Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Rekommendationer för behandling av kranskärlssjukdom med ADP-receptorhämmare

Socialstyrelsens riktlinjer för hjärtsjukvård från 2009 uppdaterades med rekommendationer om de nya trombocythämmarna utan ändring av klopidogrelrekomendationerna 2011 [1]. De är nu åter under uppdatering som förväntas komma 2015. Under tiden har Hjärtklinikernas vårdprogram för omhändertagande av patienter med akut kranskärlssjukdom uppdaterats avseende trombocythämmande behandling [2], varför vi interimistiskt uppdaterar även detta dokument från Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar.

Rekommendationer avseende ADP-receptorhämmande behandling vid olika indikationer:

(för referenser och mer detaljerad information om det vetenskapliga underlaget, se nedan)

PCI-behandlad ST-höjningsinfarkt eller instabil angina/icke ST-höjningsinfarkt
Rekommendation: Förstahandsval är i enligt med vårdprogrammet [2] ticagrelor med behandlingstid (6–)12 månader. Vid ökad blödningsrisk såsom vid hög ålder eller samtidig peroral antikoagulantiabehandling rekommenderas klopidogrel 3–12 månader. För patienter med läkemedelsstent gäller (6–)12 månaders behandling oavsett val av ADP-receptorhämmare. Ordinerande läkare skriver recept för hela behandlingsperioden och anger behandlingstiden i doseringstexten.

Underlaget för rekommendationerna avseende instabil kranskärlssjukdom är för klopidogrel huvudsakligen CURE-studien och dess substudie PCI-CURE. I CURE var medeldurationen av kombinationsbehandling 9 månader och de största vinsterna med denna sågs under de första 1–3 månaderna. Socialstyrelsen rekommenderade 2009 3–12 månaders behandling. För ticagrelor är underlaget PLATO-studien med 9 månaders medianbehandlingstid och här kom behandlingsvinsterna jämfört med klopidogrel först efter den första månaden och ökade med tiden. Ticagrelor fick 2011 samma prioritet som klopidogrel med behandlingstid upp till 12–15 månader (därefter prioritet FoU). Prasugrel fick lägre prioritet.

Medicinskt behandlad instabil angina/icke ST-höjningsinfarkt
Rekommendation: Förstahandsval är kombinationsbehandling med klopidogrel under 3–12 månader. Ticagrelor kan övervägas i individuella fall. Ordinerande läkare skriver recept för hela behandlingsperioden och anger behandlingstiden i doseringstexten.

Majoriteten av patienterna i CURE (80 %) revaskulariserades inte. De medicinskt behandlade patienterna i PLATO (28 % av alla) hade samma nytta av ticagrelor som studiepopoulationen i sin helhet. Socialstyrelsen rekommenderar 3–12 månaders kombinationsbehandling med klopidogrel eller ticagrelor (prioritet 3).

Stabil kranskärlssjukdom behandlad med PCI
Rekommendation: Förstahandsval är kombinationsbehandling med klopidogrel, med behandlingstid 1–12 månader beroende på val av stent. Om läkemedelsstent (6–)12 månader. Ticagrelor eller prasugrel kan övervägas vid hög risk för stenttrombos. Ordinerande läkare skriver recept för hela behandlingsperioden och anger behandlingstiden i doseringstexten.

CREDO-studien jämförde patienter som kombinationsbehandlades med klopidogrel och ASA under 1 eller 12 månader efter PCI. Gruppen som fick förlängd klopidogrelbehandling fick emellertid även laddningsdos innan PCI. Re-randomisering borde ha skett efter 1 månad för att bedöma värdet av långtidsbehandling. Detta och andra metodologiska svagheter gör att studien tillmäts lågt bevisvärde. PRODIGY-studien jämförde 6 och 24 månaders tillägg av klopidogrel till ASA efter PCI med olika typer av stent och fann ingen reduktion av hjärt-kärlhändelser utan endast fler blödningar med den förlängda dubbelbehandlingen.

Medicinskt behandlad stabil kranskärlssjukdom
Rekommendation: Ingen kombinationsbehandling.

CHARISMA-studien (patienter med manifest kranskärlssjukdom eller hög kardiovaskulär risk) visade ökad blödningsrisk med kombinationsbehandling som inte uppvägdes av positiva effekter på kardiovaskulära utfall. Socialstyrelsen rekommenderar inte långtidsbehandling.

Den allmänt rekommenderade trombocythämmande basbehandlingen i Stockholms läns landsting är acetylsalicylsyra (ASA; Trombyl) i doseringen 75 mg x 1 [3]. Vid ASA-överkänslighet används generiskt klopidogrel. ASA är indicerat vid etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom men rekommenderas inte för primär prevention hos individer med låg risk på grund av ett ofördelaktigt förhållande mellan nytta och blödningsrisk [4–7]. Vid ulcusanamnes är risken för allvarlig magblödning lägre med ASA + protonpumpshämmare (PPI; omeprazol enligt Kloka Listan [3]) än med skifte till klopidogrel.

Kombinationsbehandling med ASA + klopidogrel eller nyare ADP-antagonist är motiverad under begränsade tidsperioder efter ett akut kranskärlsinsjuknande eller efter intervention med PCI/stent hos en stabil patient då patientens risk är ytterligare förhöjd. Förutom billiga klopidogrelgenerika finns även prasugrel (Efient) och ticagrelor (Brilique) på marknaden.

Kombinationsbehandlingstidens längd bör variera för olika patientgrupper. Behandlande läkare bör alltid väga risken för ischemiska händelser mot patientens individuella risk för blödning och ta ställning till behov av en kortare period med kombinationsbehandling. Detta kan vara aktuellt vid känd gastrointestinal blödning, mycket hög ålder eller pågående warfarinbehandling. Det är viktigt att ordinerande läkare skriver recept som täcker hela behandlingsperioden och anger behandlingstiden i doseringstexten. Detta för att undvika missförstånd och felaktiga behandlingstider.

Patienter som behandlas med antikoagulantium
Hos patienter med absolut indikation för warfarin vilka erhåller stent, kan kortare tids trippelterapi (warfarin + ASA + klopidogrel) alternativt dubbelterapi (warfarin + klopidogrel) bli aktuell. De nya, mer kraftigt trombocythämmande ADP-antagonisterna ska inte kombineras med warfarin. Läkemedelsstent undvikes om möjligt med tanke på kortare behov av kombinationsbehandling med klopidogrel. Under kombinationsbehandling med warfarin och trc-hämmare bör patienterna skötas på mottagning med specialintresse för antitrombotisk behandling. Viktigt att notera är att PK-INR bör ligga inom intervallet 2,0–2,5 för patienter med trippelbehandling, samt att patienten skall ha PPI-behandling som profylax mot magblödning [4,5].

Observera att behandlingstidens längd avseende tillägg av ADP-antagonist (oavsett typ av patient) ska avgöras av ansvarig kardiolog och att ordinationen bör innehålla en upplysning om planerad duration. Recept för hela behandlingstiden skrivs och behandlingstiden anges i doseringstexten. Detta för att undvika missförstånd. Om planeringen ifrågasätts bör kontakt tas med kardiologen innan utsättning eller förlängning av behandling med ADP-antagonist. Rekommendationer avseende tillfällig utsättning i samband med kirurgiska ingrepp finns nedan. Se även en översikt om trombocythämning vid kirurgi [55].

Socialstyrelsen kompletterade 2011 sina riktlinjer för klopidogrelbehandling med riktlinjer för behandling med prasugrel och ticagrelor [1]. Nedan återges dessa kortfattat tillsammans med litet bakgrundsinformation om trombocythämmande behandling och expertrådets syn på användningen av klopidogrel, prasugrel och ticagrelor, samt hur långa tidsperioderna för dubbelbehandling bör vara för olika patientgrupper med kranskärlssjukdom.

Socialstyrelsens kompletterande Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2011:

(A) instabil kranskärlssjukdom utan planerad invasiv åtgärd

* Hälso- och sjukvården bör erbjuda klopidogrel eller ticagrelor (hög prioritet =3)
* Hälso- och sjukvården bör endast inom ramen för vetenskapliga studier erbjuda prasugrel som alternativ till klopidogrel

(B) instabil kranskärlssjukdom med planerad invasiv åtgärd

* Hälso- och sjukvården bör erbjuda klopidogrel eller ticagrelor (hög prioritet =3)
* Hälso- och sjukvården bör erbjuda prasugrel som alternativ till klopidogrel (prioritet =6)

(C) ST-höjningsinfarkt (STEMI)

* Hälso- och sjukvården bör erbjuda klopidogrel, prasugrel eller ticagrelor (mycket hög prioritet =2)

Kommentar
Socialstyrelsen likställer således ticagrelor och klopidogrel, men noterar att det finns begränsad erfarenhet av ticagrelorbehandling, medan prasugrel erhåller en betydligt lägre prioritet. Prasugrel har även – trots en längre tid på marknaden – en mycket liten användning inom Stockholms läns landsting. Detta dokument fokuserar därför huvudsakligen på klopidogrel och ticagrelor.

Klopidogrel (Plavix och generiska alternativ)

Klopidogrel hämmar adenosindifosfat (ADP)-inducerad trombocytaggregation med i genomsnitt 40–60 procent, med en betydande interindividuell variation, via irreversibel hämning av trombocytens P2Y12-receptor [4,5].

Medlet bioaktiveras genom inverkan av flera cytokrom P450-enzymer, varav CYP2C19 tilldragit sig störst intresse genom en ”loss of function” polymorfism, CYP2C19*2, som är associerad med minskad bildning av den aktiva klopidogrelmetaboliten och en minskad hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation; det finns emellertid även polymorfismer som ökar bioaktiveringen av klopidogrel [4,5,8]. Värdet av genetisk testning är således begränsat och funktionella mätningar (se nedan) är att föredra när tveksamhet föreligger om klopidogrels effektivitet.

Det finns läkemedelsinteraktioner på metabolismnivå med minskad bildning av aktiv metabolit och sämre hämmande effekt av klopidogrel. Mest diskuterad är samtidig behandling med PPI, särskilt omeprazol, där minskad hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation kunnat påvisas. Läkemedelsmyndigheterna i USA och Europa (FDA och EMA) har varnat för PPI-interaktionen. COGENT-studien fann emellertid att tillägg av omeprazol (i jämförelse med placebo) halverade blödningsrisken med bibehållen effektivitet avseende kardiella händelser [9]. Analyser i efterhand av de stora kliniska prövningarna med prasugrel [10] eller ticagrelor [11] visar också samma inverkan av PPI-behandling som för klopidogrel på kliniska utfall. Vi delar bedömningen att PPI-interaktionen med klopidogrel inte motiverar att omeprazol borde undvikas [12]. Hos enstaka individer anses interaktionen dock kunna vara av betydelse och då kan man använda till exempel pantoprazol [13]; se vidare nedan om testning. De kliniska studierna talar således för att PPI-behandling är en kardiovaskulär riskindikator oavsett vilken trombocythämmande behandling som ges men samtidigt att PPI-behandling har en viktig skyddande effekt mot magblödningar.

Klopidogrel har den mest omfattande dokumentationen av de tre P2Y12-hämmarna och har jämförts med ASA (i en relativt hög dos, 325 mg/dag) i CAPRIE-studien på patienter med tidigare hjärtinfarkt eller stroke eller perifer kärlsjukdom [14]. En subgruppsanalys på kvalificerande diagnos som visade bäst effekt vid perifer kärlsjukdom och sämst efter stroke har diskuterats mycket, men bör betraktas som hypotesgenererande.

CURE-studien [15–17] visade att tillägg av klopidogrel 300 mg laddningsdos (LD) + 75 mg/dag underhållsdos jämfört med placebo till ASA reducerade risken för kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke med 20 procent (absolut riskreduktion, ARR, 2,1 %) hos 12 562 patienter med akuta koronarsyndrom.

CHARISMA-studien [20] jämförde tillägg av klopidogrel (75 mg) eller placebo till ASA (75–162 mg) på 15 603 patienter med dokumenterad, stabil hjärt-kärlsjukdom eller enbart riskfaktorer för hjärt-kärlsjukdom. Studien visade ingen signifikant behandlingsfördel för klopidogrel totalt sett [20], men subgruppsanalyser visade positiva effekter hos hjärt-kärlsjuka [21] men ökad dödlighet vid primär prevention [22]. Med tanke på övrig dokumentation för klopidogrel kan man fästa visst avseende vid denna subgruppsanalys. Allvarliga blödningar ökade med 38 procent i CURE [15] och med 25 procent i CHARISMA [20] med klopidogrel 300/75 mg jämfört med placebo.

Av särskilt intresse är CURRENT-studien som jämförde 300 mg LD + 75 mg/dag och 600/150 mg klopidogrel med 7 dagars randomiserad behandling och endast 30 dagars uppföljning av 25 086 patienter med akuta koronarsyndrom [23,24]. I hela studien fann man ingen signifikant minskning av kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke [23]. Hos patienter som genomgick PCI (n=17 263) minskade primära händelser med 14 procent och stenttrombos halverades efter 30 dagar [24]. Allvarliga blödningar ökade med 24 procent [23] respektive 41 procent [24] i de två analyserna.

Laddningsdos för klopidogrel
De stora klopidogrelstudierna är genomförda med laddningsdosen 300 mg, men det finns mycket goda skäl att (på farmakologiska grunder och med klinisk dokumentation [4,5,25]) rekommendera den högre laddningsdosen 600 mg för att erhålla snabbare och bättre hämning av trombocyternas ADP-receptor (P2Y12). Detta gäller särskilt vid ST-höjningsinfarkt samt vid instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt planerad för snar koronarangiografi/PCI.

Behandlingsduration med klopidogrel
Studier av kliniska händelser har oftast baserats på cirka 1 års behandling, vilket inte innebär att detta automatiskt ska vara lämplig behandlingsduration för alla patienter.

I CREDO-studien jämfördes 1 och 12 månaders tilläggsbehandling med klopidogrel [18]. Studieupplägget favoriserade emellertid den längre behandlingsperioden, enär patienter som fick placebo månad 2–12 efter PCI även fick placebo i stället för en LD klopidogrel innan PCI vilket har effekter på lång sikt [19]. Samma problem förelåg i PCI-CURE studien [16].

I PRODIGY-studien jämfördes 6 och 24 månaders behandling med klopidogrel [26]. Denna studie visade ingen skillnad avseende död, hjärtinfarkt eller stroke hos patienter som genomgått PCI med vare sig metall- eller läkemedelsstentning; däremot medförde den längre behandlingen en dubblering av risken för allvarlig blödning [26].

Betydelsen av effektiv trombocythämning i det initiala skedet då kärlskadan efter PCI läks illustreras av goda långtidseffekter på kliniskt utfall efter endast en månads behandling med tiklopidin [28] eller efter korttidsinfusion av GPIIbIIIa-hämmaren abciximab [29]. Vi finner ingen anledning att nu ändra våra rekommendationer om behandlingsdurationer med klopidogrel i olika situationer.

Kostnadsaspekter

Patentutgången för klopidogrel har inneburit en kraftig prissänkning för generiska alternativ, till 1,11 kr/dag för det billigaste alternativet i maj 2014 (Clopidogrel Krka), medan Plavix fortsatt är dyrare (6,74 kr/dag). Förskrivning av generiskt klopidogrel är således mycket kostnadseffektivt. Prasugrel och ticagrelor är cirka 20 gånger dyrare än generiskt klopidogrel – Efient 19,23 kr/dag och Brilique 21,09 kr/dag.

Prasugrel (Efient)

Prasugrel verkar genom en aktiv metabolit som är lika effektiv som klopidogrels metabolit, men som bildas i högre utsträckning än för klopidogrel genom CYP-enzymer. Enzymerna uppvisar mindre variabilitet än de som bioaktiverar klopidogrel [30,31]. Prasugrel ger därför en snabbare (inom två timmar) och mer uttalad effekt (cirka 70 % hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation) än klopidogrel, men det finns en dosberoende variabilitet även för prasugrels effekter [32].

Den pivotala studien för prasugrel, TRITON-TIMI 38 [33,34], jämförde tillägg av prasugrel (60 mg LD + 10 mg/dag) eller klopidogrel (300 mg LD + 75 mg/dag) på 13 608 patienter med planerad invasiv åtgärd i samband med akut koronarsjukdom (AKS) med en medianuppföljningstid av 14,5 månader. Studien är inte representativ för svensk hjärtsjukvård enär behandlingen inleddes först efter koronarangiografin och man använde endast lågdos (300/75 mg) klopidogrel; båda dessa egenskaper i studiedesignen favoriserar prasugrel.

TRITON-studien visade 19 procents reduktion av primära händelser (kardiovaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke) med prasugrel jämfört med klopidogrel. Kurvförloppen i studien visar att merparten av nyttan med prasugrel hämtas hem inom den första månaden medan den ökade blödningsrisken kvarstår vid längre tids behandling. Prasugrel halverade risken för stenttrombos (i samma utsträckning som med högre klopidogreldos i CURRENT-PCI [24]) och även den effekten etablerades under den första månaden [34].

Det har debatterats om hur betydelsefulla procedurrelaterade hjärtinfarkter (enzymläckage utan allvarliga kliniska konsekvenser) var för TRITON-studiens resultat [35,36]. TRILOGY-studien visade ingen signifikant behandlingsfördel med prasugrel jämfört med klopidogrel på 7 243 patienter med akuta koronarsyndrom som inte revaskulariserats [37].

Risken för allvarlig blödning ökade med 32 procent hos patienter som inte genomgick bypass-kirurgi (CABG) och fyrfaldigt hos de som opererades [33]. Subgruppsanalyser av TRITON-studien visade ofördelaktiga förhållanden mellan nytta och risk för allvarlig blödning hos patienter som genomgått stroke (som blev en kontraindikation) samt hos de som var äldre än 75 år eller vägde mindre än 60 kg. För de senare grupperna rekommenderas försiktighet och doseringen 5 mg/dag [30] som ger samma grad av trombocythämning som klopidogrel 75 mg/dag [32].

Ticagrelor (Brilique)

Ticagrelor är en reversibel P2Y12-antagonist som i doseringen 180 mg LD + 90 mg x 2 ger en höggradig (80–90 %) hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation som medieras av både ticagrelor och dess aktiva huvudmetabolit [38]. Hämningen är icke-kompetitiv enär ticagrelor och ADP binder till olika ställen på P2Y12-receptorn. Ticagrelors trombocyt-hämmande effekt inträder snabbt (inom 1 timme) och verkningsdurationen är lång på grund av den uttalade blockaden under jämviktsförhållanden (se nedan). Halveringstiden anges till 8–12 timmar och elimineringen är hepatisk, främst via CYP3A4 vilket predisponerar för interaktioner. Ticagrelors farmakokinetik påverkas ej av njurfunktionsnedsättning, men patienter över 75 år får cirka 20–25 procents ökad exponering för ticagrelor [38].

Läkemedelsinteraktioner: Starka CYP3A4-hämmare såsom ketokonazol och klaritromycin (OBS: HP-eradikering!) höjer halterna av ticagrelor markant [38] varför samtidig behandling med sådana medel är kontraindicerad. Ticagrelor höjer halterna av andra läkemedel som metaboliseras via CYP3A4; exempelvis höjs plasmahalterna av simvastatin med cirka 60 procent (i extremfallen 200 % [38]) och av atorvastatin med cirka 40 procent i genomsnitt. Fallrapporter med rhabdomyolys hos simvastatinbehandlade patienter antyder att statininteraktionen är kliniskt betydelsefull – ökad vaksamhet avseende muskelbiverkningar är motiverad och doser över 40 mg simvastatin bör undvikas! Atorvastatindoser över 40 mg/dag bör även undvikas. Ticagrelor påverkar också transportproteinet P-glykoprotein och höjer halterna av digoxin med cirka 30 procent (hos vissa individer upp till 200 %); även verapamilhalter kan påverkas via denna mekanism. Omvänt ökar verapamilbehandling även exponeringen för ticagrelor med 30–40 procent [38].

Biverkningar inkluderar – förutom den förväntade ökningen av blödningsrisken med en kraftigt verkande trombocythämmare – dyspné och bradyarytmier vilka båda kan tänkas förklaras av att ticagrelorbehandling höjer halterna av endogent adenosin. Ticagrelor höjer även urat med cirka 15 procent; betydelsen av detta är inte känd. De något fler behandlingsavbrotten på grund av biverkningar i PLATO-studien med ticagrelor jämfört med klopidogrel (7,4 vs 6,0 %) betingas framför allt av dyspnébesvär. Publikationer om dyspné, lungfunktion och bradyarytmier baserade på PLATO-studien [39–41] talar för att dessa biverkningar inte medför några allvarliga konsekvenser, men de utgör ett observandum vid användning av ticagrelor i vanlig klinisk praxis.

Den pivotala PLATO-studien
I PLATO-studien jämfördes ticagrelor (180 mg LD/90 mg x 2) med klopidogrel (främst i låg dosering, 300/75 mg) på 18 624 patienter med AKS (28 % kvinnor, 15 % äldre än 75 år) som behandlades dubbel-blint under en mediantid av nio månader [42]. Studien hade en bred inklusion av AKS-patienter och hälften hade förbehandlats med klopidogrel innan randomiseringen varför studien är mer anpassad till svensk sjukvård än TRITON-studien.

Substudierapporter från PLATO finns bland annat för STEMI-patienter [43], invasivt behandlade patienter [44] och medicinskt behandlade patienter [45]. Ticagrelor jämfört med klopidogrel minskade risken att drabbas av vaskulär död, hjärtinfarkt eller stroke (9,8 vs 11,7 %) och minskade även total död (4,5 vs 5,9 %, p<0,001). Behandlingsvinster med ticagrelor sågs i de flesta subgrupper och situationer. Risken för allvarlig icke CABG-relaterad blödning ökade med ticagrelorbehandling (4,5 vs 3,8 %) medan patienter som genomgick CABG hade något färre allvarliga blödningar [42,46].

PLATO-studiens resultat är tyvärr något svårtolkade. Kurvförloppen för allvarliga kardiovaskulära händelser kan inte enkelt förklaras med en kraftigare hämning av ADP-inducerad trombocytaggregation (80–90 % med ticagrelor vs 40–60 % med klopidogrel) enär skillnaden mellan behandlingsgrupperna var mycket liten initialt i PLATO, medan behandlingsgrupperna snabbt skiljde sig i både CURE-studien med klopidogrel vs placebo [15] och TRITON-studien med prasugrel vs klopidogrel [33,34].

Efter de första 1–3 månaderna var kurvorna tämligen parallella i CURE och TRITON, vilket talar för att vinsten med kraftigare trombocythämning beror på ett förbättrat initialt läkningsförlopp för kärlskadan efter händelsen eller interventionen, medan de divergerar i PLATO. Mekanismer som kan bidra till PLATO-studiens resultat, utöver en intensifierad trombocythämning med ticagrelor, är till exempel effekter av adenosinansamling eller av höjda halter av simvastatin eller atorvastatin (genom CYP3A4-hämningen med ticagrelor). En mekanistisk förklaring av PLATO-resultaten vore värdefull.

PLATO-studien har givit uppmuntrande resultat, men Expertrådet för hjärt-kärlsjukdomar anser att man bör införa läkemedlet i sjukvården stegvis under kontrollerade former och med god uppföljning av flera skäl:

- skillnader i behandlingssituationen mellan en välkontrollerad klinisk prövning och vanlig sjukvård (med mindre noggrann patientselektion och uppföljning) kan ha betydelse
- ticagrelorbehandling innebär en ökad risk för blödning och kunskaper om hur dessa ska hanteras är ännu ofullständiga (regimer som fungerar med klopidogrel förefaller fungera sämre med ticagrelor)
- ticagrelor har ”off-target” effekter som sannolikt bidrar till biverkningar men kanske även nyttoeffekten; ökad kunskap om betydelsen av dessa och erfarenheter av användning i vanlig sjukvård är önskvärda.

Patientnära analyser av läkemedlens effektivitet?

Patientnära analyser kan användas för bedömning av effekter av trombocythämmande behandling med både ASA (arakidonsyrautlöst aggregation) och P2Y12-hämmare (ADP-inducerad aggregation). De patientnära metoderna utförs i helblod med olika apparatur och mätprinciper (Multiplate, VerifyNow, PlateletWorks och PFA-100). Användning av dem förutsätter viss vana och kunskaper om hur resultaten bör tolkas.

Arbiträra gränsvärden för ”hög trombocytreaktivitet under trombocythämmande behandling” finns för de olika testerna men är olika väl validerade. Risker för blödning kan inte säkert bedömas med dessa tester. En hög trombocytreaktivitet i ett sådant test kan bero på dålig effekt av läkemedlet (så kallad resistens), dålig compliance, eller helt enkelt att patienten har kraftigt aktiverade trombocyter oavsett behandling.

Genetisk testning (CYP2C19 polymorfismer) ger viss vägledning avseende risk för dålig klopidogreleffekt men CYP2C19 polymorfismer förklarar endast 12–15 procent av variabiliteten i klopidogreleffekter och ett funktionellt test är att föredra eftersom det inkluderar alla tänkbara orsaker till variabilitet [4,47–50].

Patientnära testning av trombocytreaktivitet kan vara aktuellt för att bedöma compliance för alla medlen och kan – rätt hanterat – ha ett värde i bedömning av klopidogrel-
behandling vars effekter varierar mer än för de övriga medlen i de rekommenderade höga doseringarna. Vid hög trombocytreaktivitet trots god compliance kan dosökning av klopidogrel eller byte till ticagrelor (eller prasugrel) övervägas.

Blödningar och utsättning i samband med invasiva ingrepp

Klopidogreltillägg till ASA innebär en ökad risk för allvarliga blödningar som kan vara svårbehandlade [4,5,51]. Mindre allvarliga blödningar kan även vara besvärande för patienten och därmed äventyra en god compliance [52]. Prasugrel och ticagrelor ökar riskerna för blödning ytterligare.

Enligt Fass bör alla tre medlen sättas ut minst sju dagar innan ett planerat kirurgiskt ingrepp. För klopidogrel har oftast fem dagar ansetts tillfyllest på basen av observationer i CURE och andra studier. På grund av den kraftigare irreversibla hämningen av trombocyternas P2Y12-receptorer tar det längre tid för återhämtning av trombocytfunktionen efter utsättning av prasugrel jämfört med klopidogrel [53] och man rekommenderar allmänt sju dagars utsättning med prasugrel. För ticagrelor kan en kortare tid än sju dygn vara rimlig i många fall. Vid utsättning av ticagrelor tar det minst två dygn innan effekten är mindre än den som erhålls efter utsättning av klopidogrel [54] (på grund av ticagrelors mycket uttalade P2Y12-hämning under pågående terapi) och även ticagrelor bör utsättas minst fem dygn innan planerad kirurgi. Fullständig normalisering av trombocytfunktionen tar 7–10 dagar för alla irreversibelt verkande medel (även ASA). Vid osäkerhet om hur mycket läkemedelseffekt som kvarstår kan man i situationer där man inte kan eller vill vänta längre än nödvändigt (till exempel vid behov av CABG) använda testning enligt ovan som stöd i bedömningen [55].

Blödningar relaterade till P2Y12-blockad kan vara svåra att häva. Man bör vara restriktiv med blodtransfusioner men trombocytkoncentrat kan vara effektiva [4]. Klopidogrels och prasugrels aktiva metaboliter verkar under relativt kort tid efter varje dosintag medan ticagrelors effekt är direkt relaterad till plasmakoncentrationen och kroppen är uppladdad med aktivt läkemedel (och aktiv metabolit) och ticagreloreffekten är mer intensiv, vilket kan leda till större svårigheter att häva blödningar med trombocytinfusioner i samband med ticagrelorbehandling [55].

ASA sätts inte ut i samband med CABG eftersom riskerna för ischemiska händelser vid utsättning överväger riskerna för blödning; man bör kunna överföra erfarenheterna från thoraxkirurgin till annan kirurgi men en nyligen publicerad studie visade ökad blödningsrisk utan någon vinst avseende hjärtinfarkt eller död med ASA-behandling under/efter icke-kardiell kirurgi [27]. Patientens kardiella risk måste således noggrannt vägas mot blödningsrisken inför eventuell utsättning av ASA i samband med kirurgi. För ytterligare diskussion om trombocythämning i samband med kirurgiska interventioner, se [55].

Samtidig SSRI-behandling ökar risken för blödningar under ticagrelorbehandling (liksom vid annan trombocythämmande eller antikoagulerande behandling) via en farmakodynamisk interaktion (se till exempel [38]). Även NSAIDs och kortikosteroider kan öka blödningsrisken genom trombocythämmande effekter, samt även öka risken för gastroinstestinala erosioner.

Könsperspektivet avseende trombocythämmande behandling

Rekommendationerna gäller lika för män och kvinnor men man bör beakta att den kardiovaskulära riskskattningen hos kvinnor kan skilja sig något från den hos män [56]. En meta-analys har jämfört utfall hos män och kvinnor med koronarsjukdom (n=79 613; 30 % kvinnor) i placebo-kontrollerade studier av klopidogrelbehandling [56]. Man fann ingen signifikant könsskillnad i vare sig effekt eller allvarlig blödning; risken för allvarlig hjärt-kärlhändelse (Odds ratio; 95 % konfidensintervall) med klopidogrel-behandling var 0,84 (0,78–0,91) hos män och 0,93 (0,86–1,01) hos kvinnor medan risken för allvarlig blödning var 1,22 (1,05–1,42) hos män och 1,43 (1,15–1,79) hos kvinnor [57].

I PLATO-studien var både effekten på kardiovaskulära händelser och risken för allvarlig blödning med ticagrelor jämfört med klopidogrel likartad för män och kvinnor [42]. Könsaspekterna på P2Y12-blockerande behandling är emellertid ofullständigt utredda.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Källa

  1. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för hjärtsjukvård 2008/2011
  2. Stockholms medicinska råd (SMR). Behandlingsprogram Akut hjärtsjukvård
  3. Kloka Listan 2014
  4. Patrono C, Andreotti F, Arnesen H, Badimon L, Baigent C, Collet JP, et al. Antiplatelet agents for th treatment and prevention of atherothrombosis. Eur Heart J. 2011;32:2922-32. PubMed
  5. Eikelboom JW, Hirsh J, Spencer FA, Baglin TP, Weitz JI. Antiplatelet drugs: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2012;141(2 Suppl):e89S-119S. PubMed
  6. Antithrombotic Trialists´ (ATT) Collaboraton. Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomised trials. Lancet. 2009;373(9678):1849-60. PubMed
  7. Siller-Matula JM. Hemorrhagic complications associated with aspirin – an underestimated hazard in clinical practice? JAMA. 2012;307:2318-20. PubMed
  8. Mega JL, Close SL, Wiviott SD, Shen L, Hockett RD, Brandt JT, et al. Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel. N Engl J Med. 2009;360(4):354-62. PubMed
  9. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ, et al for the COGENT Investigators. Clopidogrel with or without omeprazol in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17. PubMed
  10. O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, Murphy SA, Bates ER, Rozenman Y, et al. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton pump inhibitor: analysis of two randomised trials. Lancet. 2009;374(9694):989-97. PubMed
  11. Goodman SG, Clare R, Pieper KS, Nicolau JC, Storey RF, Cantor WJ, et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor: insights from the platelet inhibition and patient outcomes trial. Circulation. 2012;125(8):978-86. PubMed
  12. Moukarbel GV, Bhatt DL. Antiplatelet therapy and proton pump inhibition: clinician update. Circulation. 2012;125(2):375-80. PubMed
  13. Task Force. ACCF/AFG/AHA 2010 Expert Consensus Document on the concomitant use of proton pump inhibitors and thienopyridines: a focused update on the 2008 ACCF/AFG/AHA Expert Consensus Document on reducing the gastrointestinal risks with antiplatelet therapy and NSAID use. J Am Coll Cardiol. 2010;56(24):2051-66. PubMed
  14. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329-39. PubMed
  15. CURE Trial Investigators. Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigator. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494-502. PubMed
  16. Mehta SR, Yusuf S, Peters RJ, Bertrand ME, Lewis BS, Natarajan MK, et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527-33. PubMed
  17. Janusinfo. CURE-studien: kombinationsbehandling med klopidogrel och ASA under begränsad tid nu dokumenterad vid instabil kranskärlssjukdom. 2001-09-26
  18. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. A randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(19):2411-20. PubMed
  19. Janusinfo. CREDO-studien motiverar ej långtidsbehandling med klopidogrel efter PCI med stent. 2003-01-13
  20. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006;354(16):1706-17. PubMed
  21. Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE, et al. Patients with prior myocardial infarction, stroke or symptomatic peripheral arterial disease in the CHARISMA trial. J Am Coll Cardiol. 2007;49(19):1982-8. PubMed
  22. Wang TH, Bhatt DL, Fox KA, Steinhubl SR, Brennan DM, Hacke W, et al. Analysis of mortality rates with dual-antiplatelet therapy in the primary prevention population of the CHARISMA trial. Eur Heart J. 2007;28(18):2200-7. PubMed
  23. CURRENT-OASIS 7 Investigators. Dose comparisons of copidogrel and aspirin in acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2010;363(10):930-42. PubMed
  24. Mehta SR, Tanguay JF, Eikelboom JW, Jolly SS, Joyner CD, Granger CB, et al. (CURRENT-PCI). Double-dose versus standard-dose clopidogrel and high-dose versus low-dose aspirin in indviduals undergoing percuataneous coronary intervention for acute coronary syndormes (CURRENT-OASIS 7): a randomised factorial trial. Lancet. 2010;376(9748):1233-43. PubMed
  25. Lotrionte M, Biondi-Zoccai GG, Agostoni P, Abbate A, Angiolillo DJ, Valgimigli M, et al. Meta-analysis appraising high clopidogrel loading in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Am J Cardiol. 2007;100(8):1199-206. PubMed
  26. Valgimigli M, Campo G, Monti M, Vranckx P, Percoco G, Tumscitz C, et al.. Short- versus long-term duration of dual-antiplatelet therapy after coronary stenting: a randomized multicenter trial. Circulation. 2012;125(16):2015-26. PubMed
  27. Devereaux PJ, Mrkobrada M, Sessler DI, Alonso-Coello P, Kurz A, Villar JC, et al. for the POISE-2 Investigators. Aspirin in patients undergoing noncardiac surgery. New Engl J Med. 2014 Apr 17;370(16):1494-503. PubMed
  28. Mueller C, Roskamm H, Neumann FJ, Hunziker P, Marsch S, Perruchoud A, et al. A randomised comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlodipine and aspirin after the placement of coronary artery stents. J Am Coll Cardiol. 2003;41(6):969-73. PubMed
  29. Lincoff AM, Tcheng JE, Califf RM, Kereiakes DJ, Kelly TA, Timmis GC, et al. Sustained suppression of ischemic complications of coronary intervention by platelet GP IIb/IIIa blockade with abciximab: one-year outcome in the EPILOG trial. Evaluation in PTCA to Improve Long-term Outcome with abciximab GP IIb/IIIa blockade. Circulation. 1999;99(15):1951-8. PubMed
  30. Fass.se Prasugrel SPC
  31. Sugidachi A, Ogawa T, Kurihara A, Hagihara K, Jakubowski JA, Hashimoto M, et al. The greater in vivo antiplatelet effects of prasugrel as compared to clopidogrel reflect more efficient generation of its active metabolite with similar antiplatelet activity to that of clopidogrel´s active metabolite. J Thromb Haemost. 2007;5(7):1545-51. PubMed
  32. Jernberg T, Payne CD, Winters KJ, Darstein C, Brandt JT, Jakubowski JA, et al. Prasugrel achieves greater inhibition of platelet aggregtion and a lower rate of non-responders compared with clopidogrel in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease. Eur Heart J. 2006;27(10):1166-73. PubMed
  33. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, Montalescot G, Ruzyllo W, Gottlieb S, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2007;357(20):2001-15. PubMed
  34. Montalescot G, Wiviott SD, Braunwald E, Murphy SA, Gibson CM, McCabe CH, et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373(9665):723-31. PubMed
  35. Serebruany VL. The FDA prasugrel review: adjudication of myocardial infarction controversy. Cardiology 2009;114:126-9. PubMed
  36. Morrow DA, Wiviott SD, White HD, Nicolau JC, Bramucci E, Murphy SA, et al. Effect of the novel thienopyridine prasugrel compared with clopidogrel on spontaneous and procedural myocardial infarction in the Trial to Assess Improvement in Therapeutic Outcomes by Optimizing Platelet Inhibition with Prasugrel-Thrombolysis in Myocardial Infarction 38: an application of the classification system from the universal definition of myocardial infarction. Circulation. 2009;119(21):2758-64. PubMed
  37. Roe MT, Armstrong PW, Fox KA, White HD, Prabhakaran D, Goodman SG, et al. Prasugrel versus clopidogrel for acute cronary syndromes without revascularization. N Engl J Med. 2012 Aug 25. PubMed
  38. European Medicines Agency (EMA). Assessment Report for Brilique
  39. Storey RF, Becker RC, Harrington RA, Husted S, James SK, Cools F, et al. Characterization of dyspnoea in PLATO study patients treated with ticagrelor or clopidogrel and its association with clinical outcomes. Eur Heart J. 2011;32(23):2945-53. PubMed
  40. Storey RF, Becker RC, Harrington RA, Husted S, James SK, Cools F, et al. Pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel (from the Platelet Inhubition and Patient Outcomes [PLATO] pulmonary function substudy). Am J Cardiol. 2011;108(11):1542-6. PubMed
  41. Scirica BM, Cannon CP, Emanuelsson H, Michelson EL, Harrington RA, Husted S, et al. The incidence of bradyarrhythmias and clinical bradyarrhythmic events in patients with acute coronary syndromes treated with ticagrelor or clopidogrel in the PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) trial: results of the continuous electrocardiographic assessment substudy. J Am Coll Cardiol. 2011;57(19):1908-16. PubMed
  42. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, Cannon CP, Emanuelsson H, Held C, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med. 2009;361(11):1045-57. PubMed
  43. Steg PG, James S, Harrington RA, Ardissino D, Becker RC, Cannon CP, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with percutaneous coronary intervention – a Platelet Inhbition and Patient Outcomes (PLATO) trial subgroup analysis.Circulation. 2010;122(21):2131-41. PubMed
  44. Cannon CP, Harrington RA, James S, Ardissino D, Becker RC, Emanuelsson H, et al. Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes (PLATO): a randomised double-blind study. Lancet. 2010;375(9711):283-93. PubMed
  45. James SK, Roe MT, Cannon CP, Cornel JH, Horrow J, Husted S, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ. 2011;342:d3527. PubMed
  46. Becker RC, Bassand JP, Budaj A, Wojdyla DM, James SK, Cornel JH, et al. Bleeding complications with the P2Y12 receptor antagonists clopidogrel and ticagrelor in the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Eur Heart J. 2011;32(23):2933-44. PubMed
  47. Hjemdahl P. Should we monitor platelet function during antiplatelet therapy? Heart 2008;94:685-7. PubMed
  48. Aradi D, Storey RF, Komócsi A, Trenk D, Gulba D, et al. Epxert position paper on the role of platelet function testing in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2014;35:209-15. PubMed
  49. Sibbing D, Byrne RA, Bernlochner I, Kastrati A. High platelet reactivity and clinical outcome - fact and fiction. Thromb Haemost. 2011;106(2):191-202. PubMed
  50. Brar SS, ten Berg J, Marcucci R, Price MJ, Valgimigli M, Kim HS, et al. Impact of platelet reactivity on clinical outcomes after percutaneous coronary intervention: a collaborative meta-analysis of individual participant data. J Am Coll Cardiol. 2011;58(19):1945-54. PubMed
  51. Korte W, Cattaneo M, Chassot PG, Eichinger S, von Heymann C, Hofmann N, et al. Perioperative management of antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease. Thromb Haemost. 2011;105(5):743-9. PubMed
  52. Roy P, Bonello L, Torguson R, de Labriolle A, Lemesle G, Slottow TL, et al. Impact of “nusiance” bleeding on clopidogrel compliance in patients underoging intracoronary drug-eluting stent implantation. Am J Cardiol. 2008;102(12):1614-7. PubMed
  53. Price MJ, Walder JS, Baker BA, Heiselman DE, Jakubowski JA, Logan DK, et al. Recovery of platelet function after discontinuation of prasugrel or clopidogrel maintenance dosing in aspirin-treated patients with stable coronary artery disease – The Recovery Trial. J Am Coll Cardiol. 2012;59(25):2338-43. PubMed
  54. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, Tantry US, Gesheff T, Wei C, et al. Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/OFFSET study. Circulation. 2009 Dec 22;120(25):2577-85. PubMed
  55. Dalén M, Van der Linden J, Hjemdahl P, Ivert T. Hantering av trombocythämmare i samband med kirurgi. Läkartidningen 2013;110:274-8
  56. Mosca L, Benjamin EJ, Berra K, Bezanson JL, Dolor RJ, Lloyd-Jones DM, et al. Effectiveness-based Guidelines for the prevention of cardiovascular disease in women – 2011 update. J Am Coll Cardiol. 2011;57(12):1404-23. PubMed
  57. Berger JS, Bhatt DL, Cannon CP, Chen Z, Jiang L, Jones JB, et al. The relative efficacy and safety of clopidogrel in women and men. A sex-specific collaborative meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2009;54(21):1935-45. PubMed

Senast ändrad 2018-11-28