Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Studie: Dronedarone minskar kardiovaskulär morbiditet och mortalitet hos patienter med förmaksflimmer och hög kardiovaskulär risk i ATHENA-studien

Sammanfattning

Dronedaron (Multaq) är ett nytt klass III-antiarytmikum med förmaksflimmerförebyggande och frekvensreglerande egenskaper. I en studie vid svår hjärtsvikt fick behandling med dronedaron avbrytas i förtid på grund av ökad mortalitet i dronedarongruppen.

I föreliggande ATHENA-studien jämfördes dronedarons effekter mot placebo i en förmaksflimmerpopulation med hög kardiovaskulär risk. Resultaten visar att dronedaron minskar första hospitalisering orsakad av kardiovaskulär händelse och död. Dronedaron minskar också kardiovaskulär död.

Studien är den största i sitt slag vid förmaksflimmer och resultaten tillför ny kunskap. Dronedarons plats vid farmakologisk behandling av förmaksflimmer får diskuteras.

Bakgrund

Dronedaron är ett antiarytmikum som liknar amiodarone men med olika relativ effekt på individuella jonkanaler [1]. Strukturella förändringar jämfört med amiodaron inkluderar avlägsnande av jod och tillägg av en metyl-sulfonyl grupp. Dessa kemiska förändringar minskar biverkningarna, framför allt påverkan på sköldkörtelfunktion, och förkortar halveringstiden med förbättrad styrbarhet av behandlingen jämfört med amiodaron.

Dronedaron bibehåller sinusrytm mer effektivt än placebo och ger en god frekvenskontroll vid förmaksflimmer [2, 3]. Jämförelser med andra antiarytmika finns ännu inte publicerade, men en jämförelse med amiodarone pågår (DIONYSOS-studien). Vid uppföljningar till 12 månader ses ingen ökad risk för påverkan på lung-, sköldkörtel-, eller leverfunktion jämfört med placebo [2]. Gastrointestinala biverkningar är vanligare med dronedaron än placebo, och förhöjda nivåer av S-kreatinin har observerats, men man tror inte detta beror på en försämrad njurfunktion [2, 4]. En studie vid måttlig till svår hjärtsvikt (EF <35 %) fick avbrytas i förtid på grund av ökad mortalitet med dronedaron [4]. Orsaken till den ökade dödligheten är ofullständigt känd men var relaterad till försämrad hjärtsvikt, och risken att dö var störst för patienter med mest uttalad nedsättning av vänsterkammarfunktionen [3].

Studiedesign

Huvudfrågeställning i ATHENA-studien [5] var om dronedaron i en flimmerpopulation med hög kardiovaskulär risk kunde reducera antalet första sjukhusinläggningar för kardiovaskulär händelse eller död. Sekundära frågeställningar var död oavsett orsak, kardiovaskulär död och sjukhusinläggning av kardiovaskulär orsak.

Studien var prospektiv, randomiserad och multicenter där dronedaron i dosen 400 mg två gånger dagligen jämfördes med placebo under en genomsnittlig uppföljning på 21 månader. Totalt inkluderades 4 628 patienter med paroxysmalt eller persisterande förmaksflimmer med ytterligare minst en kardiovaskulär riskfaktor (ålder >70 år, hypertoni, diabetes, tidigare stroke/TIA/systemisk emboli, vänster förmaksdiameter över 50 mm eller EF <40 %). För hypertoni som inklusionskriterium krävdes pågående antihypertensiv behandling med minst två läkemedel. På grund av låg mortalitet i studiepopulationen höjdes ålderskriteriet under studiens gång till 75 år. Patienterna skulle ha uppvisat minst ett EKG med såväl sinusrytm som förmaksflimmer under de föregående sex månaderna, och vid inklusion hade endast 25 procent av patienterna pågående förmaksflimmer.

Medelåldern var 72 år och 47 procent var kvinnor. 86 procent av patienterna hade hypertoni, 30 procent ischemisk hjärtsjukdom, 20 procent hjärtsvikt NYHA II-III men endast 4 procent hade EF <35 %.

Exklusionskriterier var bland annat permanent förmaksflimmer, instabil hemodynamik som vid akut hjärtsvikt, NYHA IV, planerad större kirurgi, akut myokardit, bradykardi och sjuk sinusknutesyndrom.

Resultat

I dronedarongruppen inträffade primär händelse, första hospitalisering för kardiovaskulär händelse eller död, hos 29,3 procent respektive 2,6 procent av patienterna. Motsvarande siffror för placebogruppen var 36,9 procent och 2,5 procent (P <0,001 för jämförelse mellan grupperna). Signifikansen drivs här av ett minskat antal inläggningar på grund av förmaksflimmer.

Död oavsett orsak inträffade hos 116 personer (5 %) i dronedarongruppen och 139 personer (6 %) i placebogruppen (P = 0,18). Kardiovaskulär död inträffade hos 63 personer (2,7 %) i dronedarongruppen och 90 personer (3,9 %) i placebogruppen (P = 0,03). Skillnaden här beror framför allt på minskad arytmidöd (26 mot 48 plötsliga dödsfall, P=0,01).

En relativt stor andel patienter avbröt behandling såväl i dronedarongruppen (30,2 %) som i placebogruppen (30,8 %). Biverkningar relaterade till dronedaronbehandling ledde till studieavbrott hos 12,7 procent av patienterna och utgjordes framför allt av bradykardi, QT-förlängning, gastrointestinala biverkningar, hudutslag och kreatininstegring. Studieavbrott på grund av biverkningar i placebogruppen förekom hos 8,1 procent av patienterna.

Slutsatser

Studien är den största där antiarytmikas effekter på morbiditet och mortalitet undersöks vid förmaksflimmer. Resultaten visar att dronedaron signifikant minskar sjukhusinläggning till följd av flimmer, men också att arytmidödligheten minskar (sekundär frågeställning) i denna flimmerpopulation med hög kardiovaskulär risk. Total mortalitet påverkades inte.

Det är förvånande att man inte rapporterar flimmerförekomst. Studien kan därför inte avgöra om dronedarons positiva effekter på arytmidöd är relaterad till en minskning av flimmer.

En annan parameter med möjlig betydelse för studieresultaten och som heller inte redovisas är graden av frekvensreglering vid förmaksflimmer, vilket i andra studier visats ha stor betydelse för upplevda symtom av flimmer och därigenom sjukhusinläggning (huvudfrågeställning i denna studie) samt för utvecklingen av kardiomyopati, vilket i sig är ett proarytmiskt tillstånd.

Det hade också varit intressant att se blodtrycksnivåerna i de båda behandlingsgrupperna, då dronedaron har kärldilaterande och därigenom potentiellt blodtryckssänkande egenskaper [1].

Patienterna som inkluderades i ATHENA-studien hade samtliga en förhöjd kardiovaskulär risk, varför resultaten inte kan generaliseras till samtliga patienter med förmaksflimmer. Att dronedaron kunde minska arytmirelaterad död är emellertid en positiv och ny kunskap. Teoretiskt kan dronedaron vara mindre proarytmiskt än andra antiarytmika, vilket bör undersökas.

Dronedrarons plats inom förmaksflimmerbehandlingen behöver diskuteras, men kan komma att utgöra ett tidigt behandlingsval för flimmerpatienter med hög kardiovaskulär risk. Behandling med dronedaron ska dock undvikas vid svår hjärtsvikt och EF <35 %.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Källa

  1. Zareba KM. Dronedarone: A new antiarrhythmic agent. Drugs of Today 2006;42(2):75-86
  2. Bramah NS, Connolly SJ, Crijns HJ, Roy D, Kowey PR, Capucci A, Radzik D, Aliot E, Hohnloser SH for the EURIDIS and ADONIS Investigators. N Engl J Med 2007;357:987-99
  3. Davy J-M, Herold M, Hoglund C, Timmermans A, Alings A, Radzik D, Van Kempen L for the ERATO Study Investigators. Dronedarone for the control of ventricular rate in permanent atrial fibrillation: The efficacy and safety of dronedarone fore the control of ventricular rate during atrial fibrillation (ERATO) study. Am Heart J 2008;156:527.e1-527.e9
  4. Køber L, Torp-Pedersen C, McMurray JJV, Gøtzsche O, Lévy S, Crijns H, Amlie J, Carlsen J for the Dronedarone Study Group. Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure. N Enl J Med 2008;358:2628-87
  5. Hohnloser SH, Crijns HJGM, van Eickels M, Gaudin C, Page RL, Torp-Pedersen C, Connolly SJ. Effect of Dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation. N Engl J Med 2009;3360:668-78

Uppdaterad: 2018-10-29