Cannabis – översikt och värdering av evidensläget vid smärta

Bakgrund

Cannabis har använts som medicinalväxt i tusentals år, enligt kinesisk muntlig tradition mot malaria, förstoppning, och smärta så tidigt som 2600 år före Kristus. Växten kallades Cannabis sativa av Leonhardt Fuchs 1542, och införlivades som analgetikum, antispasmodikum, antiemetikum och hypnotikum i västerländsk medicinsk praxis under 1800-talet.

Användningen avtog i början av 1900-talet på grund otillförlitlig potens samt ökande tillgång på andra effektiva läkemedel. Redan då fanns också en växande oro för rekreationell användning, ibland annat i Egypten och Sydafrika, och en internationell konvention i Geneve 1925 ville begränsa användningen av cannabis till medicinska ändamål [1].

Kanada legaliserade 2018, som första land i världen, helt försäljningen av cannabis och även flera delstater i USA har legaliserat drogen. Syftet har uppgivits vara att stävja den illegala handeln. Tyvärr har antalet förstagångsanvändare nästan fördubblats i Kanada och i vissa delstater i USA tar den organiserade brottsligheten hand om 80 procent av handeln. I Portugal har också noterats en kraftig ökning av antalet cannabisassocierade psykoser [2,3].

Endo­cannabinoid­systemet

Människans endocannabinoida system (ECS) har succesivt kartlagts efter 1988 då den första cannabinoidreceptorn, CB1R, upptäcktes och sedermera klonades. Några år senare påträffades en andra cannabinoidreceptor, CB2R. Förekomsten av en receptor indikerar förekomsten av endogena ligander, och N-arachidonoylethanolamin (anandamid), identifierades 1992. En andra ligand, 2-arachidonoylglycerol, 2-AG, påträffades strax därefter. Specifika antagonister har därefter utvecklats och syntes, transport samt nedbrytning av receptorerna har klarlagts. En tredje receptor, CB3R, förefaller finnas i hippocampus, men oklarhet råder för närvarande.

CB1R är den vanligaste G-proteinkopplade receptorn i centrala nervsystemet, huvudsakligen uttryckt i neokortex, hippocampus, basala ganglier och cerebellum, men även i hjärnstammen, ryggmärg och perifera nerver. CB2R är inblandad i ett flertal system, immunologiska mekanismer, inlärningsförstärkning, smärttransduktion med flera. ECS anses även vara inblandat i ett antal, ännu outforskade, psykiatriska och medicinska tillstånd [4].

Cannabispreparat

Över hundra aromatiska kolväten, fytocannabinoider, har identifierats i cannabisharts. Tetrahydrocannabinol (THC) är den cannabinoid som främst betingar den psykoaktiva effekten, och är den bäst studerade. Cannabidiol (CBD) har också tilldragit sig intresse och har uppgivits ha antiinflammatoriska, neuroprotektiva, antipsykotiska, anxiolytiska med flera effekter.

Andra cannabinoider såsom cannabigerol (CBG), cannabichromene (CBC), cannabidivarin (CBDV) och tetrahydrocannabivarin (THCV) har också identifierats, men är mycket sparsamt studerade [5]. Ett antal syntetiska CBR agonister har även syntetiserats. De används huvudsakligen rekreationellt, belägg för att de skulle vara bättre analgetika finns ej. Istället är toxiciteten framträdande [6].

Urval av cannabisstudier

En bred sökning på cannabis (Karolinska institutets bibliotek, september 2020) ger över 80 000 träffar, cannabis och smärta ger över 16 000 träffar. En genomgång av denna mångfald låter sig ej göras. Vi presenterar därför ett axplock av enskilda studier, för att belysa viktiga behandlingsprinciper, samt stora metaanalyser. Den pålitligaste informationen hämtas sannolikt ifrån internationella behandlingsriktlinjer, som därför presenteras separat nedan.

Smärta UNS

• En systematisk översikt och metaanalys konstaterar att för vuxna med avancerad cancer förbättrar inte tillägg av cannabinoider till opioiderna smärtlindringen [7].
• En metaanalys av 107 kontrollerade och observationella studier vid långvarig icke-cancerrelaterad smärta har funnit att beläggen för analgetisk effekt av cannabinoider är tveksam. NNTB (number needed to treat to benefit) är drygt 20 och NNTH (number needed to harm) är 6. Slutsatsen är att det är osannolikt att cannabinoider är effektiva vid långvarig smärta [8].
• En narrativ översikt beskriver de tveksamma beläggen för cannabis effekt vid cancer-relaterad smärta [9].
• En färsk systematisk översikt [10] och metaanalys med metaregression, omfattande 43 RCT vid icke-cancerrelaterad smärta, finner genomsnittliga analgetiska effekter på 0,7/10 VAS-steg av cannabinoider, i alla subgrupper var smärtlindringen mindre än 2 VAS-steg. Kliniskt värdefulla effekter anses vanligtvis kräva mer än 2 VAS-steg. GRADE värderingen av effekterna var låg till medelmåttlig.

Neuropatisk smärta

• Effekten av THC/CBD hos 339 patienter vid MS-relaterad central neuropatisk smärta studerades under 14 veckor [11]. Någon entydig effekt av cannabis sågs inte, men författarna svävar litet på målet och pekar på tekniska tvetydigheter. Det bör påpekas att just MS-relaterad smärta, framför allt med spasticitet, oftast framhålls som den tydligaste indikationen för cannabis som analgetikum.
• En systematisk översikt av cannabinoider vid neuropatisk smärta kunde inkludera 13 studier. Författarna fann att deras översikt ”antyder att cannabinoider skulle kunna erbjuda effektiv analgesi vid neuropatisk smärta där annan terapi inte fungerat” [12].

Specifika cannabispreparat och alternativa administrationsformer

• En färsk medicinsk kommentar beträffande inhalerad cannabis för MS patienter konstaterar att ytterligare studier krävs för att kunna bedöma värdet av denna administrationsform [13].
• En systematisk översikt och metaanalys av fem RCT och totalt 178 patienter med inhalerad cannabis vid neuropatisk smärta finner kortvarig smärtlindring med NNT på 5,6. Diverse biverkningar rapporteras i de ingående studierna, bland annat berusningskänsla (high), men betraktas av författarna som lindriga [14].
• En RCT omfattande 30 patienter med MS-relaterad spasticitet har funnit reduktion av spasticitet och smärta med rökt cannabis. Smärtlindringen var genomsnittligen cirka 8 VAS-steg på en 100-gradig skala jämfört med 3 i placebogruppen. Biverkningarna var fler i behandlingsgruppen och två patienter drog sig ur på grund av berusningskänsla [15].
• En utvärdering av CBD vid kronisk smärta har nyligen publicerats. Författarna konstaterar att CBD egentligen bara har studerats i kombination med THC och att någon bedömning av en separat analgetisk effekt därför inte kan göras [16].
• Dronabinol, (-)trans-Δ9-tetrahydrocannabinol en THC variant, har studerats hos 200 MS-patienter under 16 veckor i en kontrollerad studie följt av en 32 veckors öppen studiefas. Biverkningarna var högre i dronabinolgruppen under den kontrollerade fasen, men minskade under den öppna. Smärtintensiteten minskade lika mycket i både kontroll och behandlingsgrupp. Författarna framhåller att behandlingen är säker, men man kan undra varför man ska behandla om där inte finns någon smärtstillande effekt [17].

Biverkningar

Mycket av data gällande biverkningar kommer från rekreationell användning då de medicinska studierna av biverkningar är få, i synnerhet i den mest utsatta patientgruppen, ungdomar.

• Långvariga kognitiva störningar har påvisats hos ungdomar [18].
• Cannabinoider kan framkalla både akuta och fördröjda kvarstående psykossymptom [19].
• Cannabisbiverkningar och deras betydelse för cannabispolicy avhandlas i denna studie. Mentala hälsoeffekter dominerar, men även kardiovaskulära risker finns, med ökad hjärtinfarktrisk [20].

Internationella riktlinjer

• NICE (National Institute for Health and Care Excellence) som utvecklar forskningsbaserade riktlinjer i den brittiska sjukvården.
  NICE riktlinjer för cannabis-baserade medicinska produkter från 2019 [21], rekommenderar att inte använda cannabispreparat mot långvarig smärta. Akut smärtbehandling är inte aktuell. Patienter som påbörjat sin behandling före riktlinjerna presenterades kan fortsätta sin behandling tills de i samråd med sin behandlande läkare bedömer det lämpligt att sluta.
• European Pain Federation; officiell ståndpunkt rörande cannabisbaserade läkemedel och långvarig smärta 2018 [22].
  Cannabisbehandling bör bara övervägas av erfarna kliniker som en del av ett multidisciplinärt program. Evidensläget ger rimligt stöd för behandling vid neuropatisk smärta. För alla andra smärttillstånd gäller att behandlingar skall betraktas som en individuell läkemedelsprövning.
• European Pain Federation (Förening för europeiska delföreningar (EFIC) i Internationella smärtföreningen IASP).
  Tillgänglighet och godkända indikationer för cannabispreparat inom området palliativ medicin samt smärtmedicin har sammanställts. Finland finns med bland de inkluderade länderna, men ej Sverige. Enbart THC eller kombinationen THC och CBD är godkända i de flesta länder. I 13 av 23 länder är indikationen spasticitet vid MS, i några enstaka enbart MS eller MS relaterad smärta. Oftast stipuleras att symtomen ska vara refraktära mot konventionell behandling. Cancersmärta och smärta vid AIDS finns som indikation i tre länder vardera. Illamående vid kemoterapi är en godkänd indikation i fem länder.
  Sammanfattningsvis har bara drygt hälften av de 23 ingående länderna godkända indikationer för cannabispreparat, och då spasticitet vid MS. Ingen av länderna har smärta i allmänhet eller exempelvis neuropatisk smärta som indikation [23].
• Publikation från NeuPSIG, neuropatigruppen i IASP.
  Detta är en mycket omfattande systematisk översikt och metananalys från neuropatigruppen i IASP och kan nog betraktas som en officiell IASP rekommendation. Man finner, baserat på tillgänglig evidens, en ”svag rekommendation” mot cannabisanvändning vid neuropatisk smärta. Ställningstagande bygger på negativa resultat, potentiellt missbruk och långsiktiga risker för mental hälsa, i synnerhet hos mottagliga individer [24].

Diskussion

Litteraturen kring cannabis, även medicinsk cannabis, är spretig och i många fall, även hos medicinska experter och läkare, lyser särintressen igenom. Enstaka studier kan lyfta fram goda effekter på smärta, framför allt neuropatisk smärta, och där i synnerhet MS relaterad spasticitet och smärta. Effektstorlekarna, där de finns angivna, är dock i allmänhet små. I enstaka studier finns NNT-värden angivna och är då avskräckande höga.

I många publikationer framhålls att cannabis är väl fördragbart, även om biverkningar i form av berusningskänsla och yrsel är vanliga. Kanske skulle man kunna acceptera denna typ av biverkningar, om smärtlindringen vore bättre. Mer oroande är de mentala biverkningarna, med klart ökad risk för psykos och långvariga kognitiva störningar hos ungdomar.

Huruvida alternativa administreringar eller specifika cannabispreparationer kan ge bättre effekter med färre biverkningar är oklart. Specifika smärttillstånd, såsom smärta hos ryggmärgsskadade, som inte tillräckligt studerats, kan också tänkas vara framtida indikationer. Med tanke på de allvarliga biverkningarna och sociala bieffekterna bör detta dock studeras inom ramen för vetenskapliga studier.

Expertgruppens rekommendationer

Cannabispreparat ska ej användas för smärtlindring i sjukvården. Evidensen för smärtstillande effekter är klena eller saknas helt. Samtidigt är riskerna stora för allvarliga långsiktiga biverkningar, framför allt psykoser och kognitiva störningar. Andra indikationsområden än smärta omfattas inte av dessa rekommendationer. Speciella administrationsformer eller cannabiskänsliga smärttillstånd, som otillräckligt studerats, kan möjligen finnas. Förskrivning av cannabispreparat i sådana fall ska ske inom ramen för vetenskapliga studier.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för smärta och reumatiska sjukdomar

Källa

1. Robson PJ. Therapeutic potential of cannabinoid medicines. Drug Test Anal. 2014 Jan-Feb;6(1-2):24-30
2. Nyberg F. Argument för legal cannabis upp i rök. Drug news 2019-12-18
3. Gonçalves-Pinho M, Bragança M, Freitas A. Psychotic disorders hospitalizations associated with cannabis abuse or dependence: A nationwide big data analysis. Int J Methods Psychiatr Res. 2020 Mar;29(1):e1813
4. Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation. Nat Rev Drug Discov. 2004 Sep;3(9):771-84
5. Russo EB. Taming THC: potential cannabis synergy and phytocannabinoid-terpenoid entourage effects. Br J Pharmacol. 2011 Aug;163(7):1344-64
6. Antoniou T, Juurlink DN. Synthetic cannabinoids. CMAJ. 2014 Feb 18;186(3):210
7. Boland EG, Bennett MI, Allgar V, Boland JW. Cannabinoids for adult cancer-related pain: systematic review and meta-analysis. BMJ Support Palliat Care. 2020 Mar;10(1):14-24
8. Stockings E, Campbell G, Hall WD, Nielsen S, Zagic D, Rahman R et al. Cannabis and cannabinoids for the treatment of people with chronic noncancer pain conditions: a systematic review and meta-analysis of controlled and observational studies. Pain. 2018 Oct;159(10):1932-1954
9. Brown MRD, Farquhar-Smith WP. Cannabinoids and cancer pain: A new hope or a false dawn? Eur J Intern Med. 2018 Mar;49:30-36
10. Wong SSC, Chan WS, Cheung CW. Analgesic effects of cannabinoids for chronic non-cancer pain: a systematic review and meta-analysis with meta-regression. J Neuroimmune Pharmacol. 2020 Dec;15(4):801-829
11. Langford RM, Mares J, Novotna A, Vachova M, Novakova I, Notcutt W, Ratcliffe S. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of THC/CBD oromucosal spray in combination with the existing treatment regimen, in the relief of central neuropathic pain in patients with multiple sclerosis. J Neurol. 2013 Apr;260(4):984-97
12. Boychuk DG, Goddard G, Mauro G, Orellana MF. The effectiveness of cannabinoids in the management of chronic nonmalignant neuropathic pain: a systematic review. J Oral Facial Pain Headache. 2015 Winter;29(1):7-14
13. Maayah ZH, Dyck JRB. The pharmacological effects of inhaled cannabis on pain in patients with multiple sclerosis: risks versus rewards. Inflamm Res. 2020 Nov;69(11):1073-1076
14. Andreae MH, Carter GM, Shaparin N, Suslov K, Ellis RJ, Ware MA et al. Inhaled cannabis for chronic neuropathic pain: a meta-analysis of individual patient data. J Pain. 2015 Dec;16(12):1221-1232
15. Corey-Bloom J, Wolfson T, Gamst A, Jin S, Marcotte TD, Bentley H, Gouaux B. Smoked cannabis for spasticity in multiple sclerosis: a randomized, placebo-controlled trial. CMAJ. 2012 Jul 10;184(10):1143-50
16. Boyaji S, Merkow J, Elman RNM, Kaye AD, Yong RJ, Urman RD. The Role of Cannabidiol (CBD) in Chronic Pain Management: An Assessment of Current Evidence. Curr Pain Headache Rep. 2020 Jan 24;24(2):4
17. Schimrigk S, Marziniak M, Neubauer C, Kugler EM, Werner G, Abramov-Sommariva D. Dronabinol is a safe long-term treatment option for neuropathic pain patients. Eur Neurol. 2017;78(5-6):320-329
18. Morin JG, Afzali MH, Bourque J, Stewart SH, Séguin JR, O'Leary-Barrett M, Conrod PJ. A population-based analysis of the relationship between substance use and adolescent cognitive development. Am J Psychiatry. 2019 Feb 1;176(2):98-106
19. Radhakrishnan R, Wilkinson ST, D'Souza DC. Gone to Pot - A Review of the Association between Cannabis and Psychosis. Front Psychiatry. 2014 May 22;5:54
20. Hall W. The adverse health effects of cannabis use: what are they, and what are their implications for policy? Int J Drug Policy. 2009 Nov;20(6):458-66
21. National Institute for Health and Care Excellence, NICE. Cannabis-based medicinal products. Guideline 2019
22. Häuser W, Finn DP, Kalso E, Krcevski-Skvarc N, Kress HG, Morlion B et al. European Pain Federation (EFIC) position paper on appropriate use of cannabis-based medicines and medical cannabis for chronic pain management. Eur J Pain. 2018 Oct;22(9):1547-1564
23. Krcevski-Skvarc N, Wells C, Häuser W. Availability and approval of cannabis-based medicines for chronic pain management and palliative/supportive care in Europe: A survey of the status in the chapters of the European Pain Federation. Eur J Pain. 2018 Mar;22(3):440-454
24. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, McNicol E, Baron R, Dworkin RH et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015 Feb;14(2):162-73