Studie: Nya studier med betablockerare vid behandling av hjärtsvikt - rekommendationerna på baslistan kvarstår

Sammanfattning

Nya studier med betablockerare vid behandling av hjärtsvikt ändrar ej gällande rekommendationer i baslistan angående val av preparat. Som förstahandsval av betablockerare vid hjärtsvikt rekommenderas som tidigare bisoprolol (Emconcor) eller metoprolol (Seloken ZOC).

Tillägg av betablockerare (utöver basbehandling med ACE-hämmare och diuretika) vid behandling av hjärtsvikt med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion, har under senare år klart dokumenterats och rekommenderas.

Under våren har tre nya stora studier avseende behandling med betablockerare vid hjärtsvikt publicerats. I två av publikationerna studerades tillägg av carvedilol (Kredex): COPERNICUS, omfattande patienter med svår hjärtsvikt, och CAPRICORN, omfattande patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion efter hjärtinfarkt. I båda studierna påvisades en signifikant positiv behandlingseffekt med tillägg av carvedilol. I den tredje studien, BEST, studerades effekten av tillägg av bucindolol hos patienter med svår hjärtsvikt. I denna studie, till skillnad från tidigare studier, förelåg ingen signifikant effekt på totalmortalitet med bucindololbehandling. Preparatet finns ej registrerat i Sverige. Studierna refereras och kommenteras mer i detalj nedan.

Vår bedömning i expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar SLL, är att dessa nu publicerade studier ej tillför något som gör att våra tidigare rekommendationer av förstahandsval av betablockerare vid hjärtsvikt behöver ändras. Kostnaden för att använda carvedilol (Kredex), i vid hjärtsvikt rekommenderad måldos, är också betydligt högre än att använda de i baslistan rekommenderade bisoprolol (Emconcor) eller metoprolol (Seloken ZOC).

COPERNICUS (Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study)

I studien inkluderades 2289 patienter med svår hjärtsvikt. Patienterna hade symtom på hjärtsvikt i vila eller vid lätt ansträngning och med markerat nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion, EF <25%, vilket avsåg att motsvara funktionsgrupp NYHA IV. I tidigare betablockerarstudier har det ej inkluderats så många patienter i funktionsklass NYHA IV.

Hälften av patienterna randomiserades till behandling med carvedilol och hälften till placebo, efter att man följt att patienterna var "stabila" med sin vanliga hjärtsviktsbehandling. Så gott som alla patienter hade diuretika och ACE-hämmare/AII antagonist. Ca 65% stod på digitalis. Efter en genomsnittlig behandlingstid på drygt 10 månader förelåg en signifikant minskad mortalitet i carvedilolgruppen. Uppskattad ettårsmortalitet, 11,4% med carvedilol och 18,5% med placebobehandling, ger en absolut riskreduktion avseende mortalitet med 7,1%. Efter upptitrering, var uppnådd medeldos för carvedilol 37 mg/dygn. (N Engl J Med2001;344:1651-8).

Kommentar: En väl genomförd studie som visar att tillägg av carvedilol minskar mortalitet hos patienter med svår hjärtsvikt. Studien kompletterar tidigare dokumentation för karvedilolbehandling vid hjärtsvikt, då denna varit baserad på sammanslagningsresultat av mindre studier som till en början ej hade mortalitetseffekter som primär endpoint.

Det kan dock ifrågasättas och diskuteras om den studerade patientpopulationen verkligen varit att klassa som NYHA IV individer. Patienterna har varit i en sämre funktionsklass än i studierna med bisoprolol (CIBIS II) och metoprolol (MERIT-HF), då ettårsmortaliteten i dessa studier var lägre än i COPERNICUS. Dock har tidigare studier med patienter med svår hjärtsvikt avsedda att studera patienter i funktionsklass NYHA III-IV rapporterat en betydligt högre ettårsmortalitet i placebogruppen än den som nu förelåg i COPERNICUS.

I CONSENSUS I var ettårsmortaliteten ca 35-40% med ACE-hämmarbehandling och i RALES ca 25-30%. I BEST-studien (nedan) som angivit inklusion av 92% NYHA III och 8% NYHA IV patienter, var skattad ettårsmortalitet i placebogruppen ca 17% vilket synes jämförbart med de 18,5% som sågs med carvedilol i COPERNICUS. I diskussionen kring MERIT-HF-studien har angivits av författarna att metoprolol hade likartad effekt hos NYHA IV-patienter. Således finns inga klara belägg för unika effekter av carvedilol i denna subgrupp.

CAPRICORN (Carvedilol Post-Infarct Survival Control in LV Dysfunction)

Totalt 1959 patienter med nedsatt vänsterkammarfunktion (EF <40%) efter akut hjärtinfarkt studerades. Hälften randomiserades till carvedilol och hälften till placebo. Behandlingen startade 3-21 dagar efter hjärtinfarkten och patienterna skulle ha stabiliserats på ACE-hämmar behandling. Medelbehandlingstid var 1,3 år och 74% av patienterna nådde måldos (25 mgx2). Carvedilolbehandling gav en signifikant minskad ettårsmortalitet, 12% vs 15% i placebogruppen. Emellertid förelåg det ingen signifikant skillnad i det som var studiens primära "endpoint", mortalitet + sjukhusinläggning p g a kardiovaskulära orsaker, 35% vs 37% i placebogruppen. (Lancet 2001;357:1385-90).

Kommentar: Även carvedilol har nu tillsammans med flera andra betablockerare visats kunna minska dödlighet efter genomgången hjärtinfarkt. I tidigare studier har patienter med hjärtsvikt ej studerats separat. Subgruppsanalyser av patienter med klinisk hjärtsvikt i tidigare hjärtinfarktstudier har dock indikerat en gynnsam och skyddande effekt av betablockad. I CAPRICORN introducerades betablockerarmedicineringen i ett senare skede än vad som vanligtvis är praxis i Sverige, där betablockerarbehandling påbörjas så snart det är möjligt. Även om totalmortaliteten minskade i denna studie, är det förvånande att antalet sjukhusinläggningar inte påverkades med carvedilolbehandling.

BEST (Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial)

Effekten av betablockeraren bucindolol som tilläggsbehandling till patienter med hjärtsvikt NYHA III-IV studerades. Totalt inkluderas 2708 patienter, hälften erhöll bucindolol och hälften placebo. Nästan alla hade grundbehandling med ACE-hämmare och diuretika och hela 92% hade digitalis. Medelbehandlingstiden var 2 år. Ingen signifikant effekt på totalmortalitet kunde påvisas, även om det förelåg en trend till gynnsam behandlingseffekt, 30% vs 33% i placebogruppen, p=0,16 över två år. Beträffande sekundära "endpoints" förelåg signifikant positiva effekter som minskad dödlighet av kardiovaskulära orsaker och minskat antal sjukhusinläggningar pga hjärtsvikt. (N Engl J Med2001;344:1659-67).

Kommentar: Bucindololbehandling vid hjärtsvikt är ej lika effektivt som behandling med bisoprolol, metoprolol och carvedilol visats vara i tidigare studier. Detta är ej förvånande då betablockerare med olika egenskaper bör kunna ge olika resultat i olika studier. Ett exempel på detta är den till och med ogynnsamma effekt av xametorol (betablockerare med egenstimulerande effekt) till patienter med hjärtsvikt, som påvisats i en tidigare studie.

Det finns många möjliga förklaringar till resultaten i BEST-studien. Exempelvis: stort bortfall (25% av patienterna avbröt behandling innan studiens slut), 10% i placebogruppen erhöll öppen behandling med betablockerare, bucindolol är en oselektiv betablockerare med markerade beta2-receptorblockerande egenskaper, i djurstudier har vissa egenstimulerande egenskaper av bucindolol förelegat, och att patienterna kunde ha en vilohjärtfrekvens ned till 50/min vid inklusion (i de för betablockerare positiva studierna har patienter med hjärtfrekvens under 60/min ej inkluderats).