Cannabinoider vid neurologiska sjukdomar

Tabell 1. Typer av publicerade studier* med cannabinoider som behandling vid neurologiska sjukdomar.

*Litteratursökningen utfördes med följande sökord i olika kombinationer: cannabis/cannabidiol/cannabidivarin/THC + epilepsy/multiple sclerosis/spasticity/stroke/ALS/Parkinson/huntington/fatigue/mental fatigue/traumatic brain injury/headache/chronic tension headache/migraine. (ej Tourette, dystoni)

**Pågående FAS III-studie

Inledning

Växten Cannabis sativa, eller marijuana, innehåller runt femhundra kemiska beståndsdelar, varav ett hundratal binder till cannabinoidreceptorerna och därför kallas cannabinoider [22]. En av cannabinoiderna; tetrahydrocannabinol (Δ9-THC), som vanligen förkortas THC, svarar främst för den psykoaktiva delen i drogen cannabis. Några andra välkända cannabinoider är cannabidiol, CBD, och cannabidivarin, CBDV. CBD och CBDV verkar inte ha samma psykoaktiva effekt som THC och har därför studerats utförligt i prekliniska studier för att undersöka de medicinska effekterna [22]. Resultaten från dessa studier har lett till att det sedan några år tillbaka pågår ett intensivt arbete bland läkemedelsföretag med att studera cannabinoider hos patienter med olika sjukdomar, framförallt inom nervsystemets sjukdomar.

När läkemedelsföretagen har gjort kliniska prövningar, där de visat att läkemedlet är stabilt och tillförlitligt och att den positiva effekten överväger biverkningarna, godkänns läkemedlet oftast av relevanta läkemedelsmyndigheter och blir tillgängliga för förskrivning av specialistläkare för den aktuella patientgruppen. Läkemedel som bedöms tillföra klinisk nytta till rimlig kostnad subventioneras också vanligen i Sverige, denna bedömning görs av Tandvårds och läkemedelsförmånsverket, TLV, som beslutar om vilka läkemedel och förbrukningsartiklar som ska ingå i läkemedelsförmånerna.

För tillfället är två läkemedel som innehåller cannabinoider godkända för att användas i Sverige. Sativex [11] vid behandlingsresistent spasticitet hos patienter med multipel skleros, MS, som efter beslut av TLV ej subventioneras och Epidyolex [23] vid behandlingsresistent epilepsi hos barn med Dravets syndrom eller Lennox-Gastauts syndrom. TLV beslutade 2020-09-28 att Epidyolex inte ska ingå i högkostnadsskyddet. Företaget har möjlighet att återkomma med en ny ansökan.

Godkända indikationer för cannabinoider

Sativex vid behandlingsresistent spasticitet hos patienter med multipel skleros, MS

Indikationen för Sativex är patienter med MS som har måttlig till svår spasticitet som inte svarat på annan behandling men som får behandlingssvar (minst 20 % förbättring på numerisk skala från 0 till 10 där 0=ingen spasticitet, 10=värsta tänkbara spasticitet) med Sativex under en inledande behandlingsperiod på fyra veckor [11].

Sativex har hittills studerats hos cirka 1 500 patienter med MS [11]. Trots att flera av studierna är RCT:er är evidensgraden enligt GRADE oftast låg med en hög risk för snedvridning, eller bias, av effekten. Detta har också uppmärksammats i systematiska översiktsartiklar [26]. Flera källor till bias finns, exempelvis användes ofta en utvärderingsskala (NRS nedan) som inte mäter spasticitet utan patientens egen skattning av obehag. Spasticitet är enligt definition ett hastighetsberoende motstånd mot passiv rörelse, därför kan spasticitet bara utvärderas med objektiv instrumentell mätmetod eller en extern undersökare. I de studier där man använt Ashworth-skalan (den globalt och vetenskapligt mest använda metoden) för att utvärdera spasticitet sågs inte behandlingseffekt med Sativex. Besvärande är också att det företag som tillhandahåller Sativex har konstruerat NRS skalan för spasticitet. Idag finns inga vetenskapliga studier där spasticitet utvärderas med hjälp av NRS som inte är sponsrade av tillverkare av cannabinoid.

I studien som låg till grund för att läkemedlet blev godkänt var ungefär 60 procent av patienterna non-responders, det vill säga svarade inte på behandlingen och uteslöts från att fortsätta studien medan 40 procent av patienterna svarade tillräckligt på behandlingen och fortsatte studien. Dessa responders skattade att deras spasticitet under det senaste dygnet hade minskat med minst tre enheter på den tiogradiga skalan Numeric rating scale, NRS, under en period på fyra veckor. En systematisk översikt av översiktsartiklar på cannabinoid-användningen vid MS skriven av Nielsen et al, drar slutsatsen att endast en blygsam effekt kan urskiljas av cannabinoider på smärta och spasticitet vid MS. De flesta biverkningarna av Sativex är neurologiska, såsom yrsel och trötthet, eller psykiatriska såsom depression, men även biverkningar som rör magtarmkanalen och aptiten är vanliga [11]. Cannabinoider erhöll lägsta prioritet (10/10) för behandling av spasticitet vid MS i Nationella riktlinjer för multipel skleros utgiven av Socialstyrelsen 2016.

Epidyolex vid behandlingsresistent epilepsi hos barn från två år med Dravets syndrom, DS, eller Lennox-Gastauts syndrom, LGS

I september 2019 godkände Europeiska läkemedelsmyndigheten, EMA, CBD-oljan Epidyolex som tilläggsbehandling i kombination med klobazam vid behandlingsresistenta epileptiska anfall hos barn från två års ålder med Dravets syndrom eller Lennox-Gastauts syndrom [23, 27]. I Sverige finns vad man känner till några hundra barn och unga vuxna med Dravets syndrom [28] och ett tusental patienter med Lennox-Gastauts syndrom.[29] Godkännandet bygger på att läkemedlet har använts i fyra randomiserade kontrollerade kliniska prövningar [1–4, 23].

Totalt ingick 715 patienter med Dravets syndrom eller Lennox-Gastauts syndrom. De första två studierna hos patienter med Lennox-Gastaut visade en minskning med upp till 64 procent av dropattacker jämfört med 31 procent minskning i placebogruppen. De andra två studierna hos patienter med Dravets syndrom visade en minskning med upp till 61 procent av konvulsiva anfall (toniska, kloniska, tonisk-kloniska, atoniska) jämfört med 38 procent i placebogruppen [23]. Mycket vanliga biverkningar (drabbar fler än 1 bland 10 personer) som behandlas med Epidyolex är somnolens, trötthet, diarré, minskad aptit, kräkningar och feber [23].

Epidyolex är kontraindicerat hos patienter som har förhöjda levervärden (>3 gånger övre gränsvärdet av leverenzymer eller >2 gånger övre gränsvärdet för bilirubin), eftersom läkemedlet kan ge leverpåverkan [23]. Epidyolex hämmar leverenzymerna CYP3A4, CYP2C9 och CYP2C19 och kan därför öka koncentrationen av läkemedel som metaboliseras av dessa enzymer, såsom klobazam, rufinamid, topiramat, zonisamid, eslikarbazepin [30].

En kritik som framförts är att man inte kontrollerat för klobazamkoncentration eller för klobazamanvändning överhuvudtaget i studierna av Epidyolex. En nyligen publicerad systematisk översikt och metaanalys [10] visade att Numbers needed to treat, NNT, var 8 (95 % konfidensintervall 6–17) för att få minst 50 procent färre anfall vid behandling med Epidyolex hos patienter med Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom, medan NNT för att få anfallsfrihet hos dessa patienter var 171 (95 % konfidensintervall 155–339). I snitt minskade dock antalet anfall med cirka 20 procent hos dessa patienter [10]. Effekten i patientgruppen har hittills bara kunnat visas med Epidyolex och resultaten kan därför inte extrapoleras till andra preparat med CBD-olja.

Ej godkända indikationer för cannabinoider

Epidyolex vid andra former av epilepsi än Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom hos barn och vuxna

Det finns för närvarande inga tillräckligt stora randomiserade kliniska prövningar hos patienter med andra former av epilepsi än Dravets syndrom och Lennox-Gastauts syndrom och Epidyolex rekommenderas därför inte till andra patienter med epilepsi.

Cannabinoider hos patienter med amyotrofisk lateral skleros, ALS, eller motorneuronsjukdomar

En FASIII-studie pågår nu för att undersöka om CBD-olja kan bromsa progressionen av ALS (NCT03690791).

En nyligen avslutad FAS II-studie [12] visade en något minskad spasticitet hos 29 ALS-patienter som behandlats med Sativex i sex veckor, -0,32 (95 % konfidensintervall -0,57 till -0,069); p=0,013 jämfört med 30 ALS-patienter i placebogruppen. Förändringen mättes på den modifierade Ashworthskalan (0=ingen ökning i muskeltonus, 4=rigid extremitet). Företaget kommer troligen att gå vidare med en FAS III-studie.

En tidigare studie har bland annat undersökt effekten av cannabinoider på krampfrekvensen hos ALS-patienter men inte kunnat påvisa någon effekt [31].

Cannabinoider vid Huntingtons sjukdom

I en FAS II-studie [18] undersöktes effekten och säkerheten av Sativex hos 26 patienter med Huntingtons sjukdom men man kunde inte påvisa någon betydelsefull skillnad mellan behandlingsgruppen och placebogruppen avseende motoriska, kognitiva, beteendemässiga eller funktionella effekter.

Cannabinoider vid Parkinsons sjukdom

I en liten (n=7) cross-over-studie gav Nabilon en statistiskt signifikant minskning (i snitt 22,2 % ± 8,2 %) av levodopa-inducerad dyskinesi vid singeldos i samband med levodopa-test på Rush Dyskinesia Disability Scale i behandlingsgruppen jämfört med placebo [14]. Två efterföljande RCT med 19 och 8 försökspersoner har inte kunnat påvisa någon betydelsefull minskning av parkinsonism eller levodopa-utlösa dyskinesier mätt med Unified Parkinson’s Disease Rating Scale hos Parkinsonpatienter som behandlades med cannabisextrakt respektive rimonabant [32].

En FAS II-studie avslutades nyligen avseende tremor hos tio Parkinsonpatienter, men resultaten har inte publicerats än (NCT02818777).

Cannabinoider vid cerebral pares

Effekten på spasticitet vid behandling med nabiximols har studerats hos barn och ungdomar under 18 år med cerebral pares men studieresultaten visade inte på någon skillnad i effekt mellan placebo och nabiximols, varför läkemedlet inte rekommenderas till denna grupp [13].

Cannabinoider vid huvudvärk

Modulering av kroppens endocannabinoidsystem genom agonistisk/antagonistisk effekter av CBD olja/cannabis har föreslagits utgöra ett nytt möjligt behandlingsalternativ vid huvudvärk och andra kroniska smärttillstånd i framtiden [33]. Antalet studier består mestadels av fallrapporter och anekdotiska rapporter.

En nyligen publicerad enkätstudie av cannabisanvändare i Kanada visade ungefär 50 procent reduktion av huvudvärks/migränsymtom [21]. Denna studie bygger på självrapporterad huvudvärksdiagnos utan rapportering av samtidiga eller tidigare läkemedelsbehandlingar. Konklusionen av studien är att effekten avtar över tid. Studiepersonerna ökade sin dos vilket antyder toleransutveckling. Studien har många brister, varav den allvarligaste är just verifieringen av huvudvärksdiagnos samt att det saknas en kontrollgrupp. Den utgör därför inte någon vetenskaplig grund för behandling med cannabis vid huvudvärk och/eller migrän.

En liten randomiserad kontrollerad studie [20] av 26 patienter med läkemedelsinducerad huvudvärk som behandlades med antingen nabilon eller ibuprofen visade en liten fördel för nabilon när det gällde smärtintensitet och dagligt intag av smärtstillande läkemedel. Denna studie har inte följts upp med större randomiserade kliniska studier, vilket är ett villkor för att kunna utvärdera effekten på huvudvärk.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för nervsystemets sjukdomar

Källa

1. Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, et al. Trial of Cannabidiol for Drug-Resistant Seizures in the Dravet Syndrome. The New England journal of medicine. 2017;376(21):2011-20
2. Miller I, Scheffer IE, Gunning B, Sanchez-Carpintero R, Gil-Nagel A, Perry MS, et al. Dose-Ranging Effect of Adjunctive Oral Cannabidiol vs Placebo on Convulsive Seizure Frequency in Dravet Syndrome: A Randomized Clinical Trial. JAMA neurology. 2020;77(5):613-21
3. Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1085-1096
4. Devinsky O, Patel AD, Cross JH, Villanueva V, Wirrell EC, Privitera M, et al. Effect of Cannabidiol on Drop Seizures in the Lennox-Gastaut Syndrome. The New England journal of medicine. 2018;378(20):1888-97
5. Cunha JM, Carlini EA, Pereira AE, Ramos OL, Pimentel C, Gagliardi R, et al. Chronic administration of cannabidiol to healthy volunteers and epileptic patients. Pharmacology. 1980;21(3):175-85
6. Devinsky O, Patel AD, Thiele EA, Wong MH, Appleton R, Harden CL, et al. Randomized, dose-ranging safety trial of cannabidiol in Dravet syndrome. Neurology. 2018 Apr 3;90(14):e1204-e1211
7. Devinsky O, Nabbout R, Miller I, Laux L, Zolnowska M, Wright S, et al. Long-term cannabidiol treatment in patients with Dravet syndrome: An open-label extension trial. Epilepsia. 2019;60(2):294-302
8. Thiele E, Marsh E, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Halford JJ, Gunning B, Devinsky O, et al. Cannabidiol in patients with Lennox-Gastaut syndrome: Interim analysis of an open-label extension study. Epilepsia. 2019;60(3):419-28
9. Devinsky O, Marsh E, Friedman D, Thiele E, Laux L, Sullivan J, et al. Cannabidiol in patients with treatment-resistant epilepsy: an open-label interventional trial. The Lancet Neurology. 2016;15(3):270-8
10. Stockings E, Zagic D, Campbell G, Weier M, Hall WD, Nielsen S, et al. Evidence for cannabis and cannabinoids for epilepsy: a systematic review of controlled and observational evidence. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2018;89(7):741-53
11. FASS. SPC Sativex
12. Riva N, Mora G, Soraru G, Lunetta C, Ferraro OE, Falzone Y, et al. Safety and efficacy of nabiximols on spasticity symptoms in patients with motor neuron disease (CANALS): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Neurol. 2019 Feb;18(2):155-164
13. Fairhurst C, Kumar R, Checketts D, Tayo B, Turner S. Efficacy and safety of nabiximols cannabinoid medicine for paediatric spasticity in cerebral palsy or traumatic brain injury: a randomized controlled trial. Dev Med Child Neurol. 2020 Sep;62(9):1031-1039
14. Sieradzan KA, Fox SH, Hill M, Dick JP, Crossman AR, Brotchie JM. Cannabinoids reduce levodopa-induced dyskinesia in Parkinson's disease: a pilot study. Neurology. 2001;57(11):2108-11
15. Fox SH, Kellett M, Moore AP, Crossman AR, Brotchie JM. Randomised, double-blind, placebo-controlled trial to assess the potential of cannabinoid receptor stimulation in the treatment of dystonia. Mov Disord. 2002 Jan;17(1):145-9
16. Carroll CB, Bain PG, Teare L, Liu X, Joint C, Wroath C, et al. Cannabis for dyskinesia in Parkinson disease: a randomized double-blind crossover study. Neurology. 2004 Oct 12;63(7):1245-50
17. Mesnage V, Houeto JL, Bonnet AM, Clavier I, Arnulf I, Cattelin F, et al. Neurokinin B, neurotensin, and cannabinoid receptor antagonists and Parkinson disease. Clin Neuropharmacol. 2004 May-Jun;27(3):108-10
18. Lopez-Sendon Moreno JL, Garcia Caldentey J, Trigo Cubillo P, Ruiz Romero C, Garcia Ribas G, Alonso Arias MA, et al. A double-blind, randomized, cross-over, placebo-controlled, pilot trial with Sativex in Huntington's disease. J Neurol. 2016 Jul;263(7):1390-400
19. Urbi B, Broadley S, Bedlack R, Russo E, Sabet A. Study protocol for a randomised, double-blind, placebo-controlled study evaluating the Efficacy of cannabis-based Medicine Extract in slowing the disease pRogression of Amyotrophic Lateral sclerosis or motor neurone Disease: the EMERALD trial. BMJ Open. 2019 Nov 11;9(11):e029449
20. Pini LA, Guerzoni S, Cainazzo MM, Ferrari A, Sarchielli P, Tiraferri I, et al. Nabilone for the treatment of medication overuse headache: results of a preliminary double-blind, active-controlled, randomized trial. J Headache Pain. 2012 Nov;13(8):677-84
21. Cuttler C, Spradlin A, Cleveland MJ, Craft RM. Short- and Long-Term Effects of Cannabis on Headache and Migraine. J Pain. 2020 May-Jun;21(5-6):722-730
22. Chandra S, Lata H, ElSohly MA, Walker LA, Potter D. Cannabis cultivation: Methodological issues for obtaining medical-grade product. Epilepsy Behav. 2017 May;70(Pt B):302-312
    
23. EMA. EPAR Epidyolex
24. Bonn-Miller MO, Loflin MJE, Thomas BF, Marcu JP, Hyke T, Vandrey R. Labeling Accuracy of Cannabidiol Extracts Sold Online. JAMA. 2017 Nov 7;318(17):1708-1709
25. Hazekamp A. The Trouble with CBD Oil. Medical Cannabis and Cannabinoids. 2018;1(1):65-72
26. Nielsen S, Germanos R, Weier M, Pollard J, Degenhardt L, Hall W, et al. The Use of Cannabis and Cannabinoids in Treating Symptoms of Multiple Sclerosis: a Systematic Review of Reviews. Curr Neurol Neurosci Rep. 2018 Feb 13;18(2):8
27. Läkemedelsverket. Läkemedelsbehandling av epilepsi - behandlingsrekommendation
28. Socialstyrelsen. Dravets syndrom 2019
29. Orphanet. Lennox-Gastauts syndrome
30. Gaston TE, Bebin EM, Cutter GR, Liu Y, Szaflarski JP. Interactions between cannabidiol and commonly used antiepileptic drugs. Epilepsia. 2017;58(9):1586-92
31. Weber M, Goldman B, Truniger S. Tetrahydrocannabinol (THC) for cramps in amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind crossover trial. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2010;81(10):1135-40
32. Crippa JAS, Hallak JEC, Zuardi AW, Guimaraes FS, Tumas V, Dos Santos RG. Is cannabidiol the ideal drug to treat non-motor Parkinson's disease symptoms? European archives of psychiatry and clinical neuroscience. 2019;269(1):121-33
33. Banerjee S, McCormack S. CADTH Rapid Response Reports. Medical Cannabis for the Treatment of Chronic Pain: A Review of Clinical Effectiveness and Guidelines. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Copyright (c) 2019 Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health.; 2019