Studie: Val-HeFT-studien motiverar inte ändrade rekommendationer för behandling av hjärtsvikt

Studiedesign

I Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT) [1] utvärderades tillägg av en angiotensin II- antagonist ovanpå så kallad "standardbehandling" vid hjärtsvikt, som oftast inkluderade ACE-hämmare. Detta är en ny och teoretiskt intressant princip vid behandling av hjärtsvikt och nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion.

I studien, som var randomiserad, placebokontrollerad och dubbelblind inkluderades 5 010 patienter med hjärtsvikt. De flesta (57%) hade ischemisk hjärtsjukdom (IHD) som orsak, medan 31 procent hade idiopatisk kardiomyopati.

Majoriteten hade lindriga symtom då 62 procent klassades som NYHA II, 36 procent som NYHA III och endast 2 procent som NYHA IV. Alla hade ekokardiografiskt dokumenterad nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion med en ejektionsfraktion
(EF) < 40 procent (medel cirka 27%) och dilaterad vänsterkammare.

Medelåldern var 63 år och 1/5 av patienterna var kvinnor. Innan randomiseringen var den procentuella andelen patienter som behandlades med ACE-hämmare 93, diuretika 85, digitalis 67, betablockerare 35 och spironolakton 5. Fördelningarna var lika mellan randomiseringsgrupperna.

Totalt randomiserades 2 511 patienter till angiotensin II-antagonisten valsartan och 2 499 till placebo som tillägg till tidigare basbehandling. Valsartan inleddes med dosen 40 mg x 2 och ökades varannan vecka (om möjligt) till en måldos av 160 mg x 2. Måldosen nåddes av 84 procent och medeldosen blev 254 mg/dygn.

Medelbehandlingstiden var 23 (0-38) månader. Behandlingsavbrott var vanligare i valsartangruppen, 9,9 jämfört med 7,2 procent i placebogruppen. Orsaker till avbrotten var till exempel yrsel, hypotension och försämrad njurfunktion.

Resultat

Det var ingen skillnad i totalmortalitet mellan patienter behandlade med valsartan eller placebo. Mortaliteten var 19,7 och 19,4 procent i respektive grupp.

Däremot var risken för en kombinerad endpoint (död som första händelse, sjukhusinläggning eller i v behandling på grund av hjärtsvikt eller återupplivning av hjärtstopp) något lägre i valsartangruppen än i placebogruppen, 28,8 vs 32,2 procent. Detta berodde framförallt på färre sjukhusinläggningar orsakade av hjärtsvikt i valsartangruppen, 13,8 vs 18,2 procent.

I de subgruppsanalyser som redovisas framkom intressanta skillnader. Effekten av valsartan (kombinerade endpoints) fanns bland patienter med svårast hjärtsvikt, det vill säga bland de som hade sämst EF, mest vänsterkammarförstoring eller mest symtom, när materialet delades i två delar för var och en av dessa variabler. Effekten för den hälft som hade bättre funktion var neutral eller icke signifikant. För patienter med IHD som orsak till hjärtsvikten eller bland diabetiker sågs ingen påvisbar effekt av valsartanbehandling.

Annan hjärtsviktsbehandling interfererade med valsartanbehandlingen. Gynnsam effekt av valsartan sågs bland de som inte stod på ACE-hämmare eller på ACE-hämmare utan betablockad. De patienter som stod på både ACE-hämmare och betablockad innan valsartan lades till, visade sig ha en signifikant ogynnsam effekt av tillägget.

Kommentarer och behandlingsriktlinjer

Val-HeFT är en stor och väl genomförd studie. Den hjärtsviktsbehandling patienterna hade vid inklusion i studien visar att senare års rekommendationer inte slagit igenom. Endast 35 procent stod på betablockad och 5 procent på spironolakton. Hela 2/3 av patienterna hade digitalis, fastän majoriteten föreföll ha lindrig till måttlig hjärtsvikt.

I många oberoende studier är det nu visat att ACE-hämmare kombinerat med betablockerare är gynnsamt vid behandling av hjärtsvikt. Denna kombination bör därför betraktas som basbehandling vid hjärtsvikt med nedsatt systolisk vänsterkammarfunktion, om inte kontraindikationer/biverkningar föreligger. För patienter som hade denna behandling med ACE-hämmare och ß-blockerare visade tillägg av valsartan en ogynnsam effekt och tillägg av valsartan bör därför ej rekommenderas som standardbehandling vid hjärtsvikt.

Gynnsamma effekter av valsartan sågs bland de som hade svårast hjärtsvikt. Det kan spekuleras i om det hade funnits utrymme att försöka titrera upp ACE-hämmardosen ytterligare. Medelblodtryck vid inklusion var 124 mm Hg systoliskt. Medeldos av ACE- hämmare var i genomsnitt cirka 60-85 procent av rekommenderad måldos vid hjärtsvikt för olika preparat, varför det fanns utrymme för dosökningar.

Det bör också noteras att måldosen för enalapril var 20 mg x 2 i den första stora studien med ACE-hämmare, som genomfördes på patienter med NYHA III-IV (Consensus I). Gängse rekommendationer idag är 10 mg x 2, men det finns utifrån Consensus I möjlighet att öka dosen hos patienter med svår hjärtsvikt.

Val-HeFT-studien stärker dock indikationer för att en angiotensin-receptorantagonist i nuläget bör användas vid hjärtsviktsbehandling vid ACE-hämmarintolerans. Angiotensin-receptorantagonisterna är dock inte lika väl dokumenterade som ACE-hämmare, varför de inte ska ersätta ACE-hämmare om patienten ej är intolerant.

Rekommendationer
Tidigare rekommendationer från expertgruppen för hjärt-kärlsjukdomar kvarstår. Dessa är ACE-hämmare vid hjärtsvikt och nedsatt vänsterkammarfunktion (EF < 40%) för alla (NYHA I-IV), tillägg av betablockad vid NYHA II-IV, tillägg av diuretika vid vätskeretention och tillägg av spironolakton vid NYHA III-IV. Vid behov, vid svår hjärtsvikt, ges symptomatisk behandling med nitrater eller digitalis som komplement till övrig behandling. Angiotensin-receptorblockerare används vid ACE-hämmarintolerans.

Valsartan är i Sverige registrerat som Diovan.