Studie: PROVE IT-studien ändrar inte våra rekommendationer avseende statinbehandling

Sammanfattning

PROVE IT-TIMI 22-studien presenterades vid American College of Cardiology i mars och publicerades den 8 april 2004 [1]. Studien initierades av tillverkaren av pravastatin, BMS, och genomfördes av TIMI-gruppen.

Den planerades för att visa om behandling med pravastatin 40 mg/dag var likvärdigt med atorvastatin 80 mg/dag hos patienter som nyligen genomgått en episod av instabil kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt, vilka ofta (69%) behandlats med PCI. Patientmaterialet har emellertid begränsad representativitet avseende svenska patienter med instabil kranskärlssjukdom eller hjärtinfarkt.

Resultaten visade en bättre behandlingseffekt av högdos atorvastatin än av normaldos pravastatin, men den absoluta skillnaden i händelser mellan behandlingsgrupperna var liten. För att förhindra en hjärtinfarkt eller ett kardiovaskulärt dödsfall (en effektvariabel vi tidigare använt för att jämföra olika studier) skulle 182 patienter behöva behandlas med högdos atorvastatin i stället för normaldos pravastatin under ett år (NNT = 182).

Leverpåverkan med ALAT-stegring var vanligare i atorvastatingruppen, men muskelbiverkningar skiljde sig inte signifikant.

Simvastatin 40 mg/dag (= aktuell rekommendation) har en bättre lipidsänkande effekt än pravastatin 40 mg/dag, men behandlingseffekter kan inte länkas till kolesterolnivåer på något enkelt sätt (se kommentar till HPS-studien).

Höga kostnader

Årskostnaderna för behandling med pravastatin 40 mg/dag är 5 594 kr och för atorvastatin 80 mg/dag 6 355 kr, vilket skall jämföras med en årskostnad om cirka 600 kr för generiskt simvastatin i rekommenderad måldos (40 mg/dag). Läkemedelskostnaden för att förhindra en hjärtinfarkt eller ett kardiovaskulärt dödsfall med högdos atorvastatin i stället för generiskt simvastatin kan inte beräknas eftersom en sådan studie inte är gjord. Men kostnaden kan skattas till minst 1 miljon kr (sannolikt mer), om det skulle finnas en skillnad i effekt även vid en sådan jämförelse.

Eftersom PROVE IT inte jämför högdos atorvastatin med nu rekommenderad terapi och kostnadsökningen för att eventuellt minska kardiovaskulära komplikationer med högdos atorvastatinterapi skulle bli mycket hög är det självklart för expertgruppen att fortsatt rekommendera generiskt simvastatin med måldos 40 mg/dag till högriskpatienter med kranskärlssjukdom.

Studiedesign och genomförande

4 162 patienter som sjukhusvårdats för akut kranskärlssjukdom (29 % instabil angina, 36 % icke ST-höjningsinfarkt, 34 % ST-höjningsinfarkt) och hade totalkolesterol < 6,21 mmol/L vid inklusion randomiserades till dubbelblind behandling med pravastatin 40 mg/dag eller atorvastatin 80 mg/dag.

Medelåldern var 58 år, 90 procent var vita och 78 procent var män. Drygt 17 procent hade diabetes, 50 procent hypertoni och 37 procent rökte. Drygt 15 procent hade tidigare genomgått PCI (69 % fick PCI på grund av inklusionshändelsen), 11 procent hade blivit kranskärlsopererade, 18 procent hade haft en tidigare hjärtinfarkt och 6 procent hade perifer kärlsjukdom. Avseende lipidnivåer vid inklusion var medianvärdena 4,7 mmol/L för totalkolesterol och 2,7 mmol/L för LDL-kolesterol; 25 procent av patienterna behandlades med statin sedan tidigare vid inklusionen.

Primär effektvariabel var en kombination av total död, icke-fatal hjärtinfarkt, instabil angina med hospitalisering, revaskularisering (minst 30 dagar efter inklusionshändelsen) och stroke. Forskarna rapporterar dock händelserna separat och i olika kombinationer så att studiens resultat kan jämföras med resultat från andra studier.

Medeluppföljningstiden var 24 månader. Studien hade emellertid ett stort bortfall (22 % efter 1 år och drygt 30 % efter 2 år) och den studerade patientpopulationen var inte helt representativ för svenska förhållanden med en medelålder av 58 år och relativt många rökare.

Resultat

LDL-kolesterolnivåerna under behandling var 2,5 (interkvartiler 2,0 till 2,9) mmol/L i pravastatingruppen och 1,6 (1,3 till 2,0) mmol/L i atorvastatingruppen. Övrig läkemedelsbehandling under studien var aspirin (93 %), warfarin (8 %), klopidogrel eller tiklopidin (72 % initialt, 20 % efter 1 år), beta-blockerare (85 %) och ACE-hämmare (69 %) eller angiotensinreceptorblockerare (14 %).

Den kombinerade primära effektvariabeln (död, hjärtinfarkt, instabil angina pectoris med hospitalisering eller stroke) minskade från 26,3 procent till 22,4 procent efter 2 års behandling (relativ riskreduktion 16 %; p<0,005). Därav följer att 51 patienter får behandlas med högdos atorvastatin under ett år i stället för normaldos pravastatin för att undvika någon av de kombinerade händelserna (NNT = 51).

Incidensen av kardiovaskulär död minskade från 1,4 procent till 1,1 procent och incidensen av kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt (en effektvariabel som är lättare att jämföra med andra studier) minskade från 8,3 till 7,2 procent (relativ riskreduktion 16 %; ej signifikant). Med den senare effektvariabeln blir NNT = 182 för ett års behandling. Behovet av revaskularisering minskade från 18,8 till 16,3 procent under två års behandling.

Subgruppsanalyserna visade ingen statistiskt säkerställd skillnad i behandlingseffekt mellan olika subgrupper, men studien var inte dimensionerad för att visa likvärdig behandlingseffekt i subgrupperna. Man kan dock notera att ingen signifikant skillnad i behandlingseffekt mellan de två statinerna förelåg i följande subgrupper av patienter: de > 65 år, de som tidigare statinbehandlats, de med ST-höjningsinfarkt och de med LDL-kolesterol < 3,23 mmol/L vid inklusion i studien.

Orsakerna till den stora andelen patienter som inte fullföljde studien är ofullständigt beskrivna. ALAT-förhöjningar noterades hos 1,1 procent i pravastatingruppen och 3,3 procent i atorvastatingruppen (p<0,001). Myalgi, muskelvärk eller CK-stegringar fanns hos 2,7 respektive 3,3 procent av patienterna (ej signifikant skillnad). Inget fall av rhabdomyolys inträffade.

Tolkning

PROVE IT visar en signifikant effekt av högdos atorvastatin jämfört med normaldos pravastatin efter en episod av instabil kranskärlssjukdom och där majoriteten av patienterna genomgått PCI. Relativt många måste högdosbehandlas för att en patient ska undvika en händelse trots att studien avsåg en högriskpopulation.

Efter två års behandling fann man en absolut riskreduktion med högdosbehandling om 0,3 procent för kardiovaskulär död, 1,1 procent för kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt och 2,5 procent för revaskularisering. Högdosbehandling med atorvastatin ökade risken för leverpåverkan med ALAT-stegring.

Även om PROVE IT-studien visar signifikanta effekter måste man reservera sig för det ovanligt stora bortfallet av behandlade patienter (drygt 30 % efter två år), vilket självfallet kan ha påverkat utfallet. Vidare är patienterna yngre än de vanliga patienterna i denna målgrupp i svensk sjukvård och man visade ingen skillnad i behandlingseffekt hos patienter > 65 år, hos de som redan tidigare statinbehandlats, hos de som hade LDL < 3,23 mmol/L, eller hos de som hade ST-höjningsinfarkt som inklusionskriterium.

Ändrar inte nuvarande rekommendation

PROVE IT-studien är inte relevant i förhållande till vår nuvarande rekommendation att behandla högriskpatienter med simvastatin med måldos 40 mg/dag enligt HPS-studien (se tidigare Januskommentar [2]). Pravastatin 40 mg/dag är ungefär likvärdigt med simvastatin 20 mg/dag (och atorvastatin 10 mg/dag) ur kolesterolsänkande synpunkt. Om skillnaden i kolesterolsänkning i PROVE IT förklarar behandlingseffekten med högdos atorvastatin (80 mg/dag) skulle man således finna mindre – kanske inga? – skillnader i behandlingseffekt vid en jämförelse med simvastatin enligt vår rekommendation. Andra effekter av statinerna kan ju också ha betydelse [3].

Årskostnaden för behandling med atorvastatin (Lipitor) 80 mg/dag är 6 179 kr (Fass 2004) och för pravastatin (Pravachol) 40 mg/dag 5 449 kr. Marginalkostnaderna för att få behandlingseffekten som visats i PROVE IT- studien blir fördelaktiga för atorvastatin vid jämförelse av dessa två läkemedel. Årskostnaden för generiskt simvastatin 40 mg/dag (som sannolikt skulle ha haft en bättre effekt än pravastatin) är emellertid endast cirka 600 kr.

Om fler än 182 patienter skulle behöva behandlas med högdos atorvastatin i stället för rekommenderad dos av simvastatin för att förhindra en kardiovaskulär död eller hjärtinfarkt skulle varje förhindrad händelse innebära en läkemedelskostnad av minst 1 miljon kr (vid likvärdig effekt av simvastatin och pravastatin). Kostnadsökningen kan dock förväntas vara ännu större med den högre relativa doseringen av simvastatin som rekommenderas.

I perspektivet att PROVE IT inte jämför högdos atorvastatin med nu rekommenderad terapi, samt att de inkrementella kostnaderna för att minska kardiovaskulära komplikationer blir mycket höga är det självklart för expertgruppen att fortsatt rekommendera generiskt simvastatin med måldos 40 mg/dag till högriskpatienter med kranskärlssjukdom.