Rekommendationer för att förebygga lokal smärta vid intravenös tillförsel av propofol

Bakgrund

Propofol registrerades som anestesiläkemedel i Sverige 1987 och blev snabbt etablerat tack vare positiva egenskaper som snabbt insomnade och uppvaknande i kombination med ringa postoperativt illamående.

En betydande nackdel är emellertid lokal smärta, som uppträder hos upp till 90 procent av patienterna vid intravenös injektion med propofol. Incidensen är bland annat beroende av preparatval, injektionsställe och ålder. Smärtan kan variera i intensitet, från ett lätt obehag vid injektionsstället till en intensiv brännande smärta som kan omfatta hela armen och ibland även halsen och käkarna [1]. Eftersom propofolinjektionen framkallar smärta i så hög utsträckning har amerikanska anestesiologer rankat problemet som det idag sjunde viktigaste inom klinisk anestesiverksamhet [2].

Uppkomstmekanismer

Orsakerna till propofolutlöst smärta är inte fullständigt kartlagda. Klart är att mängden fritt propofol i vattenfasen har en avgörande betydelse [3,4]. Ju högre koncentration av fritt propofol, desto mer smärta.

Det finns två typer av smärta – en omedelbar som beror på en direkt irritation av kärlväggen medierad via venösa nociceptorer [5] och en som inträder först efter 10–20 sekunder. Den senare medieras sannolikt av via kallikrein-kinin-systemet genom en indirekt effekt på endotelet med frisättning av bradykinin. Det leder till ökad permeabilitet i kärlväggen med ökad kontakt mellan fritt propofol och fria nervändar, vilket gör att smärtan ökar [6].

Beredningar

Fettemulsion

Propofol i kommersiellt tillgängliga beredningar är löst i en fettemulsion. Tidigare fanns denna enbart med långa triglyceridkedjor (LCT). På senare år har en emulsion med lika delar medellånga och långa triglyceridkedjor (MCT/LCT) tillkommit. Ett antal studier visar att propofolinducerad lokal smärta blir mindre, såväl till incidens som till intensitet, då propofol i en MCT/LCT-lösning används jämfört med LCT [7-11]. Andra studier [3,4] har visat att MCT/LCT-emulsionen innehåller mindre fritt propofol i den vattenlösliga fasen, vilket kan förklara att den lokala propofolutlösta smärtan reduceras.

Koncentration

Propofol finns i tre olika styrkor 5 och 10 mg/ml avsedda för anestesi, samt 20 mg/ml, främst avsedd för intensivvårdssedering. Ett antal studier med spädning av propofol 10 mg/ml med olika vehiklar, till exempel glukos 5 procent, har publicerats. Spädning med glukoslösning 50 mg/ml sänker koncentrationen av fritt propofol [4] och därmed den lokala smärtan vid injektion av propofol [12]. Klement och Arndt [13] kunde dock visa att spädning av LCT-lösning med Intralip till 5 mg/ml gav lägre smärtintensitet jämfört med spädning med glukos. Sedan 2015 finns motsvarande beredning kommersiellt tillgänglig som LCT/MCT-lösning (Propofol Lipuro 5 mg/ml). Denna medför en minskning av fritt propofol från 15 till 7,5 μg/ml, och har visats vara förenad med minskad incidens såväl som intensitet av injektionssmärta hos barn (2–6 år) [14] och vuxna [15]. Denna beredning är enbart godkänd för induktion, ej för underhåll av anestesin (risk för hypertriglyceridemi).

Inverkande faktorer

Placering av infart

Ju grövre den kanylerade venen är, desto mindre andel av det injicerade kommer i kontakt med kärlväggen. Generellt innebär det att en proximal infartsplacering, till exempel i armvecket, medför mindre risk för smärta än distal placering, till exempel på handryggen [16].

Ålder och kön

Hög incidens av propofolutlöst smärta ses hos barn. Sannolikt är denna högre än hos vuxna, men jämförande studier mellan vuxna och barn saknas. En studie, som undersökte könsbundna skillnader bland vuxna, kunde påvisa en högre incidens smärta hos kvinnor jämfört med män oavsett placering av infart [17]. Dock avtog smärtan med stigande ålder hos kvinnorna, men inte hos männen [17].

Injektionshastighet

Tidigare har angivits att en långsam injektion av propofol skulle framkalla mer smärta [18]. Det hänger sannolikt ihop med att det vid långsam injektion tar längre tid för patienten att förlora medvetandet än det gör vid snabb injektion. Numera finns det dock belägg för att det inte har någon betydelse för smärtan med vilken hastighet injektionen sker [19]. Det tycks inte heller spela någon avgörande roll för smärtupplevelsen om propofol injiceras ensamt eller tillsammans med en snabb tillförd infusionslösning [20].

Förebyggande åtgärder

För att minska risken för propofolutlöst injektionssmärta har en rad åtgärder föreslagits. Nedan redovisas bara i sammanhanget väl beprövade och kliniskt tillämpliga metoder.

Injektionsställe

Injektion i armvecksven medför en riskreduktion på 86 procent jämfört med handryggsven enligt en nyligen publicerad metaanalys [21]. Det enklaste sättet att minska risken för smärta är därför att välja en så grov ven som möjligt till infartskanylen (se ovan). Den enda helt säkra infarten är central venkateter (CVK) [22], och finns sådan (till exempel port-à-cath) tillgänglig ska den givetvis användas. Detta gäller främst barn som ska genomgå ett stort antal upprepade behandlingar (till exempel strålbehandling) under en relativt begränsad tidsperiod.

Lokalbedövningsmedel

Att samtidigt ge lidokain intravenöst är den hittills mest beprövade farmakologiska metoden för att reducera lokal propofolsmärta. Enligt en metaanalys [21] uppnås bäst effekt genom att tillföra 20–100 mg lidokain i stasad ven (50–70 mmHg under 30–120 s) omedelbart före propofolinjektion i samma ven. Det är dock en relativt komplicerad och tidskrävande metod.

Nästan lika god effekt uppnås genom att blanda 20 ml propofol (10 mg/ml) med 1–2 ml lidokain (10 mg/ml) direkt i injektionssprutan [21], vilket motsvarar 0,5–1 mg lidokain per 10 mg propofol eller 0,1–0,2 mg lidokain per kg kroppsvikt vid induktionsdosen 2 mg/kg. När propofol väl blandas med lidokain blir lösningen instabil och måste användas inom 30 minuter. Möjligen är lidokaineffekten könsrelaterad, eftersom större förebyggande effekt av rapporterats hos män än hos kvinnor [23].

Tillsats av lidokain reducerar smärtan av LCT-propofol till ungefär samma nivå som för MCT/LCT-propofol utan lidokaintillsats hos barn [24]. Ännu bättre effekt uppnås emellertid vid blandning av lidokain med MCT/LCT-propofol. Genom att blanda 20 mg lidokain i MCT/LCT-propofol erhöll Röhm och medarbetare [25] en minskning av incidensen smärta med 70 procent. Motsvarande minskning för LCT- propofol var 50 procent. Lidokain har även rapporterats minska risken för excitatoriska sidoeffekter såsom ryckningar, spasticitet och andra former av ofrivilliga kroppsrörelser efter propofoltillförsel [26]. Tillsats av andra läkemedel/vehiklar medför alltid kontaminationsrisk av propofollösningen, men lidokainets antibakteriella effekt ger ett visst skydd mot bakterieväxt [27].

Opioider

En studie av Pang och medarbetare visar att kortverkande opioider som fentanyl och alfentanil reducerar propofolutlöst smärta, dock inte lika effektivt som lidokain [28]. I motsats till lidokain var alfentanil mer effektivt hos kvinnor än män [29]. Samma sak gäller för petidin [23], (som för övrigt även visat sig vara mer effektivt mot postoperativ shivering hos kvinnor än män [30]).

En placebokontrollerad jämförande studie av remifentanil och lidokain visade reduktion med 30 procent av incidensen propofolutlöst smärta med vartdera läkemedlet [31]. Även smärtintensiteten var kraftigt reducerad utan statistiskt säkerställd skillnad mellan läkemedlen.

NSAID

Effekten av NSAID (non-steroid anti-inflammatory drugs) på propofolutlöst smärta är kontroversiell, eftersom tillförsel av dessa läkemedel i sig kan orsaka lokal smärta. Studier har visat att ketorolak minskar smärtan [32,33], men den bakomliggande orsaken är inte klarlagd. Oselektiva NSAID är potenta hämmare av cyklo-oxygenas 1 och 2 (COX-1 och COX-2) och därmed av syntesen av inflammatoriska mediatorer, bland annat prostaglandiner, prostacyclin och tromboxan. Huruvida även selektiva NSAID, så kallade COX-2 hämmare, minskar propofolutlöst smärta är inte klarlagt.

Antiemetika

Flera antiemetika har rapporterats minska propofolutlöst injektionssmärta. Mest studerat är metoklopramid i doseringen 5–10 mg, med eller utan venocklusion, vilket i en metaanalys [21] visats sig ha lika god effekt som lidokain. Genom att samtidigt tillföra metoklopramid och lidokain under venstas uppnås en större effekt än med vartdera läkemedlet för sig [34].

En liknande effekt ses med ondansetron, där lokal förbehandling med 4 mg under venstas minskade incidensen av injektionssmärta med över 50 procent och av svår smärta med drygt 75 procent [35]. Även förbehandling med 8 mg dexametason (utan ocklusion) har rapporterats minska propofolutlöst smärta [36].

Övriga läkemedel

Ytterligare ett antal metoder har föreslagits kunna förebygga propofolutlöst smärta, bland annat lokal förbehandling med ketamin [37], efedrin [38], betablockare [39], nitroglycerinsalva [40] eller neostigmin [41], liksom samtidig tillförsel av lustgas [42]. Det bör noteras att för propofolpreparat gäller speciella restriktioner avseende tillsatser av andra läkemedel, se Fass!

Priming

Att ge en fördos propofol (5 mg på 30 sekunder, 120 sekunder innan induktionsdosen ges), ”priming”, har visat sig kunna reducera den lokala injektionssmärtan ytterligare [43].

Tempererad lösning

Två studier har visat att smärtan kan reduceras genom att tillföra kyld (4 °C) propofolemulsion [44,45], men senare studier har inte kunnat konfirmera detta fynd, utan rapporterar oförändrad [46-49] eller till och med ökad smärta [26] av kyld lösning. Teoretiskt medför värmning, i motsats till kylning, minskad koncentration av fritt propofol i vattenfasen [4], och en viss effekt på smärta av värmd lösning (37 °C) har även visats i en klinisk studie [50]. En metaanalys [21] har dock inte kunnat bekräfta att vare sig kylning eller värmning skulle påverka smärtan. Ett problem är att kylskåpstempererad propofolberedning snabbt blir uppvärmd, med 3–5 °C direkt efter uttag, och därefter med 0,5 °C/min i rumstemperatur, och uppvärmd lösning avkyls med 1 °C/min [48].

Slutsats och rekommendationer

Det finns idag en mängd publikationer som berör propofolutlöst smärta. Flera kliniska åtgärder har beskrivits för att förebygga smärtan varav några är evidensbaserade, medan andra saknar klinisk evidens, men har visat god effekt i ett fåtal studier.

1. Den metod som har den högsta graden av evidens, och som bör användas i första hand är:

• Injektion i armvecksven (eller, om möjligt, central ven)

2. Om injektion sker i mer distalt belägen ven rekommenderas i första hand:

• Tillsats av 10–20 mg lidokain till 20 ml propofol omedelbart före nedsövning
• Induktion med Propofol Lipuro 5 mg/ml till barn under 7 år

En metod med lägre grad av evidens, men som även kan användas i klinisk praxis är:

• ”Priming” med en liten dos propofol (cirka 10 procent av totaldosen) före huvuddosen

Behandling vid redan uppkommen smärta

Om patienten visar tecken till svår lokal smärta under induktionen kontrolleras att läget av infarten är korrekt, varpå injektionen fullföljs så att patienten sövs snabbast möjligt. Att avbryta injektionen (till exempel för att övergå till annan induktionsmetod) förlänger patientens obehag i onödan, eftersom smärtan i allmänhet inte viker förrän tidigast efter flera minuter.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för perioperativ vård och intensivvård

Källa

1. Johnson RA, Harper NJ, Chadwick S, Vohra A. Pain on injection of propofol. Methods of alleviation. Anaesthesia 1990;45:439-42
2. Macario A, Weinger M, Truong P, Lee M. Which clinical anesthesia outcomes are both common and important to avoid? The perspective of a panel of expert anesthesiologists. Anesth Analg 1999;88:1085-91
3. Babl J, Doenicke A, Mönch V. New formulation of propofol in an LCT/MCT emulsion; approach to reduce pain on injection, Eur J Hosp Pharm 1995;1:15-22
4. Yamakage M, Iwasaki S, SatohJ-I, Namiki A. Changes in concentrations of free propofol by modification of the solution. Anesth Analg 2005;101:385-8
5. Tan CH, Onsiong MK. Pain on injection of propofol. Anaesthesia 1998;53:468-76
6. Sun NCH, Wong YC, Irwin MG. A comparison of pain on intravenous injection between two preparations of propofol. Anesth Analg 2005;101:675-8
7. Liljeroth E, Åkeson J. Less local pain on intravenous infusion of a new propofol emulsion. Acta Anaesthesiol Scand. 2005 Feb;49(2):248-51
8. Suzuki H, Miyazaki H and Yamada Y. Propofol formulated with long-/medium-chain triglycerides reduces the pain of injection by target controlled infusion. Acta Anaesthesiol Scand 2006;50:568-71
9. Allford MA, Mensah JA. Discomfort on injection: a comparison between two formulations of propofol. Eur J Anaesthesiol 2006;23:971-4
10. Rau J, Roizen MF, Doenicke AW, O’Connor MF, Strohschneider U. Propofol in an emulsion of long- and medium-chain triglycerides: the effect on pain. Anesth Analg. 2001 Aug;93(2):382-4
11. Burimsittichai R, Kumwilaisuk K, Charuluxananan S, Tingthanathikul W, Premsamran P, Sathapanawath N. Pain on injection of propofol: propofol LCT vs Propofol MCT/LCT with or without lidocaine pretreatment. J Med Assoc Thai 2006;89:S86-91
12. Stokes DN, Robson N, Hutton P. Effect of diluting propofol on the incidence of pain and venous sequelae. Br J Anaesth 1989;62:202-3
13. Klement W, Arndt JO. Pain on injection of propofol: effects of concentration and diluent. Br J Anaesth. 1991 Sep;67(3):281-4
14. Soltész S, Silomon M, Gräf G, Mencke T, Boulaadass S, Molter GP. Effect of a 0.5% dilution of propofol on pain on injection during induction of anesthesia in children. Anesthesiology 2007:106:80-4
15. Soltész S, Dielmann M, Mitrenga-Theusinger A, Keilen M, Molter GP. Reduced pain on injection with a 0.5% propofol emulsion during induction of anesthesia. Eur J Anaesthesiol. 2012 Mar;29(3):162-3
16. Scott RP, Saunders D, Norman J. Propofol: clinical strategies to prevent the pain o injection. Anaesthesia 1988;43:492-4
17. Kang H-J, Kwon M-Y, Choi B-M, Koo M-S, Jang Y-J, Lee M-A. Clinical factors affecting the pain on injection of propofol. Korean J Anesthesiol. 2010 Mar;58(3):239-43
18. Shimizu T, Inomata S, Kihara S, Toyooka H, Brimacombe JR. Rapid injection reduces pain on injection with propofol. Eur J Anaesthesiol 2005;22:394-6
19. Grauers A, Liljeroth E , Åkeson J. Propofol infusion rate does not affect local pain on injection. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46:361-3
20. Liljeroth E, Grauers A, Åkeson J. Pain on injection of propofol with or without infusion of carrier fluid. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45:839-41
21. Jalota L, Kalira V, George E, Shi Y-Y, Hornuss C, Radke O, et al. Prevention of pain on injection of propofol: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2011 Mar 15;342:d1110
22. Seki S, Sekine R, Aketa K, Kobayashi Y, Ichimiya T, Tsuchida H, et al. Induction of anesthesia with propofol injected through a central venous catheter. Masui. 1999 Jan;48(1):62-6
23. Lyons B, Lohan D, Flynn C, McCarroll M. Modification of pain on injection of propofol. Anaesthesia 1996;51:394-5
24. Nyman Y, von Hofsten K, Georgiadi A, Eksborg S, Lönnqvist PA. Propofol injection pain in children: a prospective randomized double-blind trial of a new propofol formulation versus propofol with added lidocaine. Br J Anaesth 2005;95:222-5
25. Röhm KD, Piper SN, Schollhorn TA, Suttner SW, Maleck WH, Boldt J. Injection pain secondary to propofol-MCT/LCT and propofol-LCT – comparison of prophylaxis with lidocaine. Anaesthesiol Intensivmed Notfallmed Schmertzther 2003;38:643-7
26. Parmar AK, Koay CK. Pain on injection of propofol. A comparison of cold propofol with propofol premixed with lignocaine. Anaesthesia 1998;53:79-83
27. Gajraj RJ, Hodson MJ, Gillespie JA, Kenny GN, Scott NB. Antibacterial activity of lidocaine in mixtures with Diprivan. Br J Anaesth 1998;81:444-8
28. Pang WW, Mok MS, Huang S, Hwang MH. The analgesic effect of fentanyl, morphine, and lidocaine in the peripheral veins: A comparative study. Anesth Analg 1998;86:382-6
29. Fletcher JE, Seavell CR, Bowen DJ. Pre-treatment with alfentanil reduces pain caused by propofol. Br J Anaesth 1994;72:342-4
30. Pauca AL, Savage RT, Simpson S, Roy RC. Effect of pethidine, fentanyl and morphine on post-operative shivering in man. Acta Anaesthesiol Scand 1984;28:138-43
31. Röhm KD, Piper SN, Maleck WH, Boldt J. Prevention of propofol-induced injection pain by remifentanil: a placebo-controlled comparison with lidocaine. Anaesthesia 2003;58:165-70
32. Yull DN, Barkshire KF, Dexter T. Pre-treatment with ketorolac and venous occlusion to reduce pain on injection of propofol. Anaesthesia 2000;55:284-7
33. Huang YW, Buerkle H, Lee TH, Lu CY, Lin CR, Lin SH et al. Effect of pretreatment with ketorolac on propofol injection pain. Acta Anaesthesiol Scand 2002;46:1021-4
34. Fujii Y, Nakayama M. A lidocaine/metoclopramide combination decreases pain on injection of propofol. Can J Anaesth 2005;52:474-7
35. Ambesh SP, Dubey PK, Sinha PK. Ondansetron pretreatment to alleviate pain on propofol injection: a randomized, controlled, double-blinded study. Anesth Analg 1999;89:197-9
36. Singh M, Mohta M, Sethi AK, Tyagi A. Efficacy of dexamethasone pretreatment for alleviation of propofol injection pain. Eur J Anaesthesiol 2005;22:888-90
37. Tan CH, Onsiong MK, Kua SW. The effect of ketamine pretreatment on propofol injection pain in 100 women. Anaesthesia. 1998 Mar;53(3):302-5
38. Cheong M, Kim K, Choi W. Ephedrine reduces pain from propofol injection. Anesth Analg 2002;95:1293-6
39. Aþik I, Yörükoðlu D, Gülay I, Tulunay M. Pain on injection of propofol: comparison of metoprolol with lidocaine. Eur J Anaesthesiol 2003;20:487-9
40. O'Hara JR, Sprung J, Laseter JT, Maurer WG, Carpenter T, Beven M et al. Effects of topical nitroglycerin and intravenous lidocaine on propofol-induced pain on injection. Anesth Analg 1997;84:865-9
41. Pang WW, Mok MS, Wang CS, Yeh M, Chang DP. Can neostigmine reduce propofol injection pain? Acta Anaesthesiol Sing 2002;40:65-9
42. Beh T, Splinter W, Kim J. In children nitrous oxide decreases the pain of injection propofol mixed with lidocaine. Can J Anaesth 2002;49:1061-3
43. Liljeroth E, Karlsson A, Lagerkranser M, Åkeson J. Low-dose propofol reduces the incidence of moderate to severe local pain induced by the main dose. Acta Anaesthesiol Scand. 2007 Apr;51(4):460-3
44. McCrirrick A, Hunter S. Pain on injection of propofol: the effect of injectate temperature. Anaesthesia 1990;45:443-4
45. Barker P, Langton JA, Murphy P, Rowbotham DJ. Effect of prior administration of cold saline on pain during propofol injection. A comparison with cold propofol and propofol with lignocaine. Anaesthesia. 1991 Dec;46(12):1069-70
46. Lin SS, Chen GT, Lin JC, Chen TY, Hwang MH. Pain on injection of propofol. Acta Anaesthesiol Sin. 1994 Jun;32(2):73-6
47. Ozturk E, Izdes S, Babacan A, Kaya K. Temperature of propofol does not reduce the incidence of injection pain. Anesthesiology. 1998 Oct;89(4):1041
48. Uda R, Kadono N, Otsuka M, Shimizo S, Mori H. Strict temperature control has no effect on injection pain with propofol. Anesthesiology. 1999 Aug;91(2):591-2
49. Pickford A, Burden J, Lewis I. Propofol and pain on induction: the effect of injectate temperature in children. Paediatr Anaesth. 2000;10(2):129-32
50. Fletcher GC, Gillespie JA, Davidson JA. The effect of temperature upon pain during injection of propofol. Anaesthesia 1996;51:498-9