillägg, såsom natriumpikosulfat (Cilaxoral), bisakodyl (Dulcolax, Toilax) och sennaglykosider (Pursennid Ex-Lax). Som klysma finns bisakodyl (Toilax), laurylsulfat + kombinationer (Microlax), natriumdokusat + kombinationer (Klyx) och sorbitol (Resulax).

Bulkmedel ökar volymen av koloninnehållet och stimulerar peristaltiken. Gasbildning och distension/uppblåsthet är kända biverkningar. Traditionellt har bulkmedel använts sparsamt inom pediatriken då dessa preparat ansetts vara svåra för barnen att fördra. De osmotiska aktiva laxativen drar vätska till tarmlumen och viss försiktighet bör iakttas vid behandling av patienter med njur- och/eller hjärtsvikt som kan drabbas av dehydrering och elektrolytrubbningar. Tarmirriterande läkemedel har av hävd rekommenderats att ges under begränsade behandlingsperioder. Det finns dock inget vetenskapligt stöd för att läkemedelsgruppen skulle vara vanebildande och inte heller för att patienterna skulle utveckla tolerans mot medlen vid längre tids användning.

Existerande behandlingsalternativ för behandling av kronisk förstoppning är i dag otillräcklig för de svårast drabbade patienterna.

Övriga läkemedel mot förstoppning

• Linaklotid (Constella)
• Prukaloprid (Resolor)
• Metylnaltrexonbromid (Relistor), injektion
• Naloxegol (Moventig)

Linaklotid

Linaklotid (Constella) är en 14 aminosyror lång peptid som binder till och aktiverar guanylat cyklas c-receptorn som förenklat kan sägas inducerar ett tillstånd som liknar gastroenterit med klorid- bikarbonat- och vätskesekretion till tarmlumen. Passagetiden i tarmen förkortas.

I en fyraveckorsstudie randomiserades 310 patienter med kronisk obstipation (baseline 2,3 tömningar/vecka) till 75/150/300/600 mikrog linaklotid eller placebo. Primärt effektmått var frekvens spontana tarmtömningar och bland sekundära effektmått fanns bland annat symtomförbättring. Ökningen i veckovisa tarmtömningar jämfört med baseline var 2,6/3,3/3,6/4,3 för de olika doserna linaklotid och för placebo 1,5 (p<0, 05 alla parvisa jämförelser med placebo). Signifikanta symtomförbättringar sågs också med linaklotid.

Totalt 34 procent av de linaklotidbehandlade rapporterade biverkningar jämfört med 32 procent för placebo. Högsta dosen hade något högre biverkningsfrekvens, 38 procent. Diarré rapporterades av 5–14 procent i behandlingsgrupperna (utan klart dossamband) och av 3 procent i placebogruppen. Effektstorleken är god för detta medel och det fördras relativt väl enligt denna studie.

Läkemedlet är inte godkänt för behandling av barn och ungdomar. Det finns inga publicerade erfarenheter av behandling med linaklotid hos barn och ungdomar.

Linaklotid är godkänt på indikationen förstoppningsdominerad IBS (IBS-C) hos vuxna patienter.

Prukaloprid

Prukaloprid (Resolor) är en 5-HT4-receptoragonist som är tillgänglig sedan 2009. Prukaloprid är ett prokinetiskt medel och minskar oro-cekal och heltarm transittid. I en tolvveckors studie randomiserades 628 patienter med svår obstipation (<två spontana fullständiga tarmtömningar i veckan) till 2 eller 4 mg prukaloprid eller placebo. Primärt utfallsmått var proportionen patienter med tre eller fler spontana fullständiga tarmtömningar per vecka. Sekundära utfallsmått var olika skattningsskalor.

Andelen patienter med tre eller fler tarmtömningar var 31 procent för 2 mg, 28 procent för 4 mg och 12 procent för placebo (p<0,001 båda jämförelserna). Patient-tillfredsställelse med tarmfunktion och symtomens svårighetsgrad förbättrades signifikant med prukaloprid.

Bland biverkningarna dominerade huvudvärk (prukaloprid cirka 27 procent, placebo 17 procent), illamående (prukaloprid 22 procent, placebo 8 procent) och diarré (13 respektive 18 procent för 2 och 4 mg och placebo 5 procent). Ekg-undersökningar var utan anmärkning, men den kardiovaskulära säkerheten måste säkerställas i större studier/uppföljningar. Noterbart är att något klart dos/effekt-samband inte sågs i studien avseende primärt utfallsmått.

I en liknande tolvveckors studie av Quigley et al randomiserades 642 patienter med kronisk obstipation (≤ två spontana kompletta tarmtömningar (SCBM:s)/vecka) till 2 eller 4 mg prukaloprid eller placebo. Andelen patienter med ≥ tre SCBM:s/vecka var för 2 eller 4 mg prukaloprid 24 procent och för placebo 12 procent. Huvudvärk och buksmärtor dominerade. Påfallande lika resultat uppnåddes i en liknande studie av Tack et al på 713 patienter.

Läkemedlet är inte godkänt för behandling av barn och ungdomar. Det finns viss dokumenterad pediatrisk erfarenhet av behandling med prukaloprid från spädbarnsåldern och upp i tonåren. Den enda publicerade randomiserade dubbel-blindade studie som publicerats inom pediatriken kunde inte visa att prukaloprid var bättre än placebo bland barn och ungdomar med måttlig förstoppning.

Preparatet är indicerat hos vuxna om laxerande preparat inte givit tillfredsställande resultat. Det är expertgruppens uppfattning att det är viktigt att utvärdera resultatet efter en månads behandling. Detta för att i tid kunna avbryta en icke-verksam och dyr behandling.

Metylnaltrexonbromid och naloxegol

Metylnaltrexonbromid (Relistor) och naloxegol (Moventig) är perifera opioidantagonister som godkänts på indikationen behandling av opioidframkallad förstoppning då effekten av laxermedel varit otillräcklig.

Sammanfattningsvis finns alltså flera medel i terapiarsenalen vid behandling av obstipation och IBS-C hos vuxna. Jämförelser mellan de olika medlens effekt försvåras av att studierna har skilda effektmått, såsom antal spontana tarmtömningar eller antal fullständiga spontana tarmtömningar och medlen är inte jämförda med varandra eller med äldre befintlig terapi. De nya förstoppningsbehandlingarna är inte godkända för behandling av barn och ungdomar och erfarenheten av dessa preparat inom pediatriken är mycket begränsad.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för mag- och tarmsjukdomar

Källa

1. Kaptchuk TJ, Kelley JM, Conboy LA, Davis RB, Kerr CE, Jacobson EE et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ. 2008 May 3;336(7651):999-1003
2. Rasquin A, Di Lorenzo C, Forbes D, Guiraldes E, Hyams JS, Staiano A et al. Childhood functional gastrointestinal disorders: child/adolescent. Gastroenterology. 2006 Apr;130(5):1527-37
3. Hyman PE, Milla PJ, Benninga MA, Davidson GP, Fleisher DF, Taminiau J. Childhood functional gastrointestinal disorders: neonate/toddler. Gastroenterology. 2006 Apr;130(5):1519-26
4. Malmborg P, Engel K. Förstoppning hos barn och ungdomar. Stockholm: VISS – medicinskt och administrativt stöd för primärvården; 2010:1-4 (rev 2016)
5. Lembo AJ, Kurtz CB, Macdougall JE, Lavins BJ, Currie MG, Fitch DA. Efficacy of linaclotide for patients with chronic constipation. Gastroenterology. 2010 Mar;138(3):886-95
6. Chey WD, Lembo AJ, Lavins BJ, Shiff SJ, Kurtz CB, Currie MG et al. Linaclotide for irritable bowel syndrome with constipation: a 26-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial to evaluate efficacy and safety. Am J Gastroenterol. 2012 Nov;107(11):1702-12
7. Lacy BE, Schey R, Shiff SJ, Lavins BJ, Fox SM, Jia XD et al. Linaclotide in chronic idiopathic constipation patients with moderate to severe abdominal bloating: a randomized, controlled trial. PLoS One. 2015 Jul 29;10(7):e01343
8. Camilleri M, Kerstens R, Rykx A, Vandeplassche L. A placebo-controlled trial of prucalopride for severe chronic constipation. N Engl J Med. 2008 May 29;358(22):2344-54
9. Quigley EM, Vandeplassche L, Kerstens R, Ausma J. Clinical trial: the efficacy, impact on quality of life, and safety and tolerability of prucalopride in severe chronic constipation – a 12-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Alimentary Pharmacology & Therapeutics 2009, 29: 315–28
10. Tack J, Outryve M, Beyens G, Kerstens R, Vandeplassche L. Prucalopride (Resolor) in the treatment of severe chronic constipation in patients dissatisfied with laxatives. Gut 2009;58:357-65
11. Winter HS, Di Lorenzo C, Benninga MA, Gilger MA, Kearns GL, Hyman PE et al. Oral prucalopride in children with functional constipation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2013 Aug;57(2):197-203
12. Mugie SM, Korczowski B, Bodi P, Green A, Kerstens R, Ausma J et al. Prucalopride is no more effective than placebo for children with functional constipation. Gastroenterology. 2014;147(6):1285-95
13. Flerlage JE, Baker JN. Methylnaltrexone for opioid-induced constipation in children and adolescents and young adults with progressive incurable cancer at the end of life. J Palliat Med. 2015 Jul;18(7):631-3
14. Chey WD, Webster L, Sostek M, Lappalainen J, Barker PN, Tack J. Naloxegol for opioid-induced constipation in patients with noncancer pain. N Engl J Med. 2014 Jun 19;370(25):2387-96